Olav Erich Yri. Postdoktor avdeling for kreftbehandling, Oslo universitetssykehus
Innledning
Hjernemetastaser blir ansett som en dramatisk diagnose assosiert med dyster prognose. Tatt i betraktning omfanget av kreftpasienter som får påvist hjernemetastaser er det overraskende få kliniske studier av tilstrekkelig størrelse og kvalitet som ligger til grunn for behandlingsretningslinjer som er utarbeidet internasjonalt. Denne artikkelen baserer seg i hovedsak på de seneste guidelines som er publisert, inkludert ASTRO (selv om denne er fra 2012) (1-3).
De tumor-rettede behandlingsalternativene ved hjernemetastaser er kirurgi, strålebehandling og medikamentell behandling. Ofte vil en kombinasjon av disse alternativene være aktuelt. Optimalisering av ikke-tumorrettede tiltak bør også være integrert i behandlingen – og bør også vurderes som eneste alternativ. I valg av behandling bør man ikke bare se på forholdene ved selve hjernemetastasene men også vurdere pasientens totale sykdomssituasjon. Det er publisert ulike prognostiske systemer som kan gi rettledning i vurderingen av pasientens prognose (se (4) og senere oppdateringer av DS-GPA). Pasientens almentilstand (ECOG) og om pasienten har fjernmetastaser («ekstrakraniell sykdomsutbredelse») i tillegg til hjernemetastasene er gjennomgående vist å ha betydning for pasientens prognose. Ved ECOG 0-1 og stabil ekstrakraniell sykdom, evt. med mulighet for videre systemisk behandling, er prognosen adskillig bedre enn ved dårligere ECOG og progresjon og ingen aktuell systemisk behandling. Andre faktorer er også vist å kunne ha prognostisk betydning.
Før man velger aktiv, tumorrettet behandling bør man også vurdere hvilke effekter man ønsker å oppnå – økt overlevelse, redusere og/eller forebygge symptomer, forebygge intrakraniell progresjon?
Kirurgi
Kirurgi kan være aktuelt ved singel (evt 1-2) hjernemetastase, ved stor tumor med masseeffekt eller symptomer som trenger rask avlastning (for eksempel fare for herniering og spesielt ved tumor i bakre skallegrop), dersom det er behov for biopsi/diagnostikk, og ved spørsmål om det foreligger progresjon eller radionekrose i enkeltlesjoner etter strålebehandling.
Medikamentell behandling
Medikamentell behandling har inntil for få år siden vært lite effektivt for hjernemetastaser. Særlig har effekten av cytostatika vært lav. Nyere, målretta medikamenter har vist bedre effekt intrakranielt, for eksempel tyrosin kinase hemmere (TKI) ved EGFR- og ALK-mutert lungecancer og BRAF-mutert melanom. Immunterapi har også vist effekt intrakranielt, men noe mer varierende enn TKI.
Strålebehandling
For de fleste pasientene er strålebehandling det mest aktuelle tumor-rettede behandlingstiltak. Strålebehandling kan bestå i helhjernebestråling (whole brain radiotherapy, WBRT) eller stereotaktisk strålebehandling (stereotactic radiosurgery – SRS). Begge modalitetene har sine fordeler og ulemper. Bruken av SRS, spesielt for pasienter med 4 eller færre hjernemetastaser, har økt betraktelig de siste årene, spesielt med bakgrunn i den teknologiske utviklingen. Det er ikke vist i noen større kliniske studier at SRS gir bedre totaloverlevelse enn WBRT for sammenliknbare pasienter, mulig unntatt ved singel metastase. Det er også interessant at de to (!) eneste randomiserte studiene der WBRT er sammenliknet med behandling med steroider alene har vist ingen eller kun moderat effekt av WBRT på overlevelse og livskvalitet. I QUARTZ-studien (pasienter med hjernemetastaser fra NSCLC) er det kun i subgruppeanalyser det antydes overlevelseseffekter (yngre pasienter, gode prognostiske scores, singel metastase)(5).
WBRT kan gi god effekt på størrelsene av hjernemetastasene og kan redusere risikoen for at det oppstår nye makroskopiske metastaser. Ulempene er at behandlingen tar 1-2 uker (4 Gy x 5 eller 3 Gy x 10, totalt 5-10 behandlingsdager) og bivirkningsprofil. Alopeci, kvalme, hodepine, opplevelse av omtåkethet/«forvirring», otitt og redusert hørsel er vanlige bivirkninger på kort sikt. Flere studier har vist at WBRT øker risikoen for kognitive bivirkninger, spesielt korttidshukommelse og konsentrasjonsevne, noe flere sikkert har opplevd at pasientene kan klage over. Funnene i studiene er riktignok basert på negative«utfall» på nevrokognitive tester og har i mindre grad diskutert hvorvidt utfallene har betydning på pasientenes funksjon og livskvalitet. De kognitive bivirkningene kan være merkbare og målbare allerede etter 3 måneder. Radiologisk kan man observere «gliose» og forandringer i hjernesubstansen, selv om dette ikke alltid korrelerer med symptomene.
