Strålebehandling med karbonioner bør bli et satsningsområde for Norge

Olav Dahl, Jon Espen Dale, Marianne Brydøy. Kreftavdelingen Haukeland universitetssykehus og Universitetet i Bergen 

---

Det har skjedd en rivende utvikling innen medikamentell kreftbehandling de siste årene. Parallelt har det skjedd en betydelig utvikling innen teknikker for doseplanlegging og levering av fotonstråling til pasienter. Fra 1995 har vi gått gjennom faser med fokus på konformal stråling, intensitetsmodulert stråling (IMRT), volumetrisk modulert rotasjonsbehandling (VMAT), bildeveiledet stråling (image guided radiation therapy, IGRT) og stereotaktisk strålebehandling, for å nevne de viktigste. Det er beregnet at stråling kurerer 40 %, kirurgi 49 % og medikamentell behandling 11 % av de kreftpasientene som blir helbredet.  I tillegg bidrar stråling vesentlig til lindring av kreftsymptomer.

Parallelt med den tekniske utviklingen av fotonstråling har det nå også skjedd mye innen partikkelterapi, særlig de siste fem årene. Internasjonale analyser indikerer at 10-15 % av pasienter som henvises til stråleterapi trolig vil ha bedre nytte av behandling med partikler enn ved konvensjonell fotonstråling (1). Helseministeren har bestemt at det planlegges for protonenheter ved de fire universitetssykehusene i Oslo, Bergen, Trondheim og Tromsø. Protonterapi er tidligere omtalt i Onkonytt og vi vil derfor her konsentrere oss om behandling med karbonioner.  Et enstemmig fagutvalg har anbefalt et kombinasjonsanlegg for karbon- og protonbehandling som den beste løsningen for Norge (1). Noen av forfatterne av denne artikkelen har deltatt på studieturer til karbonanlegg i Japan, Østerrike og Italia, to har også deltatt ved kurs i karbonbehandling («International Training Course in Carbon Ion Radiation Therapy») i regi av de mest erfarne sentrene i Japan (Fig. 1).

Hva er karbonstråling?

Ved karbonstråling akselereres karbonioner til høye energier og partiklene kan derved nå dypt inn i pasienten. På samme måte som protonstråling, avgis det meste av energien lokalt like før partiklene bremses helt, ved den såkalte Bragg peak (topp). Karbonionene akselereres først i en tilførende linak, deretter akselereres ionene til meget høye hastigheter i en synkrotron som gjerne har en diameter på ca. 20 -25 meter.  Det er derfor store bygninger i størrelsesorden 60 x 90 meter som skal til for et anlegg med flere behandlingsrom. Behandlingsstrålen kommer vanligvis som en horisontal eller vertikal stråle mot pasienten. Roterende behandling med gantry er ikke kommersielt tilgjengelig for karbonstråling, men HIT i Heidelberg har bygget egen gantry. Der er få bevegelige deler i strålingens bane og levetiden på et anlegg er anslått til minst 25 år (1). I denne oversikten vil vi først og fremst konsentrere oss om de fordelene karbonstråling representerer sammenlignet med konvensjonell fotonstråling og protonstråling.

Fysiske fordeler

Partikkelstråling gir lave effekter langs en begrenset partikkelstråle før de når Bragg toppen, bak denne (i skyggen bak tumor) er der relativt lite stråling. Ved at energien til de innkommende partiklene i korte sekvenser kan varieres, kan man få flere Bragg topper i ulike dyp og oppnå en jevn doseavsetning i et bestemt volum av kroppen. Dette er en utspredt Bragg topp, eller den såkalte Spread Out Bragg Peak (SOBP) (Fig. 2). Karbonstrålingen gir også meget lav spredning til sidene på vei inn til målvolumet, det er beregnet en spredning på 1,5 mm på 20 cm dyp, tilsvarende er 6,5 mm for protoner (2). På den annen side gir karbonstråling, sammenlignet med protoner, noe mer dose i en «hale» etter Bragg toppen.  Samlet sett gir karbonioner i mange tilfeller mindre spredning av stråling i normalvev i ytterkant av svulsten enn protoner gjør og kan derfor gis som en enda mer fokusert behandling.

