R.P. van Helvoirt, Senter for kreftbehandling, Sørlandet sykehus Kristiansand. Bjørn Henning Grønberg, Institutt for kreftforskning og molekylær medisin, Norges Teknisk-Naturvitenskapelige Universitet og Kreftklinikken, St. Olavs Hospital, Trondheim
Tobakkrøykingens historie
Bjørn Henning Grønberg
René van Helvoirt
På forskjellige utskjæringer i gamle templer i Mexico og Sentral Amerika som dateres tilbake til 900-tallet kan man se prester som røyker (figur 1). Forgjengere til dagens sigarett besto av tobakk rullet inn i planteblad. Spanjolene tok tobakk med seg hjem til Europa og på 1700-tallet ble tynt papir introdusert som beholder for tobakken. Den spanske maleren Francisco Goya (1746-1828) har avbildet røykene personer på flere av sine verdensberømte malerier, for eksempel på La Cometa (figur 2). Produktet ble kalt for ”papelate”.
Omkring 1830 hadde disse papelates funnet veien til Frankrike og der ble de kalt det ”cigarette”, et navn som etter hvert er tatt i bruk verden over. Produksjonen skjedde for hånd fram til slutten av 1800-tallet. Det var en forholdvis tidskrevende prosess og en erfaren cigarette-roller klarte i snitt bare å lage 4 sigaretter per minutt. Etterspørselen var raskt økende og i 1875 utlovde sigarettprodusenten Allen and Ginter i USA en belønning på 75000 (!) dollar til den som kunne lage en maskin som kunne produsere sigaretter automatisk. Flere kastet seg over prosjektet, men det var James Albert Bonsack som stakk av med prisen. Maskinen som han bygde og patenterte i 1880 kunne produserte hele 200 sigaretter per minutt (120000 i løpet av en 10 timers arbeidsdag) og revolusjonerte tobakksindustrien (figur 3). Den samlete daglige produksjonen økte i løpet av kort tid fra 40 000 til 4 millioner sigaretter.
Omkring 1920 hadde sigaretter overtatt for tyggetobakk som det mest brukte tobakksproduktet. I både den første og den andre verdenskrig, var sigaretter en fast del av forsyningene til det militære og amerikanerne bidro betydelig til populariseringen av sigarettene her i Europa. I USA nådde forbruket sin topp i 1965. Da ble det solgt hele 4 250 sigaretter årlig per innbygger over 18 år. Halvparten av alle menn og en tredjedel av alle kvinner var røykere på den tiden. I midten av 60-tallet brukte tobakkstindustrien omkring 360 millioner dollar årlig på markedsføring, og det fantes både annonser med helsepersonell i hovedrollen (f.eks. ‘More doctors smoke Camels than any other cigarette’, figur 4) og annonser med et ‘vitenskapelig’ helsebudskap (f.eks. ‘Scientific evidence on effects of smoking – After 10 months … no adverse effects on the nose, throat and sinuses of the group from smoking Chesterfield’, figur 5).
Fra slutten av 60-tallet begynte sigarettforbruket å avta, og industrien intensiverte markedsføringen. Noen firmaer forsøkte å koble røyking til en sporty livsstil, enten gjennom annonser (figur 6) eller sponsorstøtte av idrettsturneringer, eventyrlige turer og Formel 1 (figur 7, 8 og 9), mens andre fremmet budskapet om at et ekte ”country life” og røyking hørte sammen (figur 10). I år 2000 brukte tobakksindustrien svimlende 9592 millioner dollar på markedsføring.
Figur 1. (fra venstre) Maya prest, avbildet på Palenque Tempel, Mexico.
Figur 2. La Cometa, malt av Francisco Goya i 1778.
Figur 3. Bonsacks Cigarette Machine, 1880.
Angel Roffo
Angel Roffo (1882 – 1947) (figur 11), en Argentinsk lege, disputerte i 1909 med sin avhandling ‘A contribution to the study of Cancer’ og fortsatte deretter med basal kreftforskning ved siden av sin kliniske virksomhet. I 1922 ble han direktør for Instituto de Medicina Experimental para el Estudio y Tratamiento del Cancer og var den ledende kreftspesialisten i Latin-Amerika. Han var blant de aller første medisinere som viste at det var en sammenheng mellom tobakksrøyking og kreft og i 30-årene publiserte han forskjellige artikler om de karsinogene effektene av tobakk. Han baserte sine konklusjoner ikke bare på kliniske observasjoner, men også på dyreeksperimenter. Han ble vel tobakksindustriens største fiende i første halvdel av det tjuende århundre, men fikk på den tiden dessverre ikke så bredt gehør for sine konklusjoner i USA (noe som tobakksindustrien forståelig nok var glad for). En medvirkende faktor var vel at han var fra Latin-Amerika og at han publiserte en del artikler i tyske medisinske tidsskrifter. I 50 årene gikk hans eksperimenter nesten i glemmeboken og det var sjeldent at han ble kreditert av amerikanske og engelske kreftforskere som i flere tilfeller bygde videre på Roffos eksperimenter. I etterkant har man innsett hvor banebrytende hans forskning var og han blir nå omtalt som ‘the forgotten father of experimental tobacco carcinogenesis’. Etter sin død, skiftet kreftinstituttet i Buenos Aires navnet til Instituto de Oncologia Angel H. Roffo.
