René van Helvoirt. Overlege, Senter for Kreftbehandling, Sørlandet sykehus, Kristiansand
Christian Kersten. Overlege, Senter for Kreftbehandling, Sørlandet sykehus, Kristiansand
Innledning
80 – 90 % av pasientene med pancreascancer har ved diagnosetidspunkt for avansert sykdom til å kunne bli potensielt kurert med operasjon, enten fordi tumoren er for lokalavansert eller fordi det er fjernspredning (M1). Omkring 30 % av pasientene har lokalavansert pancreascancer (LAPC) uten tegn til fjernmetastasering. Fem-års overlevelsen for inoperable pasienter er fremdeles under 5 %.
Både M0 og M1 pasienter uten for stor komorbiditet og som er i god nok allmenntilstand, vil få tilbud om kjemoterapi, fortrinnsvis med et kombinasjonsregime, siden det har vist seg å forlenge overlevelsen. Før eller senere får mange pasienter lokale symptomer (smerter, gallegangsobstruksjon, tarmobstruksjon, blødning) som er vanskelig å lindre medikamentelt og som bidrar til en forverring av livskvaliteten. Palliativ strålebehandling enten alene eller i kombinasjon med kjemoterapi kan anvendes med mål om å utsette den symptomgivende sykdomsfasen eller med mål om å oppnå symptomlindring ved smerter eller blødning (ved obstruktive symptomer vil man vurdere stenting eller palliativ bypass kirurgi). Hos noen pasienter kan strålebehandling også ha en noe livsforlengende effekt. Både konvensjonell fraksjonert strålebehandling (fraksjonsstørrelse 1,8 – 2 Gy opptil en totaldoser på 46 – 54 Gy), stereotaktisk strålebehandling (SBRT; oftest 3 – 5 fraksjoner opptil en totaldose på 25 – 35 Gy) og korte hypofraksjonerte regimer (3Gy*10, 4Gy*5) er i bruk. Lokal eller lokoregional strålebehandling kan være aktuelt i de følgende situasjonene:
- M0: Som en del av den første linjes onkologiske behandlingen, det vil si at pasienten får tilbud om primær kjemoradioterapi (CRT) (Merknad: sjeldent brukt, man velger oftere nr 2)
- M0: Ved partiell respons (PR) eller stabil sykdom (SD) etter induksjonsbehandling med kjemoterapi, eventuelt som et alternativ til videre kjemoterapi (f.eks. ved dårlig toleranse)
- M0: Ved lokal progresjon etter førstelinjes behandling / behandlingsforsøk med kjemoterapi
- M0: Ved et isolert lokalt residiv etter tidligere pancreas reseksjon
- Både M0 og M1: Ved uttalte lokale symptomer
Konvensjonell fraksjonert strålebehandling og også høydosert SBRT forutsetter at pasienten er i rimelig god allmenntilstand (ECOG ≤ 2), ikke har for stor komorbiditet og har adekvate blodprøver.
Alle de individuelle publiserte studiene om bruk av (kjemo)radioterapi ved LAPC er små. Pasientene i disse studiene er i høyeste grad selekterte. De største har ikke mer enn rundt 70 pasienter som de rapporterer om. De fleste omhandler konvensjonell strålebehandling opptil totaldoser omkring 50 Gy. Bruken av SBRT har vært økende i de siste 5 årene, men randomiserte studier i denne pasientgruppen foreligger ikke ennå. Rapportert 1-års lokal kontrol er 40 – 60 % ved konvensjonell strålebehandling og opptil 75 % ved SBRT. Men det er en reel risiko for alvorlig tarmtoksisitet i form av ulcerasjoner og perforasjoner. Denne risikoen blir lavere ved bruk av mer fraksjonert SBRT med for eksempel 5 fraksjoner. SBRT blir uansett frarådet ved cancere som vokser inn i ventrikkel eller tarm (noe som for øvrig ofte er tilfellet ved LAPC).
I 2011 ble det publisert en amerikansk-fransk konsensus anbefaling om de tekniske aspektene av konvensjonell fraksjonert strålebehandling ved LAPC (Huguet et al). De anbefaler en totaldose på 50 – 54 Gy med enten 3DCRT eller IMRT og en margin fra GTV til PTV på 2-3 cm craniocaudalt og ellers 1,5-2 cm. Ved bruk av pustestyrt behandling, kan den craniocaudale marginen reduseres. For risikoorganene er det oppgitt begrensninger. Nyre: ikke mer enn 18Gy til 2/3 del av hver nyre og ved solitær nyre må volumet som får over 18 Gy være under 33 % og volumet som får over 13 Gy være under 50 %. Lever: en Mean Liver Dose under 30 Gy. Mage, duodenum og tynntarm: en maksdose på 54 Gy og volumet som får over 50 Gy må være under 10 % og volumet som får over 45 Gy må være under 25 % for hvert organ.
