Erik Wist, Lars Ottestad og Terje Risberg
Vi tre tilårskomne onkologer med mer enn 110 år onkologisk erfaring, og som står bak denne artikkelen, satte hverandre stevne og presenterte flaneriet ”Fra 5000 år gamle papyrusruller til i dag. En reise i brystkrefthistorien. Historier, anekdoter, erfaringer og framtidstanker” for kolleger innen brystonkologien på vårparten 2018. Det er ikke lett å ta med seg stemningen derfra og lage en artikkel av det, men mange av de fakta som vi tok fram på møtet, finner du her. Det burde være et brukbart utgangspunkt for videre fordypning.
Brystkreftens historie er lang. Edwin Smith (1822 – 1906) – amerikansk egyptolog – kjøpte et papyrusdokument i 1862. Dette viste seg å være en kopi av en del av en egyptisk lærebok i traumatologi og som man mener daterer seg tilbake til 3000 år før vår tidsregning1. Her finner man en beskrivelse av 8 tumores eller ulcera i bryst. Disse ble forsøkt fjernet ved kauterisering ved hjelp av et instrument man kalte en «ilddrill».
Brystkreft beskrives i alle historiske epoker. Dette skyldes sikkert at brystkreft – spesielt i de senere stadier av sykdommen – presenterer seg som en synlig tumor til forskjell fra maligne tilstander i viscera.
Brystkreftsykdommen har vært tabubelagt og sjeldent nevnt utenfor de medisinske lærebøker. Å snakke åpent om sykdommen, er en særdeles nylig foreteelse.
Det første rapporterte forsøk på mastektomi tilskrives kirurgen Leonides fra Alexandria i det 2. hundreåret før vår tidsregning. Standardanbefalingen den gang var å være avventende. Hippokrates forbød operasjon, men Leonides ignorerte påbudet og beskrev en metode bestående av eksisjon og kauterisering for å stoppe blødning. Som helgen er han kjent som Sankt Leonides av Alexandria. Han døde som martyr i 202. Han ble dømt til døden ved halshugging av Lactus, prefekten i Egypt. St. Leonides feires 22. april2.
Mange av historiens berømte malere hadde kvinner som satt modell og som med nåtidens øyne nok hadde en synlig tumor. Kunstneren reproduserte dette med stor nøyaktighet, men var neppe oppmerksom på hva det var.
La Fornarina 1520
Rafaels ”La Fornarina” (1520), Rubens ”Judith med Holofernes hode”3 (1617) og ”De tre gratier”4 (1675), Rembrandts ”Bathseba”5 1654 er eksempler på dette. Det samme gjelder Michelangelos statue ”Natt” fra 15246.
Årsaker til kreft
Opp gjennom århundrene har det vært foreslått mange årsaker til kreft og brystkreft. Man kommer ikke utenom Galen eller Galenos (130 – 210 etter vår tidsregning). Galen var en gresk lege, anatom og filosof. Betraktes av mange som en av de mest innflytelsesrike legene gjennom alle tider. I en periode av sitt liv var han livlege for gladiatorer, som ga ham gode muligheter til å studere anatomi og kirurgi. Galen mente at brystkreft forårsakes av for mye svart galle. Han beskrev noen svulster som mer aggressive enn andre og mente at brystkreft var en systemsykdom noe som gjorde det uaktuelt med kirurgi. Galnes lære kastet sine lange skygger over medisinen til fram på 1600-tallet7. Francois de la Boë Sylvius (1614 – 72) utfordret i dette århundret Galens teorier. Han hevdet at brystkreft forårsakes av en kjemisk prosess som omdanner lymfevæske fra å være sur til å bli etsende8. Lymfens årsak til kreft var også foreslått av filosofen Descartes. Ambroise Paré (1510 – 90) – militær kirurg – mente at kvinner burde avstå fra sladder om brystkreft fordi sladderen ville føre til engstelse og engstelsen til kreft9.