figur: 4 (fra venstre),5 og 6
Figur; 7 (fra venstre), 8 og 9
Figur: 10 (fra venstre) og 11.
Årene 1950 – 2000
Doll og Hill
Figur 12.
I september 1950 publiserte Richard Doll og Bradford Hill artikkelen ‘Smoking and carcinoma of the lung’ i British Medical Journal (figur 12). Dette var den første ordentlige case-control studien i den engelsktalende medisinske litteraturen. Doll, som var lege, fysiolog og epidemiolog og Hill, som var epidemiolog og statistiker, konkluderte: ‘In other words, it must be concluded that there is a real association between carcinoma of the lung and smoking. We therefore conclude that smoking is a factor, and an important factor, in the production of carcinoma of the lung. The effect of smoking varies, as would be expected, with the amount smoked.’ Doll sluttet selv å røyke som en konsekvens av sine funn. I 1956 fulgte de opp med en prospektiv kohortstudie som bekreftet resultatene fra 1950.
Sjefen for de ca. 6500 ansatte i The U.S. Public Health Service Commissioned Corps er den såkalte Surgeon General – som oppnevnes for 4 års-perioder av USAs president. I sin funksjon er Surgeon General den viktigste talsmannen i folkehelsesaker i den amerikanske føderale regjeringen, og publiserer rapporter om mange forskjellige helserelaterte emner. Rapporten om ‘Smoking and Health’ fra 1964 var en milepæl. Rapporten var basert på over 7000 vitenskapelige artikler som omhandlet sammenhengen mellom røyking og sykdom og konkluderte med at røyking 1) kunne forårsake lungekreft og strupehodekreft hos menn, 2) sannsynligvis kunne forårsake lungekreft hos kvinner og 3) var den viktigste årsaken til kronisk bronkitt. Rapporten innledet en periode hvor sigarettforbruket langsomt, men stadig gikk ned. Året etterpå vedtok den amerikanske kongressen ‘The Federal Cigarette Labeling and Advertising Act’ og i 1969 ‘The Public Health Cigarette Smoking Act’. Det kom advarsler om helsefaren ved røyking på sigarettpakker, og tobakksreklame på radio og TV ble etter hvert forbudt. I tillegg ble det innført årlige oppdateringer av helserapporter angående konsekvensene av røyking.
I 1979 kom nok en Surgeon General Report om røyking som ble presentert som: ‘This document reveals, with dramatic clarity, that smoking is even more dangerous – indeed. Far more dangerous than was supposed in 1964.’
Hirayama
I januar 1981 var det igjen British Medical Journal som kom med en meget viktig artikkel om farene ved røyking, denne gangen om passiv røking. Takeshi Hirayama publiserte sin epidemiologiske studie som viste en 1,5 – 2 ganger høyere risiko for lungekreft hos Japanske ikke-røykende kvinner som var gift med røykende menn, sammenlignet med ikke-røykende kvinner gift med ikke- røykende menn. Tobakksindustrien prøvde å motsi hans konklusjon og engasjerte epidemiologen Nathan Mantel som på oppdrag skrev en rapport hvor han kritiserte Hirayama. Industrien brukte denne rapporten i sin markedsføring og fikk også trykket annonser hvor de fremhevet en artikkel av Garfinkel i Journal of the National Cancer Insitute (samme år, 1981), som ikke viste signifikante forskjeller. Ganske frekt siden industriens egne vitenskapsfolk mente at at Hirayama var en dyktig forsker og at hans konklusjoner var korrekte. British Medical Journal fanget opp ordskiftet og gjorde noe så uvanlig som å trykke Mantels kritiske rapport (som egentlig var ment for industrien) og ga Hirayama mulighet til å kommentere. Det endte med at Hirayama sammen med andre forskere knuste Mantels rapport i fillebiter.
Fem år senere var det gjennomført 13 studier på passiv røyking og det var nå så sterkt evidens at det kom en Surgeon General Report spesifikt om passiv røyking (The health consequences of involuntary smoking, 1986). Allerede året etter innførte Northwest Airlines røykeforbud på alle sine nasjonale flyvninger og andre selskaper fulgte senere, selv om det gikk tregt. Det var ikke før år 2000 at USA la ned forbud mot røyking på alle interkontinentale flyvninger med avreise fra USA. Storbritannia har tatt det siste steget for å beskytte ikke-røykere mot passiv røyking. I år innførte de forbud mot å røyke i biler som har barn (dvs under 18) om bord.