1. M0: Strålebehandling som ledd i primær kjemoradioterapi (sjeldent brukt)
Selekterte pasienter kan ha en gevinst av kjemoradioterapi (CRT) som første linjes behandling, fremfor kjemoterapi alene. Det er ingen publiserte randomiserte studier, men enkelte kohort studier rapporterer om en rimelig bra progresjonsfrie overlevelse (PFS) og totaloverlevelse (OS) når det legges til strålebehandling til kjemoterapien. Choi et al (S. Korea) ga CRT (Induksjonsbehandling med gemcitabine/cisplatin, så 55,8 Gy i 31 fraksjoner med konkomitant gemcitabine eller 5-FU eller capecitabine, og så vedlikeholdsbehandling med som oftest gemcitabine alene) til en gruppe på 63 pasienter og rapporterte en median PFS på 9 måneder og OS på 15,4 måneder. I en gruppe på 44 pasienter som fikk kjemoterapi alene var dette mye lavere: PFS 4,4 måneder og OS 9,3 måneder. Men studien var retrospektivt. I en meta-analyse skrevet at Zhu et al (China) av flere små studier med totalt 229 pasienter, kom det fram at CRT med gemcitabine ga en litt bedre 12 måneders overlevelse enn CRT med 5-FU (RR 1,54), men med en høyere hematologisk toksisitet som pris.
Ref Balaban, Choi, Zhu
2. M0: Strålebehandling ved partiell respons eller stabil sykdom etter induksjonsbehandling
Formålet med å tilby strålebehandling til pasienter med lokalavansert sykdom er å oppnå en mer langvarig lokal veksthemning og bedre livskvalitet. Hvis den initiale tanken har vært å fortsette med kjemoterapi hos pasienter som har oppnådd PR eller SD etter 3-6 måneders induksjonsbehandling, kan strålebehandling også benyttes som et alternativ til videre kjemoterapi (for eksempel i en situasjon med dårlig toleranse). Kombinasjonsbehandling med konkomitant CRT har blitt anvendt i enkelte fase II randomiserte studier og i flere kohorter. I den britiske randomiserte fase II multisenter SCALOP studien sammenlignet Mukherjee et al CRT med gemcitabine med CRT med capecitabine etter 12 ukers induksjonsbehandling med både gemcitabine og capecitabine. 74 pasienter ble randomisert. Stråledosen var 50,4 Gy i 28 fraksjoner og marginen fra GTV til PTV var 2 cm i craniocaudal retning og ellers 1,5 cm. Median PFS var 12 måneder i capecitabine gruppen og 10,4 måneder i gemcitabine gruppen (ns). OS var ikke et primær endepunkt og var 15,2 måneder i capecitabine gruppen og 13,4 måneder i gemcitabine gruppen. Capecitabine var også bedre tolerert og ga bedre livskvalitet. Denne strategien med 3 måneders induksjonsbehandling med kjemoterapi og så påfølgende (C)RT hos egnede pasienter har vel fått internasjonal konsensus.
Ref Balaban, Mukherjee, Zhu
3. M0: Strålebehandling ved isolert lokal progresjon etter førstelinjes behandling med kjemoterapi
Det er ingen publiserte data som viser at strålebehandling alene har en plass her, med mindre formålet er bare symptomlindring (se under punkt 5). På lik linje med pasientene som faller under gruppe 2, fikk pasientene i de fleste tilfellene konvensjonell fraksjonert strålebehandling opptil 50Gy, kombinert med enten gemcitabine eller capecitabine. Kombinasjonen med capecitabine har bedre toleranse (grad 3-4 toksisitet under 10%). I de fleste publiserte studiene er omtalen av brukte marginer i stråleplanleggingen ikke detaljert, men bruk av en margin fra GTV til PTV på 1,5 – 2 cm er rapportert.