Bernardino Ramazzini
Bernardino Ramazzini (1633 – 1714), italiensk lege, professor i teoretisk medisin i Modena fra 1682. Hans bok De Morbis Artificum (1700) er den første systematiske oversikt over yrkessykdommene og fikk stor betydning. Ramazzini regnes som den moderne yrkesmedisins far. Han uttalte: Min hypotese er at den høye forekomst av brystkreft hos nonner skyldes mangel på sex. Uten regulær seksuell aktivitet vil de reproduktive organer forfalle og kreft utvikles (1713)10. Observasjonen av at nonner hadde/har mer brystkreft, står seg også i dag, men det er ikke selve mangelen på sex som det nå forklares med, men at nonner ikke drar nytte av svangerskapets beskyttende effekt.
Det var flere som trodde at sex hadde noe med brystkreft å gjøre. Friedrich Hoffman fra Preussen (1660 – 1742) var en av dem. Han hevdet at kvinner som har regulær seksuell aktivitet, men som likevel utvikler kreft, praktiserer en form for kraftfull sex. Dette kan i sin tur føre til lymfeblokade som igjen kan føre til kreft11. Det er et langt sprang til dagens innsikt om at kjønn (kvinne), økende alder, manglende fysisk aktivitet, overvekt, økende kroppshøyde, økende alkoholinntak, høy alder ved første svangerskap osv. er de viktigste faktorer.
Kirurgi
Vi har allerede nevnt St. Leonides som den første som gjennomførte en mastektomi. Den spanske lege Michael Servetus (1511 – 1543) var den første til å argumentere for å fjerne aksillære lymfeknuter og deler av brystmuskulaturen når man opererte brystkreft. Dette er mer enn 300 år før Halsted beskrev sin metode (se senere)12.
Johannes Scultetus beskrev i sin Armamentarium chirurgicum viser brystkirurgi anno 1656 hvor man brukte en slynge med skarpe kniver13.
Behandling av metastatisk brystkreft
Den skotske kirurgen George Beatson beskrev i 1896 den første systemiske behandling for metastatisk brystkreft: kirurgisk kastrasjon27. Hormonene var ikke oppdaget, slik at Beatsons forklaringer ble gale. Stanley Boyd publiserte i 1899 kommentarer om ooforektomi i behandlingen brystkreft28. Han beskrev en responsrate på hele 35 %. I de følgende 50 årene eksperimenterte leger med et utvalg av menneskeskapte østrogenlignende kjemikalier som f.eks. stilbøstrol (1937). Selv om man kunne registrere effekter, var bivirkningene av en slik art at det ikke egnet seg for utstrakt bruk. På midten av 60-tallet hadde man møtt veggen. På omtrent samme tid forsket man i ICI (nå Astra Zeneca) på forskjellige østrogenlignende kjemikaliers virkning på rotters reproduksjonssystem. Man var på leting etter p-piller og kolesterolsenkende medikamenter. Man utviklet et stoff som man kalte ICI 46474, men på grunn av manglende støtte og konkurrerende aktiviteter, ble utviklingen satt på hold. En blanding av flaks og god bedømmelsesevne, vurdering fram og tilbake på begge sider av Atlanteren og Nixons lansering av «The war on cancer», førte til fornyet interesse i å utvikle en østrogenblokker for behandling av brystkreft. ICI 46474 ble utviklet til tamoxifen.
Tidlig på syttitallet begynte man å gi det til pasienter. Stoffet fikk lisens i Storbritannia i 1972 under navnet Nolvadex®. På 70-tallet ble det gjort mange studier både i Europa og USA.