Fra myndighetens side ble det gjennom årene ført flere anti-røyking kampanjer, ofte med morsomme annonser (figurene 13, 14 og 15).
Ikke bare kreft
Da det 20. århundret var over, var det udiskutabel bevis for en kausal sammenheng mellom røyking og kreft og mellom røyking og hjerte- og karsykdommer, lungesykdommer, diabetes, revmatiske lidelser, øyesykdommer, tannsykdommer og prenatale og neonatale komplikasjoner.
Når det gjelder kreft, er det funnet kausal relasjon til følgende kreftsykdommer: lunge, øre- nese-hals, blære, nyre, prostata, bryst, ovarium, cervix uteri, pankreas, colon, rectum, lever, ventrikkel, leukemi, og øsofagus. Man kan derfor spekulere på om det er en relasjon også til andre krefttyper. Omkring 30 % av alle kreftdødsfall er en følge av røyking. Lungekreft topper denne statistikken. Over 20 % av kreftdødsfall gjelder lungekreft og cirka 87 % av lungekreftdødsfall skyldes aktiv eller passiv røyking.
Figur: 13 (øverst v.), 14 og 15
Sammensetningen av tobakksrøyk
Røyk inneholder cirka 7000 forskjellige stoffer og nikotin er det primære avhengighetsskapende stoffet. 60 stoffer er bekreftet karsinogene. Brenning av tobakk genererer tre typer røyk: ‘mainstream smoke’, det vil si røyken som blir direkte inhalert ved dragsug, ‘sidestream smoke’ som er produktet av den basale kontinuerlige forbrenningen og ‘environmental smoke’, som er blandingen av main- og sidestream smoke og som omgir røykeren. Hvordan man røyker sin sigarett har effekt på ratioen av mainstream / sidestream smoke og dermed på mengden av de forskjellige toksiske stoffene kommer inn i lungene og deretter via blodet videre til andre organ. I gassform er det blant annet mange aldehyder (formaldehyde, acrolein, acetaldehyde) og som klart er forbundet med både KOLS og lungeemfysem. De fleste karsinogenene er i fast form (den såkalte «tjæren»): polysykliske aromatiske hydrokarbober, nitrosaminer og metaller som arsenikum, cadmium og krom. Tjæren inneholder også mange høyst reaktive og langtlevende radikaler, som skader lungeslimhinnecellene ytterlige.
Stoffene i røyk entrer blodet i alveolene og påvirker kroppen for øvrig og fører til økt risiko for kreft i andre organ. Kombinasjonen av røyk og alkohol forverrer toksisiteten. Mer fettløselige karsinogene stoffer blir da lettere tatt opp i blodet.
At sigarettprodusentene fulgte anbefalingene fra myndighetene om å senke sigarettenes nikotin og tjære nivå (filtersigarett, light sigarett), har ikke ført til noen helsegevinst. Nikotinbehovet ble ikke endret og røykere begynte både å røyke flere sigaretter og å inhalere røyken dypere. Dette tror man er grunnen til ytterlig økning av lungekreftrisikoen og spesielt forekomsten av mer perifere lungekreftsvulster.
Hjelpemidler
Gjennom årene har det blitt utviklet flere produkter som kan hjelpe røykere med å slutte (bare 5 – 10 % klarer dette på egen hånd). Først ute på markedet var nikotin-tyggegummi (1984) og senere har det kommet nikotin plaster, nikotin-sugetabletter, nikotin-inhalator, nikotin-nesespray og medikamenter som bupropion (Zyban) og varenicline (Chantix).
Årene etter 2000: Effekter hos røykende kreftpasienter
I motsetning til all forskningen på kreftrisiko ved røyking, har det vært mer sparsomt med forskning på konsekvensene av røyking hos pasienter som har fått påvist kreft. Men det er kommet mer data de siste årene og det er påvist store negative konsekvenser både for kreftpasienter som gjennomgår behandling med kurativ intensjon og for pasienter som får palliativ behandling. Surgeon General Report i 2014 var den første store publikasjonen som ga en detaljert, evidensbasert, oversikt over sammenhengen mellom tobakksbruk og markant dårligere helseutsikter for kreftpasienter. Kreftpasienter som røyker har høyere dødelighet, høyere kreftspesifikk dødelighet, større risiko for sekundærkreft, større risiko for tumorresidiv, lavere effekt av strålebehandling og medikamentell behandling og mer behandlingsrelatert akutt- og sentoksisitet. Å slutte å røyke gir generelt bedre prognose og fører i tillegg til bedre Quality of Life og bedre Performance Status.