Ref Balaban, Zhu
4. M0: Strålebehandling ved et isolert lokalt residiv etter tidligere pancreas reseksjon
Omkring 80 % av pasientene som initialt ble operert med kurativ siktemål, får tilbakefall. 25 – 30 % av pasientene med tilbakefall vil ha et isolert lokalt residiv, det vil si at de ikke har tegn til fjernspredning (enda). Lokale symptomer og medfølgende nedsatt livskvalitet preger mange av disse pasientene og strålebehandling kan ha sin plass her, ved siden av eventuell kjemoterapi. Ryan et al (USA) publiserte sine erfaringer med bruk av SBRT hos 51 pasienter. 25 av disse hadde for øvrig fått strålebehandling før i form av neoadjuvant CRT (9) / SBRT (2) eller post-operativ CRT (14). Alle hadde fått adjuvant kjemoterapi. Det ble brukt 4D-CT med pusteregistrering for å se på tumorområdets bevegelse. Hvis mer enn 3 mm, ble det gitt pustestyrt behandling med deep inspiratory breath hold teknikk (37 pasienter). For pasientene som ble behandlet uten pustestyring, ble det laget et ITV. Marginen fra GTV eller ITV til PTV var maks 3 mm. Det var ingen CTV. Det ble gitt 5 fraksjoner opptil median 25 Gy. Median overlevelse etter SBRT var 16 måneder og lokal residivfri overlevelse 10 måneder. Av 16 pasienter med smerteproblematikk, opplevde 10 (63 %) god smertelindring etter SBRT. Det var 5 pasienter med grad 3-4 tarmtoksisitet (4 med grad 3 og 1 med grad 4) og 4 av disse 5 pasientene hadde fått strålebehandling før (med obs at dette var en retrospektiv registrering). Pasientene som hadde fått videre kjemoterapi (obs seleksjon) samt de som hadde et residivfri intervall på over 9 måneder hadde en bedre overlevelse. SBRT ser dermed ut til å være en mulig behandlingsopsjon ved et isolert lokalt residiv. Og sammenlignet med publiserte serier om CRT ved slike pasienter, ser SBRT ut til å være det mindre toksiske alternativet (som ikke minst også har en betydelig kortere behandlingstid). To litt større retrospektive CRT serier med hhv 41 og 30 pasienter viste en tilsvarende median overlevelse på 16 måneder, men med høyere toksisitet, både hematologisk og i tarm (Habermehl et al og Nakamura et al).
Ref Ryan, Habermehl, Nakamura
5. Både M0 og M1: Strålebehandling ved uttalte lokale symptomer
Flere M0 pancreascancer pasienter med uttalte lokale symptomer vil falle under ovennevnte gruppe 1, 3 eller 4. En annen del vil ikke være kandidat for en mer aggressiv tilnærming, selv om M0. Så er det også en betydelig del av M1 pasienter som har lokale symptomer. Ved smerter skal da strålebehandling vurderes. Det er i så fall ikke aktuelt med lange behandlingsserier, men enkel hypofraksjonert strålebehandling eller eventuelt SBRT kan anvendes. Wolny et al (Polen) rapporterte i en retrospektiv studie om en veldig god effekt av hypofraskjonert strålebehandling hos 31 selekterte pasienter. Hele caput pancreatis ble benevnt som CTV og marginen fra CTV til PTV var 1 cm. De fleste pasientene fikk enten 3Gy*10 eller 4Gy*5. Median overlevelse var 5 måneder. Samtlige pasienter hadde smerter. 17 pasienter klarte seg deretter uten medikamentell smertelindring og 12 kunne redusere dosen. Toksisiteten var lav og ikke høyere enn grad 2. Buwenge et al (Italia) publiserte en systematisk review om den smertelindrende effekten av SBRT i denne pasientgruppen. I de forskjellige publiserte retrospektive studiene varierte SBRT dosen mellom 16,5 og 45 Gy og antallet fraksjoner mellom 1 og 6. Marginen fra GTV til PTV var oftest mellom 1 og 5 mm. Responsraten på smerter var 85 % og ligner på responsraten i andre tumorgrupper hvor palliativ strålebehandling for å lindre smerter har blitt studert prospektivt. Videre ble det rapportert opptil 18 % akutt grad 3 og 8 % sen grad 3 toksisitet. Grunnet heterogeniteten i respons evalueringene, var det ikke mulig å gjøre en dose-respons analyse og heller ikke var det en tydelig korrelasjon mellom dose og senskade risiko. Men forekomsten av senskade var klart høyere i pasientkohortene med større GTV til PTV margin: medianen var 6,5 mm i studiene som observerte senskade og var 2 mm i studiene som ikke observerte senskade.