Utover i 80-årene begynte resultatene å komme når det gjaldt behandling av metastatisk sykdom, men man fant også at antiøstrogenet kunne redusere risikoen for tilbakefall (se senere). Dr. Harold J. Burstein, Dana-Farber Cancer Institute, Boston uttalte til The New York Times i 2004 følgende: “Tamoxifen is the most important drug in the history of medical oncology. It has saved more lives than anything we do for cancer patients.” Tamoxifen ble en ubestridt ener i behandlingen av hormon reseptor positive sykdom. Andre medikamenter kom til i behandlingen som Megestrol acetat (Megace®)29 og Medroxyprogesteron acetat (Farlutal®, Provera®)30.Effekten var ganske lik tamoxifenets, men bivirkningene var langt flere og alvorligere. Aminoglutetemid (Orimeten®)31 var den første aromatasehemmeren som ble tatt i bruk i behandling av metastatisk brystkreft for 30 – 35 år siden.
Rundt millenniumskiftet kom så 3. generasjons aromatasehemmere (anastrozol (Arimidex®)32, exemestan (Aromasin®)33, letrozol (Femar®)34). Anti-østrogenet fulvestrant har etter hvert fått en sentral rolle i behandlingen av endokrin følsom brystkreft35,36. Senere kom everolimus37 og CDK 4/6 hemmere38,39 som kunne oppheve endokrin resistens og øke effekten av endokrine medikamenter.
Tidlig på 1900-tallet begynte den berømte tyske kjemiker Paul Ehrlich (Nobelprisen i medisin 1908) å utvikle medikamenter for å behandle infeksjonssykdommer. Han brukte begrepet kjemoterapi. Han var også interessert i medikamenter som kunne brukes mot kreft, men var ikke veldig optimistisk. Over døren der han jobbet hang et skilt hvor det stod: “Give up all hope oh ye who enter.”
På 1960 tallet begynte man å prøve kjemoterapi ved avansert brystkreft. L-PAM (L-phenylalanin mustard) og CMF var virksomme i metastatisk kreft med responsrater opp til 50 % og komplett remisjon hos 20%. De kunne også bli gitt poliklinisk.
Doxorubicin (Adriamycin) var i bruk i Norge fra sent på 70-tallet, enten i kombinasjon eller som monoterapi (Lavdose adriamycin). Fu-Mi (5-FU og Mitomycin C) som kom senere, var et regime med lite toksisitet. FAC-kurene stod sentralt på 90-tallet FAC ble til FEC med epirubicin i stedet for doxorubicin. Først på slutten av 90-tallet ble taxanene tatt i bruk i Norge. De hadde da lenge vært i bruk i behandlingen av ovarialcancer og i våre naboland også mot brystkreft. En nordisk samt en canadisk studie endret dette.
De nyeste tilskudd av cellegifter er vinorelbine (Navelbine®), capecitabine (Xeloda®), gemcitabine (Gemzar®), og eribulin (Halaven®).
Bioteknologiselskapet Genentech utviklet trastuzumab (Herceptin®) sammen med UCLA og fikk FDA-godkjenning i 1998. Medikamentet ble først oppdaget av Ullrich og Shepard, men det er Dennis Slamons arbeid som er mest kjent for oss brystonkologer.( «Living proof» er en film som er laget om hans arbeid). Historien begynner i 1979 da Rober Weinberg identifiserte HER2-genet.
Det gikk 5 år fra påvisningen av HER2-genet (neu-onkogenet) til man identifiserte det proteinet genet koder for. Deretter gjenstod det å finne ut hvilken rolle dette proteinet har i forskjellige kreftsykdommer. I 1987 publiserte Slamon og medarbeidere en artikkel om sammenheng mellom HER2 positivitet, residivrisiko og overlevelse40.
Historien om trastuzumab og senere anti-HER2-behandlinger er en suksesshistorie.
Pivotalstudiene som begynte i 1995, stoppet inklusjonen i 1997 og ble publisert i New England Journal of Medisin i 2001. Behandlingen endret dramatisk prognosen for kvinner med HER2-positiv metastatisk brystkreftsykdom.