For kreftpasienter som skal til operativ behandling, blir også de skadelige effektene av røyking i friskt vev relevant. Pasienter som røyker i den perioperative perioden, har økt risiko for post-operativ død, sårtilhelingsproblemer og infeksjoner.
Odds ratio, Relative risk og Hazard ratio
Når man ser på de kliniske konsekvensene av røyking hos kreftpasienter, blir pasienter som røyker sammenlignet med pasienter som ikke røyker. Forskjeller i dødelighet, kreftspesifikk dødelighet og forekomst av komplikasjoner (sekundærkreft, residiv, behandlingsrelaterte bivirkninger), blir i studier beskrevet med begrep som Odds ratio (OR), Relative risk (RR) eller Hazard ratio (HR). Om man rapporter studieresultatene med det ene eller det andre, er avhengig av den statistiske analysemetoden man bruker. Begrepene er dermed ikke helt synonyme, selv om de i praksis gir samme svar: hvor mye verre er det for røykere sammenlignet med ikke røykere.
De små forskjellene mellom Odds ratio, Relative risk og Hazard ratio kan enklest forklares med et eksempel i en tabell:
| Antall pasienter med komplikasjon | Antall pasienter uten komplikasjon | |
| 100 pasienter som røyker | 20 | 80 |
| 100 pasienter som ikke røyker | 10 | 90 |
Odds ratioen er et forhold mellom to odds. En odds er sannsynligheten for at en gitt hendelse skal inntreffe i forhold til sannsynligheten for at den ikke skal inntreffe. Hvis man, som i dette eksempelet, finner at 20 av 100 personer som røyker får en viss komplikasjon, er oddsen 20/80 = 0,25. I kontrollgruppen på 100 personer som ikke røyker, får 10 komplikasjonen: oddsen er da 10/90 = 0,11. Odds ratio, forholdet mellom disse to oddsene, er da 0,25/0,11 = 2,25.
Relative risk er forholdet mellom sannsynligheten for komplikasjonen hos personer som røyker, og den tilsvarende sannsynligheten hos dem som ikke røyker. I dette eksempelet er sannsynligheten for komplikasjonen hos personer som røyker 20 %, og hos dem som ikke røyker 10 %. Relative risk er da 0,20/0,10 = 2,0. Hvis prevalensen av komplikasjonen er forholdsvis lav, er Odds ratioen tallmessig tilnærmet det samme som den relative risikoen.
Hazard ratio, er et begrep som finnes i såkalte Cox regresjons analyser og forteller om risiko til enhver tid i løpet av en observasjonsperiode. Dette i motsetning til Relative risk som er en kumulativ risiko over hele observasjonsperioden i en situasjon med et definert endepunkt. Men i praksis kan man si at Hazard ratio gjenspeiler mye det samme som Relativ risk.
Ved hendelser med forholdsvis lav insidens er da i praksis OR ≈ RR = HR.
Dødelighet
Studier som har sett på dødelighet uansett dødsårsak hos røykende pasienter med lungekreft, ØNH-kreft og prostatakreft har man funnet en 1,5 til 5,5 ganger økt dødsrisiko:
Lungekreft studier (2) : HR 1,9 OR 1,55
ØNH kreft studier (4): HR 1,35 HR 2,34 RR 2,51 HR 2,26
Prostatakreft studier (4): RR 5,52 RR 4,27 RR 2,38 HR 2,86
Kreftspesifikk dødelighet
Videre har man sett en 1,6 til 2,9 ganger økt kreftrelatert dødsrisiko:
Lungekreft studie (1): HR 1,61
ØNH kreft studier (2): HR 2,19 HR 2,73 Prostatakreft studie (1): RR 2,89
Sekundærkreft
Risikoen for sekundærkreft, det vil si en annen kreftsykdom enn den som pasienten opprinnelig ble behandlet for, hos røykende lungekreftpasienter, prostatakreftpasienter, brystkreftpasienter og Hodgkin lymfom pasienter, er vist å være økt til mellom 2 til 24 (!) ganger. Den høyeste risikoen hos prostatakreftpasienter (HR 3,65), gjelder sekundær blærekreft hos strålebehandlete pasienter. Den skyhøye risikoen hos røykende Hodgkin overlevere gjelder sekundær lungekreft og skyldes kombinasjonen av deres unge alder (lang forventet levetid) og torakal strålebehandling.
Lungekreft studier (2): RR 32 RR 17
Prostatakreft studier (2): HR 2,08 HR 3,65
Brystkreft studier (2): OR 2,2 RR 8,96
Hodgkin studie (1): RR 24
Tumorresidiv
Risikoen for tilbakefall hos røykende ØNH kreftpasienter og prostatakreftpasienter er omtrent doblet:
ØNH kreft studie (1): RR 1,37
Prostatakreft studier (3): RR 2,10 OR 1,68 HR 2,14
Behandlingsrelatert toksisitet
Forekomsten av behandlingsrelatert toksisitet hos røykende prostatakreftpasienter, brystkreftpasienter og gynekologiske kreftpasienter, er også mer enn doblet.