Ref Wolny, Buwenge
Konklusjon
Palliativ strålebehandling ved LAPC er lovende, men kunnskapen er stort sett basert på retrospektive data i en veldig selektert pasientgruppe. Hver pasient skal derfor vurderes individuelt. Kjemoradioterapi 50Gy med capecitabine etter 3 måneders induksjonsbehandling hos inoperable pasienter med stabil sykdom (eller partiell respons) og i god allmenntilstand er en reel behandlingsopsjon. Fraksjonert strålebehandling (utover korte hypofraksjonerte serier) kan ellers være aktuelt hos palliative pasienter med lite eller ingen sykdom på avstand, som er i ECOG 0-1(2) og som har minst 3 måneders forventet levetid.
«Palliativ stråle-behandling ved lokal-avansert pancreascancer er lovende, men kunnskapen er basert på -retrospektive data i en selektert -pasientgruppe»
Referanser
Balaban EP, Mangu PB, Yee NS. Locally Advanced Unresectable Pancreatic Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Summary. J Oncol Pract. 2017 Apr; 13(4):265-269.
Buwenge M, Macchia G, Arcelli A, Frakulli R, Fuccio L, Guerri S, Grassi E, Cammelli S, Cellini F, Morganti AG. Stereotactic radiotherapy of pancreatic cancer: a systematic review on pain relief. J Pain Res. 2018 Oct 4;11:2169-2178.
Choi Y, Oh DY, Kim K, Chie EK, Kim TY, Lee KH, Han SW, Im SA, Kim TY, Ha SW, Bang YJ. Concurrent Chemoradiotherapy Versus Chemotherapy Alone for Unresectable Locally Advanced Pancreatic Cancer: A Retrospective Cohort Study. Cancer Res Treat. 2016 Jul; 48(3):1045-55.
Habermehl D, Brecht IC, Bergmann F, Welzel T, Rieken S, Werner J, Schirmacher P, Büchler MW, Debus J, Combs SE. Chemoradiation in patients with isolated recurrent pancreatic cancer – therapeutical efficacy and probability of re-resection. Radiat Oncol. 2013 Jan 31; 8:27.
Huguet F, Goodman KA, Azria D, Racadot S, Abrams RA. Radiotherapy technical considerations in the management of locally advanced pancreatic cancer: American-French consensus recommendations. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Aug 1; 83(5):1355-64.
Mukherjee S, Hurt CN, Bridgewater J, Falk S, Cummins S, Wasan H, Crosby T, Jephcott C, Roy R, Radhakrishna G, McDonald A, Ray R, Joseph G, Staffurth J, Abrams RA, Griffiths G, Maughan T. Gemcitabine-based or capecitabine-based chemoradiotherapy for locally advanced pancreatic cancer (SCALOP): a multicentre, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2013 Apr; 14(4):317-26.
Nakamura A, Itasaka S, Takaori K, Kawaguchi Y, Shibuya K, Yoshimura M, Matsuo Y, Mizowaki T, Uemoto S, Hiraoka M. Radiotherapy for patients with isolated local recurrence of primary resected pancreatic cancer. Prolonged disease-free interval associated with favorable prognosis. Strahlenther Onkol. 2014 May; 190(5):485-90.
Ryan JF, Groot VP, Rosati LM, Hacker-Prietz A, Narang AK, McNutt TR, Jackson JF, Le DT, Jaffee EM, Zheng L, Laheru DA, He J, Pawlik TM, Weiss MJ, Wolfgang CL, Herman JM. Stereotactic Body Radiation Therapy for Isolated Local Recurrence After Surgical Resection of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Appears to be Safe and Effective. Ann Surg Oncol. 2018 Jan; 25(1):280-289.
Wolny-Rokicka E, Sutkowski K, Grządziel A, Dorsz Ż, Tukiendorf A, Lipiński J, Wydmański J. Tolerance and efficacy of palliative radiotherapy for advanced pancreatic cancer: A retrospective analysis of single-institutional experiences. Mol Clin Oncol. 2016 Jun;4(6):1088-1092.
Zhu CP, Shi J, Chen YX, Xie WF, Lin Y. Gemcitabine in the chemoradiotherapy for locally advanced pancreatic cancer: a meta-analysis. Radiother Oncol. 2011 May; 99(2):108-13.