Senere har en rekke andre medikamenter rettet mot HER2- reseptor kommet:
Tyrosinkinase-hemmeren lapatinib (Tyverb®, Antistoffet pertuzumab (Perjeta®)
Antistoff/cytostatikum-konjugatet trastuzumab/emtansine (Kadzyla®).
Adjuvant behandling
Kunnskapen om at brystkreft kunne spre seg på et tidlig tidspunkt og dermed ikke var kurabel ved kirurgi eventuelt kirurgi pluss strålebehandling alene, økte i siste halvdel av 1900-tallet. Det førte til tanken på potensiell nytte av tilleggsbehandling med hormoner og/eller cytostatika som hadde som mål å utrydde maligne celler på avveie. Det fikk benevnelsen adjuvant behandling.
De første studiene med adjuvant bruk av ovarial ablasjon ble gjort i Manchester41 og Oslo42 omtrent 60 år senere.
I slutten av 1960-årene kom Walpoles oppdagelse av tamoxifen43. Før det var kirurgi og strålebehandling av ovarier og fjernelse av binyrer og hypofyse de eneste endokrine terapiene. De to siste metoder er beskrevet av Michael Baum som barbarisk44. Etter tamoxifen kom aromatasehemmerne anastrozol45, letrozol46 og exemestane47 i bruk som adjuvant behandling for postmenopausale. I Norge ble disse tatt i bruk fra og med 2005. Mange vil huske den innbitte konkurranse mellom firmaene som markedsførte de forskjellige aromatasehemmere. NBCG slo fast at man her forholdt seg til en gruppeeffekt; noe ASCO senere sluttet opp om. Hemming av ovarialfunksjonen hos premenopausale fikk fornyet interesse og ble tatt inn i behandlingsalgoritmene også i Norge etter publikasjonen av SOFT/TEXT-studiene48. Man kan på mange måter si at den endokrine adjuvante behandlingen ble drevet fram av europeerne. Når det gjelder innføring av adjuvant kjemoterapi må det meste av æren tilfalle Bernhard Fischer i USA49 og Gianni Bonnadonna i Europa50. I Norge må vi alltid huske Nissen-Meyer som også gjennførte adjuvante studier tidlig51. Han regnes også internasjonalt som en pionerne.
Man kan følge utviklingen av adjuvant kjemoterapi og endokrin behandling ved å lese publikasjonene fra Early Breast Cancer Collaborative Group (EBCCTG) også kalt Oxfordgruppen som dokumentert til fulle verdien av denne behandling og også betydningen av adjuvant zoledronsyre52 og postoperativ strålebehandling53. Adjuvant trastuzumab ble introdusert i Norge i 2005 etter publikasjonen av to sammenslåtte amerikanske studier54 og HERA-studien55 hvor også Norge deltok. Trastuzumab i 1 år reduserte risikoen for tilbakefall til nesten det halve.
Wilhelm Conrad Röntgen (1845 – 1923) tok det første røntgenbildet – et bilde av sin kones – Anna Berthas – hånd i 1895. Det viser skjelettstrukturene og hennes ring. I 1902 hadde Marie Curie isolert en mengde radium. I 1911 fikk hun nobelprisen i kjemi for oppdagelsen av polonium og radium. Da hadde hun allerede en nobelpris i fysikk for oppdagelsen av radioaktivitet. Både Röntgens X-stråler og Curies radium ble tatt i bruk i behandlingen av kreft. I 1907 gjorde Georges Chicotot (1868 – 1921) det første forsøket på å behandle brystkreft med radium. Det er mye som har skjedd siden da.
Storinnsamlingen i 1931til innkjøp av radium, fikk inn penger “Fra Vesterhavet til Kjølens rand, fra Nordishavet til Kristiansand” som det ble beskrevet med lån av ordene i 2. vers i Nordmandssang (”Blant alle lande”) av Ole Vig.