Prostatakreft studie (1): RR 2,65 – 9,0 (forskjellige tarmproblemer)
Brystkreft studie (1): OR 2,12
Gyn. kreft studie (1): HR 2,30
Studien av strålebehandlete prostatakreftpasienter av Alsadius et al. som ble publisert i Radiotherapy and Oncology i 2011 er i denne sammenhengen veldig illustrativ. I underkanten av 1000 menn ble fulgt opp og for 836 menn var det informasjon om røykevaner.
Det var store forskjeller i forekomst av tarmproblemer:
| Aldri røykere | Røykere | |
| Tarmkramper | 2% | 18% |
| Urgency | 20% | 53% |
| Diare | 9% | 24% |
| Fecal inkontinens (alle grader) | 5% | 23% |
Forekomsten av tarmproblemer hos pasienter som hadde sluttet med å røyke for behandlingsstart, var på samme nivå som hos aldri-røykere. Med andre ord, det hjelper å slutte.
Når det gjelder strålebetinget toksisitet, er det for øvrig antydning til at gevinsten av å la være å røyke kan være tilstede allerede etter noen timer. Bjarnason publiserte en randomisert toksisitetsstudie som inkluderte 216 (205 evaluerbare) ØNH kreft pasienter (2009). Pasientene ble randomisert mellom strålebehandling tidlig om morgenen og strålebehandling sent på ettermiddagen. Det var 53 pasienter som røykte i behandlingsperioden og i denne gruppen var det 43 % insidens av mukositt grad 3/4 hos pasientene som fikk behandling om morgenen mot hele 76 % hos pasientene som fikk behandling på ettermiddagen (p=0,025). Forklaringen var sannsynligvis den røykfrie natten.
Lavere effekt av strålebehandling
De første antydningene om at røyking under pågående strålebehandling ga lavere sannsynlighet for tumor respons, kom fra øre- nese- halskreft studier. Browman undersøkte dette i en gruppe på 115 pasienter med ØNH plateepitelcarcinomer som fikk kurativ rettet strålebehandling og publiserte studien i The New England Journal of Medicine i 1993(!). Pasientene som ikke røykte i behandlingsperioden hadde komplett respons i 74 % av tilfellene og en 2-års overlevelse på 66 %. De som røykte i behandlingsperioden derimot, hadde et signifikant dårligere utfall: komplett respons i 45 % av tilfellene og en 2-års overlevelse på 39 %. Siden tumortypen i seg selv kunne være annerledes hos nåværende og ex- røykere sammenlignet med personer som aldri hadde røykt, sammenlignet de også utfallet hos pasienter som hadde sluttet å røyke mer enn 1 år før diagnosen med utfallet hos pasienter som hadde sluttet mindre enn 12 uker før diagnosen. Det var signifikant forskjell i overlevelse mellom disse. Det betyr at ikke bare tumortypen kan forklare forskjellen (hadde utfallet bare blitt bestemt av tumortypen, hadde en kortere eller lengre røykeslutt tid ikke gjort noe forskjell). Forfatteren konkluderte med at røyking under pågående strålebehandling gir både lavere respons sannsynlighet og lavere overlevelse.
I 2008 publiserte Rades en studie i IJROBP med hovedfokus på effekten av røyking i strålebehandlingsperioden hos 181 røykende pasienter med ikke-småcellet lungecancer. Det var en signifikant bedre lokoregional kontroll hos pasienter som ikke røykte i behandlingsperioden. Etter 2 år, hadde 40 % av de røykfrie pasientene et lokoregionalt residiv, mens forekomsten var 65 % hos de som røykte (figur 16).
I en plenary session på årets IASLC World Conference on Lung Cancer (Denver, USA, 6-9 september) viste Graham Warren ikke ennå publiserte cellebiologiske forskningsresultater om interaksjonen mellom røyk og stråleskade i kreftceller. Kreftceller i cellekultur ble behandlet med en viss stråledose, og det ble gjort både i et miljø med ren luft og i et miljø med tobakksrøyk. Mens samtlige kreftceller døde som en følge av strålingen i ren luft, var det flere overlevende kreftceller i røyk-miljøet.
Figur 16. Fra Rades et al., IJROBP 2008, Jul 15; 71(4).
Lavere effekt av systemisk onkologisk behandling
Hva så med systemisk behandling? Det har vært mest oppmerk-somhet rundt røykingens uheldige effekter med tanke på kurativ behandling, og spesielt strålebehandling. Men flere studier viser også at det går dårlige med røykere enn aldri- og eks-røykere ved systemisk onkologisk behandling.