Til forskjell fra fotonstråling der stråledosen ved IMRT teknikk spres ut med en relativt lav dose til alt normalvev som omgir tumorområdet, gis proton- og karbonstråling vanligvis med 1 til 3 felt som en begrenset «korridor» inn mot tumorområdet. Samlet gjør dette at integraldosen i normalt vev blir lav. Ved såkalt passiv teknikk blir dosefordelingen over målvolumet formet ved hjelp av blokker og filtre. Ved nyere teknikker (aktiv skanning) formes feltene ved å skanne strålen i ulike lag over målvolumet, denne teknikken gir også mindre spredt stråling til pasienten (nøytroner), da en unngår bruk av blokker og filtre.   

I tillegg til å spare omkringliggende organer fra uønskede stråleeffekter, er det god grunn til å anta at man kan redusere sekundær kreftutvikling ved bruk av partikkelstråling. Av denne grunn anbefales protonstråling hos barn og unge voksne, men kan nok med fordel også benyttes til pasienter opp mot 50 år. Pga. begrenset erfaring, er karbonstråling p.t ikke anbefalt hos barn.

Biologiske effekter

Typisk for partikkelstråling er at der er relativt liten vekselvirkning mellom partiklene og vevet før partikkelstrålen når den dybden hvor partiklene (for alvor) begynner å miste fart.  Fra dette sted og frem til partikkelen stopper helt opp, oppstår det til gjengjeld svært hyppige interaksjoner med vevet som gjør at det meste av energien avsettes her og danner Bragg toppen (Fig. 2). Sammenliknet med protonene, har karbonionene både større masse og ladning, noe som bidrar til en annen gunstig effekt i Bragg topp-området: Energien avsettes nemlig svært tett langs partikkelens bane, også på cellekjernenivå. Dette gjør at karbonionet oftere klarer å kutte begge trådene når den treffer cellens DNA, spesielt er de komplekse dobbeltrådbruddene vanskelige å reparere.  Ved foton- og protonstråling, derimot, avsettes energien mer spredt omkring i cellekjernen. Dette gir gjerne flere enkelttrådbrudd i cellens DNA som er mye lettere for cellen å reparere. (Som en sammenlikning: når man jakter på elg bruker man gevær, ikke hagle). Per avsatt doseenhet blir altså den biologiske skaden større ved karbonstråling enn ved foton- og protonstråling. Mens den radiobiologiske effekten (RBE) av fotoner settes til 1,0, antas det at protoner har en RBE på 1,1, men sannsynlig er effekten noe større i selve oppbremsingsområdet i Bragg toppen. For karbonstråling er det beregnet at RBE kan variere mellom 2 og 5 i Bragg topp området. Dette må det tas hensyn til ved dosering for å oppnå en jevn biologisk dose over målvolumet.  Den klinisk effektive dosen oppgis i Gray-ekvivalenter (GyE), men det er viktig å poengtere at dette ikke er en helt sammenlignbar dose i forhold til fotonbehandling. Man kan heller ikke uten videre sammenligne doser (GyE) gitt med karbonbehandling i f.eks. Japan og Tyskland da de ulike senterne baserer seg på ulike modeller for doseberegning.

Det er også gode data for at det er tilnærmet lik strålefølsomhet for karbonioner i hypoksiske områder som i godt oksygenerte områder, i motsetning til foton- og protonstråling hvor forskjellen mellom effekt på celler som er godt versus dårlig oksygenert er en faktor på 3. Vi oppgir derfor et såkalt «oxygen enhancement ratio (OER)» på 3 for foton- og protonstråling, mens OER er tilnærmet 1 for karbonstråling.  Videre tyder eksperimentelle data på at det ved karbonstråling ikke er de samme ulikheter i strålefølsomhet i de forskjellige fasene av cellesyklus som en ser ved fotoner. Disse biologiske forholdene ved karbonstråling medfører at det er mindre nytte/gevinst av å dele behandlingen opp i mange fraksjoner over mange uker slik vi i dag gir fotonstråling (Fig. 3).  Det gjør at karbonbehandlingen kan gjennomføres med færre fraksjoner og i en kortere tidsperiode enn ved foton- og protonstråling. Data fra Japan viser at man trygt kan gi kortere behandlingsserier på 10-16 fraksjoner, og ved enkelte tumorer som hepatocellulær kreft gis bare 2 enkeltfraksjoner.