SRS kan gi god kontroll på de lesjonene som behandles, men gir ikke redusert risiko for vekst av (nytilkomne) lesjoner utenom de som behandles. Radionekrose, som radiologisk og klinisk kan forveksles med lokal progresjon, er rapportert å opptre hos alt fra 1-20% etter SRS. Variasjonen i rapportert frekvens kan være avhengig av definisjonen på radionekrose og oppfølgingstid. Radionekrose kan gi vedvarende hodepine, krampeanfall, permanente nevrologiske utfall og langvarig steriodbehov. Typisk sees radionekrose radiologisk etter 9-12 måneder etter behandling, men både symptomer og radiologiske tegn kan også oppstå før.
Strålebehandling kan også øke risikoen for blødning i lesjonene, spesielt ved melanommetastaser.
For å redusere risikoen for kognitive bivirkninger av WBRT gjøres det nå også flere studier rundt bruk av såkalt hippocampus-besparende teknikk, hvor hippocampus får en betydelig lavere stråledose. Det ser ikke ut som om denne dosereduseringen fører til en økt risiko for hippocampale residiver, men om det virkelig betyr noe vesentlig for pasientens kognitive funksjon og livskvalitet er fremdeles usikkert.
Behandlingsanbefalinger
Med utgangspunkt i de seneste publiserte guidelines kan indikasjonene for strålebehandling være som følger:
Singel metastase: SRS kan være alternativ til kirurgi som eneste behandling. WBRT kan vurderes i tillegg ved både SRS og kirurgi, da tillegg av WBRT kan redusere risiko for progresjon av den behandlete metastasen og for nye metastaser for øvrig intrakranielt. Mulig økte bivirkninger etter WBRT må tas i betraktning.
2-4 metastaser: SRS kan gis mot metastaser under 3-4 cm. WBRT kan vurderes i tillegg (se over). WBRT er fremdeles et alternativ som initial behandling alene, med SRS ved eventuell senere oligoprogresjon. SRS gir ingen overlevelsesgevinst sammenlignet med WBRT.
>4 metastaser: SRS blir i større og større grad brukt også til pasienter med flere enn 4 metastaser ved sentra utenfor Norge – enkelte rapporterer bruk av SRS opp mot over 20 metastaser (!). I Norge er WBRT fortsatt den strålebehandling som gis til de aller fleste av disse pasientene. Det pågår flere kliniske studier internasjonalt rundt SRS for flere enn 4 metastaser, men det er vanskelig å rekruttere pasienter fordi flere sentra allerede bruker SRS som standard behandling for disse pasientene. Kanskje er Norge (Skandinavia?) et av få steder i verden hvor slike studier kan gjøres skikkelig, siden SRS som hovedregel ikke tilbys til disse pasientene her.
Eksperimentell
En praksis som man nok ikke finner i nåværende guidelines men som kan vurderes for utvalgte pasienter er å behandle kun noen av hjernemetastasene, gi systemisk behandling (spesielt aktuelt der målrettet behandling eller immunterapi kan være et alternativ) og avvente strålebehandling av de øvrige hjernemetastasene til eventuell progresjon. Siden effektene ved systemisk behandling er usikker, og kombinasjonen av strålebehandling og systemisk behandling kan gi økt risiko for radionekrose og blødning, må slike pasienter monitoreres nøye. Flere studier antyder at å kun bruke systemisk behandling først og avvente strålebehandling kan gi dårligere totaloverlevelse enn om strålebehandlingen gis forut for systemisk behandling.
«Få kliniske studier av tilstrekkelig størrelse og kvalitet»
Referanser
Stereotactic Body Radiotherapy for Liver Metastases. Goodman and Kavanagh. Semin Radiat Oncol 27:240-246. 2017.
Radiation Therapy for Liver Metastases. Schefter and Kavanagh. Semin Radiat Oncol 21:264-270. 2011.
Radiotherapy for Liver Metastases: A Review of Evidence. Høyer et al. International Journal of Radiation Oncology Vol. 82, Number 3, 2012.
External radiation treatment of malignant liver disease: a critical review. Blanco et al. Journal of Radiation Oncology (2013) 2:249-262.
Stereotactic body radiation therapy for liver metastases. Dawood et al. European Journal of Cancer 45 (2009) 2947-2959.