Mest kjent er kanskje de studier som viser at serum-nivået av erlotinib ser ut til å reduseres om man røyker. Videre har man sett at røykere har mindre effekt av erlotinib enn ikke-røykere, men det skyldes nok hovedsakelig forskjeller i tumors egenskaper blant røykere/eks-røykere enn aldri røykere. Ikke minst er forekomsten av sensitiverende EGFR-mutasjoner høyere blant ikke-røykere.
Under ovennevnte World Conference on Lung Cancer i Denver, ble det lagt fram en studie hvor man hadde undersøkt om det var forskjell i overlevelse mellom pasienter med avansert ikke-småcellet lungekreft som fikk palliative kjemoterapi avhengig av om de sluttet å røyke eller ei før de startet cytostatika-behandling (Lelievre et al, ikke publisert ennå). Overraskede nok var det en forskjell i median overlevelse på 16 vs 10 måneder i favør av de som sluttet å røyke (p=.007) (Figur 17). Dette gjaldt også storrøykere (> 30 pakkeår). Fortsatt røyking var også en negativ prognostisk faktor når man justerte for etablerte prognostiske faktorer ved avansert ikke-småcellet lungekreft. Den største svakheten ved studien er at den var retrospektiv. Men også en tidligere studie har vist at røykeslutt er assosiert med lenger overlevelse ved lungekreft (20 vs. 29 måneder)(Amato et al). Riktignok inkluderte man pasienter med alle stadier av ikke-småcellet lungekreft, men det ble ikke gjort separate analyser for pasienter med avansert NSCLC som fikk cytostatika.
Figur 17. Lelievre et al., unpublished
Det er også vanskelig å se en god forklaring på hvorfor røykeslutt skulle ha en stor effekt. Studier har vist at clearance av irinotecan er lavere hos røykere, og røykere har opplevd mer neutropeni av paclitaxel, docetaxel, irinotecan og gemcitabine. (O’Malley). Men funnene i studien til Lelievre et al. er interessante, og det er gode grunner til at dette bør undersøkes nærmere.
Eks-røykere versus røykere og versus aldri røykere
Oppsummert er et derfor god grunn til å frykte at røykende (ex-) kreftpasienter har en betydelig økt risiko for død, residiv av kjent kreftsykdom, ny kreftsykdom, residiv og for komplikasjoner. Dette gjelder også for palliative pasienter. Men flere av de ovennevnte risikotallene er fra studier som sammenlignet røykere med aldri røykere. Spørsmålet blir da hvor mye røykende pasienter har å tjene på å slutte med å røyke før starten av den onkologiske behandlingen. Studier som har sett spesifikt på dette konkluderer med at risikoen for død eller komplikasjoner hos eks-røykere er fremdeles noe høyere enn hos aldri røykere, men at risikoen er signifikant lavere enn hos røykere. Røykeslutt gjør at HR/RR/OR reduseres med 30-50 %.
Quality of Life og Performance Status
Det er ikke sjeldent at leger mener at livskvaliteten til daglig røykere vil bli dårligere hvis man tar fra dem sigarettene. ‘De har så mye glede av å røyke’. Og det finnes leger som sier at nydiagnostiserte kreftpasienter allerede har det tøft nok og at det er belastende for dem å prøve å slutte å røyke akkurat nå. Men også på denne fronten viser forskningen det motsatte. Sammenlignet med røykere har både aldri røykere og eks-røykere en signifikant høyere overall og symptomspesifikk Quality of Life. Og sammenlignet med røykere har aldri røykere og ex-røykere også en signifikant høyere Performance Status. Og det ser ut til at denne forbedringen av livskvalitet og Performance Status også gjelder for palliative pasienter.
Forskjellige studier har også vist økt smerteproblematikk og mer smerterelatert funksjonssvikt hos røykende kreftpasienter. I disse studiene hadde ex-røykere samme nivå av smerteproblematikk som aldri røykere.
Cellebiologiske effekter av røyk
I de siste årene har det blitt gjort flere cellebiologiske studier for å finne ut hvorfor det går så mye dårligere med røykende kreftpasienter. Det gjenstår mye forskning og mange spørsmål er ikke bevart ennå, men oppsummert er følgende forklaringsmodeller lansert: Celleproliferasjon
Mange forskjellige cellulære signalveier som er involvert i celledeling blir direkte eller indirekte påvirket av tobakksrøyk. Resultatet er at cancercellene endrer seg til en mer malign fenotype med raskere celledeling. Et eksempel er aktivisering av Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) som fører til økt celledeling. Basert på funn i eksperimentelle modeller, er det grunn til å anta at moderne krefthemmende medikamenter som angriper denne signalveien (EGFR – tyrosin kinase hemmere) er mindre effektive hvis pasienten røyker.