Kliniske resultater

Hittil er mer enn 13 000 pasienter behandlet med karbonioner (http://ptcog.web.psi.ch), de fleste i Japan (Tabell 1), hvor det er gjennomført over 50 systematiske kliniske (fase I og II) studier ved ulike kreftformer. Det har vært naturlig å starte med svulster som betraktes som lite strålefølsomme ved fotonbehandling. Utvalget av pasienter representerer derfor ikke de pasientene vi typisk ser i en kreftavdeling. Den systematiske utvikling av terapien som er gjort i Japan har likevel lagt et solid grunnlag for den utvikling som skjer innen feltet. I de tidlige utprøvende studiene eskalerte man dosen inntil man nærmet seg uønsket normalvevstoksisitet. Gjennomgående er det rapportert lavere hyppighet av bivirkninger enn det som er vanlig akseptert nivå for fotonstråling. Senere er det vist til gode behandlingsresultater for flere former for kreft, hvor vi her nevner enkelte: I hode-halsområdet eksempelvis adenoid cystisk karsinom og mucosalt melanom; chordom og chondrosarkom på skallbasis/columna, samt andre bein- og bløtvevssvulster; hepatocellulært karsinom og ved lokalavansert pankreascancer. Det er også vist svært gode resultater ved residiv av rektumcancer: Mens radikal kirurgi i slike tilfelle kan gi lokal kontroll hos 30 – 40 % av pasientene, kan lokalisert karbonstråling på samme indikasjon og også som restrålebehandling, kontrollere 90 % av lokale residiv! Resultatene for lungekreft i stadium I viste meget høy lokal kontrollrate, noe man også oppnår ved stereotaktisk fotonbestråling ved lokalisert lungekreft. Sammenligning av doseplaner viser imidlertid mindre stråledoser i normalt lungevev ved karbonstråling.  Dette er nevnt som eksempler, se ellers Tabell 1 som gir en oversikt over diagnoser behandlet i Japan. Som det fremgår av Tabell 1 er karbonstråling tatt i rutinebruk i Japan ved en rekke kreftformer.

Et Karbonsenter i Norge?

Det finnes i dag 4 anlegg i drift og 1 under bygging for karbonstråling i Japan som har vært foregangslandet på området, hvor første behandling ble gitt i 1994 ved National Institute of Radiological Sciences (NIRS) i Chiba. Det er også karbonanlegg i Tyskland («HIT» i Heidelberg) og i Italia (CNAO i Pavia nær Milano), og det tas i bruk anlegg i Østerrike (MedAustron i Wiener Neustadt) i 2016. I tillegg er det to anlegg i Kina. Det er sterkt ønskelig at også norske pasienter som har spesifikke svulster med lav sannsynlighet for helbredelse ved den behandling vi nå kan tilby, får mulighet til denne behandlingen i Norge. Vi har innledet forskningssamarbeid og inngått intensjonsavtaler om nært forskningssamarbeid med flere ledende sentra i verden på dette feltet. Karbonbehandling har et potensiale til å helbrede flere kreftpasienter, og vi mener et nasjonalt karbonanlegg for behandling, forskning og videreutvikling innen dette feltet bør være et satsningsområde for Norge.  Vi ønsker å delta i konkurransen om å få det nasjonale karbonanlegget lagt til Bergen.  Selve anleggskostnadene er høye, men levetiden til et anlegg er lang. Som et eksempel kan det nevnes at den mest omfattende stråling med fotoner med dagens standardbehandling for prostatakreft koster i Norge 160 000 kr. Til sammenligning så koster tilsvarende behandling med karbonstråling i Japan 200 000 kr (2). Sammenlignet med utgiftene til nye palliative medikamenter i sluttfasen av en kreftsykdom blir kostnadene ikke avskrekkende.

Referanser
1. Planlegging av norsk senter for partikkelterapi. Utarbeidet av Helse Vest i samarbeid med Helse Sør-Øst, Helse Midt-Norge, Helse Nord og Helsedirektoratet.
2. Carbon-ion radiotherapy. Principles, practices, and treatment planning. Tsujii, Kamada T, Shirai T, Noda K, Tsuji H, Karasawa K. Springer Verlag, 2014, pp 1-312.
Se også:
3. Schulz-Ertner d, Tsujii H. Particle radiation therapy using proton and heavier beams. J Clin Oncol 2007;25:953-64.
4. Suit H, DeLaney T, Goldberg S, et al. Proton vs carbon ion beams in the definitive radiation treatment of cancer patients. Radiother Oncol 2010;95:3-22.