På den store ”Radiumdagen” den 9 juni samme år var det flere folk i Karl Johans-gate enn på en vanlig 17. mai. Strålebehandlingsteknikkene utviklet seg i takt med den teknologiske utvikling og stadig bedre strålemaskiner. Radiumhospitalet var det andre sykehuset i Europa som fikk installert en betatron (1951–1953), og hadde hele landet som opptaksområde for høyenergetisk strålebehandling56. I968 hadde Radiumhospitalet tre betatroner og et koboltapparat. Behandlingskapasiteten var mindre enn kapasiteten til tre av dagens lineærakseleratorer56. Tre år før millenniumskiftet kom NOU 1997: 20 ”Omsorg og kunnskap! – Norsk kreftplan”. Den fikk stor betydning for at kapasiteten ble økt i Norge. Det ble konkludert med at strålekapasiteten måtte økes ved regionsykehusene og eventuelt også i form av satellitter ved andre sykehus faglig underlagt regionsykehusavdelingene, med 50 % innen år 2002, og dobling innen år 200757. I dag er det stråleterapi med omtrent 40 fungerende lineærakseleratorer fordelt på fire regionsykehus og fire områdesykehus (2010). De siste (Stavanger, Kristiansand. Gjøvik, Ålesund og Bodø – 1998–2007) skulle ifølge kreftplanen være satellitter, faglig underlagt de respektive regionsykkehusene56.
Norge var tidlig ute med postoperativ60 Co-behandling etter brystkreftoperasjoner og publiserte på 1980-tallet resultater av denne58. Den residivfrie overlevelsen var signifikant bedret ved60 Co-behandling hos pasienter i stadium II, men man fant ikke det i andre undergrupper. Med hensyn til totaloverlevelse fant man at stadium II pasienter med medial lokalisert tumor hadde større nytte av strålebehandlingen enn pasienter med lateralt beliggende tumores58.
Man fant en signifikant økning av dødsfall forårsaket av hjerteinfarkt hos pasienter i stadium I, noe som indikerte at stråledosen mot hjertet var av betydning.
Postoperativ strålebehandling etter brystkreftoperasjoner var i hovedsak å oppfatte som behandling som hadde som formål å begrense lokale og regionale residiver. Strålebehandlingens bivirkninger ble derfor særdeles viktig. På grunn av kapasitetsproblemer valgte man ved Radiumhospitalet å øke fraksjonsdosen ved behandling av brystkreft. Man behandlet to ganger i uken og ga 4.3 Gy ved hver fraksjon. I årene 1975 – 1986 ble 1440 brystopererte kvinner strålebehandlet ved Radiumhospitalet. I 1982 fikk man mistanke om at stråledosen var for sterk, men man fortsatte fram til 1986. I 1989 sendte Statens helsetilsyn (den gang Helsedirektoratet) brev med pålegg om å kartlegge skadene. Først da NRKs ”Brennpunkt” tok opp saken med helseministeren 23.oktober 1996, fikk helseminister Gudmund Hernes vite om saken. Ekspertene regnet med at om lag halvparten av pasientene ble skadet av strålebehandlingen. Det ble nedsatt et utvalg til å vurdere skadene og om det skulle gis erstatning. I sykehusets egen kartlegging heter det at 29,3 % hadde endel eller betydelig skade på ribben, 41,6 % hadde endel eller betydelig hevelse lymfødem), 48,9 % hadde betydelig nedsettelse av bevegelighet i skulder59. Sosialkomiteen i Stortinget innstilte på at det måtte settes av 85 millioner kroner til erstatninger60. Sluttresultatet var at 233 kvinner fikk innvilget en samlet erstatning på omtrent 70 millioner kroner.
Brystkreft i norsk litteratur.
For å forstå hvordan det er å få diagnosen kreft, hvordan det er å motta behandling for sykdommen, hvordan det er å leve med uvissheten, og hvordan det er å få tilbakefall og vente på en for tidlig død, kan det være nyttig å låne øret til kvinner som har skrevet ned sine reaksjoner og fått de publisert i boks form. I Norge har vi fler av dem. La oss her kort nevne noen av de mest kjente og omtalte.