Apoptose
Apoptose er et fenomen som gjør celler i stand til å forårsake sin egen død hvis det har oppstått ikke-reparerbare skader som potensielt kan føre til ukontrollert celledeling. En slik programmert celledød beskytter organismen. Et av kjennetegnene til kreftceller er nedsatt evne til apoptose. In vitro eksperimenter med kreftcelle-kulturer har vist at eksponering for røyk fører til enda færre apoptoser og dermed utvikling av en fenotype med større overlevelsesevne.
Invasjon og spredning
Både in-vitro og in-vivo cellebiologiske studier viser at kreftceller som utsettes for røyk over lang tid endrer karakter til å vokse mer invasivt og å metastasere raskere.
Immunmodulasjon
Flere immunsystem-relaterte signalveier blir berørt av tobakksrøyk. Det er effekter på både vevsnivå og cellenivå. På vevsnivå motvirker røyk opptak av vitamin E (tokoferol), en meget viktig antioksidant som bl.a. er tilstede i lungealveoli. På cellenivå er det beskrevet aktivisering av inflammasjons-regulatoren NF-κB i kreftceller.
Enzyminduksjon
Tobakksrøyk induserer enzymer som spiller en rolle i nedbryting av forskjellige kjemoterapeutika (cytochrome P450 enzymer og glucuronyltransferaser). Økt enzymaktivitet gir raskere clearance av medikamentene og dermed potensielt dårligere virkning.
Fokus i kliniske studier og i den onkologiske hverdagen
Kliniske studier
Kunnskapen om de ovennevnte effektene av røyking har inntil nylig fått lite oppmerksomhet i de kliniske kreftforskningsmiljøene.
En analyse fra 2012 av alle kliniske studier gjennomført av National Cancer Institute Cooperative Group som var åpne for inklusjon, viste at mer enn 70 % ikke registrerte tobakksbruk i det hele tatt og at det fleste som registrerte røykehistorie kun registrerte dette ved studiestart.
Onkologer
I 2013 ble det gjort en omfattende spørreundersøkelse i American Society of Clinical Oncology (ASCO). Hele 18502 ASCO-medlemmer ble invitert til å dele sine meninger om effekten av røyking hos kreftpasienter og om hva de gjorde med pasienter som røykte. Kun 1197 svarte (6.5 %!). Av respondentene mente 87 % at røyking har en negativ effekt på behandlingsutfallet og 86 % syntes at et røykeslutt-program burde tilbys som en fast del av det onkologiske behandlingstilbudet. Men bare 39 % tilbød sine røykende pasienter aktiv hjelp til å slutte å røyke. Hovedgrunnen så ut til å være manglende kunnskap om hvordan man hjelper pasienter med å slutte å røyke – 71 % svarte at de ikke hadde nok kunnskap om dette. Totalsituasjonen er neppe bedre – man kan anta at de som svarte på undersøkelsen var over gjennomsnittlig opptatt av emnet.
Spesialister med særfokus på lungekreft
Siden lungekreft er den sykdommen hvor den etiologiske sammenhengen med røyking ble påvist først, forventer men et større engasjement blant leger som jobber med denne pasientgruppen (lungeleger, thoraxkirurger og lunge-onkologer). En tilsvarende undersøkelse ble gjennomført blant medlemmer av International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC). Også denne ble publisert i 2013. Her var det et større engasjement. Svarprosenten var 40,5 %, 90 % syntes at et røykeslutt-program burde tilbys, 81 % anbefalte sine pasienter å slutte å røyke og 39 % skaffet pasientene hjelp til å stumpe røyken. Over halvparten (58 %) av legene var imidlertid pessimistiske når det gjaldt sine egne evner til å få pasientene til å slutte å røyke.
Urologer
For 5 år siden publiserte American Urological Association en artikkel om hvordan deres medlemmer kartla og håndterte røyking hos pasienter med blærekreft. Undersøkelsen som ble sendt til medlemmene hadde en svarprosent på 33 %. Hele 56 % diskuterte aldri røykeslutt og av disse trodde 41 % at røykeslutt ikke ville endre utfallet. Bare 20 % diskuterte alltid røykeslutt.
Vanskelig å slutte
Nikotin-avhengigheten gjør det vanskelig å slutte for de aller fleste pasientene. Kun en anbefaling fra onkologen om å slutte, får i beste fall 25 % til å slutte. Men siden de fleste pasientene er villig til å gjøre en egeninnsats for å forbedre resultatet av kreftbehandlingen, bør det være mulig å øke prosentandelen. For å oppnå dette, er det nødvendig med evidensbasert, individuelt tilpasset hjelp til å stumpe røyken. Store kreftsentra i USA som har implementert et røykesluttprogram i det onkologiske behandlingstilbudet (MD Anderson, Memorial Sloan Kettering) rapporterer suksessrater på 60-70 %. Men pasientene deres representerer nok en selektert populasjon med en høyere andel ressurssterke personer, og suksessratene er ikke nødvendigvis overførbare til en mer uselektert populasjon. Men tallene viser at flere pasienter klarer å slutte hvis de får hjelp, og en 50 % suksessrate kan nok være mulig å oppnå.
Situasjonen i Norge
Fremdeles er 22 % av den norske befolkningen røykere, det vil si cirka 1 million mennesker. 13 % av befolkningen røyker daglig (for 10 år siden var det 26 %) og 9 % av befolkningen røyker av og til. Mellom 15 og 40 % av nydiagnostiserte kreftpasienter røyker, avhengig av diagnosegruppen.
Det er 15 onkologiske avdelinger i Norge og per i dag har ingen av disse et røykesluttprogram som en fast, integrert del av behandlingstilbudet. Den onkologiske avdelingen ved Stavanger Universitetssykehus har kommet lengst med et tilbud til sine røykende pasienter. Der har 2 stråleterapeuter gjennomført et kurs å hjelpe pasienter med å slutte å røyke. Disse kobles inn hvis en pasient angir at han/hun vil ha hjelp. Men tilbudet gis ikke til alle pasienter. Ideelt sett burde røykere automatisk tilbys et røykesluttprogram parallelt med den onkologiske behandlingen. Problemet er nok mangel på personalressurser. Det er tidskrevende og på en stor avdeling vil det sannsynligvis kreve flere årsverk for å gi et tilbud til samtlige røykende kreftpasienter. Men klarer man å få f. eks. 50% av pasientene til å slutte å røyke vil dette fort kunne være den mest kostnadseffetive delen av hele den onkologiske behandlingen.
Senter for kreftbehandling ved Sørlandet sykehus Kristiansand ønsker å få integrert et røykesluttprogram på avdelingen og er i gang med en prosjektsøknad til Kreftforeningen.
Konklusjon
Kreftpasienter som forsetter å røyke har høyere dødelighet, høyere kreftspesifikk dødelighet, høyere forekomst av sekundærkreft, ser ut til å oppleve flere tumorresidiv, har dårligere effekt av systemisk onkologisk behandling, dårligere effekt av strålebehandling og mer behandlingsrelatert toksisitet. Å slutte med å røyke før behandlingsstart ser ut til å redusere risikoen for død eller komplikasjoner med opptil 30-50 %, og har vist seg å gi bedre livskvalitet og performance status. Siden røykeslutt er vanskelig er et individuelt, evidensbasert røykesluttprogram nødvendig for å få flere pasienter til å slutte å røyke enn i dag. Ideelt sett burde et slikt program være en integrert del av behandlingstilbudet ved alle kreftavdelinger slik at tilbudet blir naturlig tilgjengelig for alle pasienter – med mindre pasienten ikke ønsker å delta.
Litteratur
Alsadius et al. Tobacco smoking and long-lasting symptoms from the bowel and the anal-sphincter region after radiotherapy for prostate cancer. Radiother Oncol. 2011 Dec;101(3):495-501.
Bjarnason et al. Comparison of toxicity associated with early morning versus late afternoon radiotherapy in patients with head-and-neck cancer: a prospective randomized trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (HN3). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009 Jan 1;73(1):166-72.
Dobson Amato et al. Tobacco Cessation May Improve Lung Cancer Patient Survival. J Thorac Oncol. 2015 Jul;10(7):1014-9.
Florou et al. Clinical significance of smoking cessation in subjects with cancer: a 30-year review. Respir Care. 2014 Dec;59(12):1924-36.
Gritz et al. Tobacco use in the oncology setting: advancing clinical practice and research. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2014 Jan;23(1):3-9.
O’Malley et al. Effects of cigarette smoking on metabolism and effectiveness of systemic therapy for lung cancer. J Thorac Oncol. 2014 Jul;9(7):917-26.
Rades et al. Effect of smoking during radiotherapy, respiratory insufficiency, and hemoglobin levels on outcome in patients irradiated for non-small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008 Jul 15;71(4):1134-42.
Sobus et al. The biologic effects of cigarette smoke on cancer cells. Cancer. 2014 Dec 1;120(23):3617-26.
Warren et al. The biological and clinical effects of smoking by patients with cancer and strategies to implement evidence-based tobacco cessation support. Lancet Oncol. 2014 Nov;15(12):e568-80.
Warren et al. Integration of tobacco cessation services into multidisciplinary lung cancer care: rationale, state of the art, and future directions. Transl Lung Cancer Res. 2015 Aug;4(4):339-52.