I 1985 utkom Det dobbelte kyss av Ellen Francke. Boken var illustrert av Tonje Strøm, og handler om en kvinnes forhold til sin kropp i sykdom, angst og kjærlighet. En sterk tekst som førte til sterke og til dels motsetningsfylte reaksjoner blant leserne.
Psykologen Heidi Tuft utga tre bøker om emnet. I 1986 kom Min kreft. Mitt ansvar. Året etter kom Kreftceller finnes også i sjelen. I 1992 kom Den siste ydmykelsen. Boken omhandler bl.a. tiden etter at det konstateres spredning ni år etter at hun først ble diagnostisert. Forfatteren formilder erfaringer av smerte, ydmykelse, ensomhet og mangel på opplevelse av mening. Tuft var sterk kritisk til hvordan leger forholdt seg til brystkreftsykdommen.
Gidske Andersons «Det hendte meg» fra 2012 er en historie skrevet av et menneske som aldri har vært sykt, som får kreft. Boken omtales som et selvoppgjør ved nullpunktet.
«Memento mori – Husk, du skal dø» kom i 2013. I boken møter man seks livsglade kvinner som bærer denne erkjennelsen med litt større alvor enn andre. De lever med en sykdom de ikke vil bli gamle med. I boken forteller de åpent og ærlig om livet og tanker rundt døden. «Memento mori» er en bok om å leve – med uhelbredelig kreft. Om å leve med vissheten. Om å leve med uvissheten om når man skal dø.
Vi må også nevne «Veien til Karlsvogna» skrevet av Jon Magnus og som ble utgitt i 2000. Den har undertittelen En dagbok om kreft og kjærlighet. Hans kone, Elizabeth, hadde bedt ham om å skrive noe om Ullevål Sykehus, slik at det kunne bli et bedre sted både å leve og dø. Boken førte til en opphetet debatt om tilstandene i norsk helsevesen.
Behandlingen av brystkreft er i rivende utvikling. Mere har skjedd de siste 20 årene enn på de 100 år før det. Femårsoverlevelse, alle stadier tatt i betraktning, er nesten 90 prosent65. Vi tre har opplevd utviklingen fra 1980 – 81 til nå. Det har vært en fantastisk reise. Utviklingen vil fortsette og brystkreftonkologien vil om 15 – 20 år ikke se ut slik den er i dag. Nettopp fordi det er så lett å ta for gitt, er det viktig å se tilbake på arbeidet med å komme dit vi er i dag. Man trenger selvsagt ikke gå tilbake flere tusen år, men historien er overmåte viktig. Ved å se tilbake, kan man lære av feil vi og de før oss gjorde og vi kan se viktigheten av alltid å være villig til å utfordre vedtatte sannheter.
Referanser
Breasted JH. The Edwin Smith Surgical Papyrus. Chicago: University of Chicago Press; 1930.
Papavramidou, N, Papavramidis T, Thespis Demetriou T. Ancient Greek and Greco–Roman Methods in Modern Surgical Treatment of Cancer. Ann Surg Oncol. 2010 Mar; 17(3): 665–667
Lazzeri D, Lippi D, Castello, Weisz GM. Breast Mass in a Rubens Painting. Rambam Maimonides Med J. 2016 Apr; 7(2): e0016. Published online 2016 Apr 19. doi
Grau JJ1, Estapé J, Diaz-Padrón M. Breast cancer in Rubens paintings. Breast Cancer Res Treat. 2001; 68(1):89-93.
Mandell J Bathsheba’s breast Women, cancer & history. J Clin Invest. 2005; 115(6): 1397.
Strauss RM, Marzo-Ortega H, Michelangelo and medicine. J R Soc Med. 2002; 95(10): 514–515.
Rayter Z, History of breast cancer therapy in Medical Therapy of Breast Cancer editors: Zenon Rayter, Bristol Royal Infirmary, Janine Mansi, St George’s Hospital Medical School, University of London, 2003.
Picaro S.The History Of Breast Cancer. Understanding and treatment of breast cancer since the dawn of time. https://www.theodysseyonline.com/history-breast-cancer 2016.
Kaartinen M. Pray doctor. Is there reason to fear a cancer. Fear of cancer in early modern Britain. In A history of emotions, 1200 – 1800. Ed Liliequist J. 2015.
Horn J, Vatten LJ. Reproductive and hormonal risk factors of breast cancer: a historical perspective. Int J Womens Health. 2017; 9: 265–272.
Mandal A. History of brest cancer. News Medical Life sciences. https://www.news-medical.net/health/History-of-Breast-Cancer.aspx
Freeman MD, Gopman JM, C. Salzberg A. The evolution of mastectomy surgical technique: from mutilation to medicine. Gland Surg 7(3):308-315, 2017
Johannes Scultetus, Armamentarium chirurgicum (Hagac Comitum, 1656)
Lukong KE Understanding breast cancer – The long and winding road. BBA Clin. 2017; 7: 64–77.
Halsted W. I. The Results of Operations for the Cure of Cancer of the Breast Performed at the Johns Hopkins Hospital from June, 1889, to January, 1894. Ann Surg. 1894 Nov; 20 (5): 497–555
Henderson C. Natural history of breast cancer. In Breast Cancer- Fundemantals of evidence-based disease management . Oxford university press 2015
https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/modified-radical-mastectomy
Moore CH. On the influence of inadequate operations on the therapy of cancer. MedicoChir. Trans.1867; 50: 245
Madden JL, Kandalaft S, Bourque RA. Modified radical mastectomy. Ann Surg. 1972; 175 (5): 624–634.
Veronesi U, Saccozzi R, Del Vecchio M, Banfi A, Clemente C, De Lena M, Gallus G, Greco M, Luini A, Marubini E, Muscolino G, Rilke F, Salvadori B, Zecchini A, Zucali R.Comparing radical mastectomy with quadrantectomy, axillary dissection, and radiotherapy in patients with small cancers of the breast. N Engl J Med. 1981 Jul 2;305(1):6-11.
Fisher B, Bauer M, Margolese R, et al. Five-year results of a randomized clinical trial comparing total mastectomy and segmental mastectomy with or without radiation in the treatment of breast cancer. N Engl J Med 1985;312:665-673
Fisher B, Redmond C, Poisson R, et al. Eight-year results of a randomized clinical trial comparing total mastectomy and lumpectomy with or without irradiation in the treatment of breast cancer. N Engl J Med 1989;320:822-828[Erratum, N Engl J Med 1994;330:1467.]
Kalager M, Kåresen R, Wist E. Fylkesvise forskjeller i overlevelse av brystkreft. Tidsskr Nor Legeforen 2009; 129: 2595 – 600.
Hofvind S, Schlichting E, Ursin G, Sebuødegård S, Kåresen K. Brystkreftkirurgi i Norge 1986 – 2009. Tidsskr Nor Legeforen 2013; 133: 1582-6
Nasjonalt kvalitetsregister for brystkreft. Årsrapport 2016 med resultater og forbedringstiltak. https://www.kreftregisteret.no/globalassets/publikasjoner-og-rapporter/arsrapporter/publisert-2017/arsrapport-2016_brystkreft.pdf
Schlichting E, Efskind Harr M, Sauer T, Babovic A, Kåresen R. Vaktpostlymfeknuteoperasjon ved brystkreft. Tidsskr Nor Legeforen 2006; 126: 2098-100.
Beatson GT. On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma: suggestions for a new method of treatment, with illustrative cases. Lancet. 1896;2:104-7.
Boyd S. Remarks on Oöphorectomy in the Treatment of Cancer of the Breast. Br Med J. 1899 Feb 4; 1(1988): 257–262.
Gregory EJ, Cohen SC, Oines DW, Mims CH. Megestrol acetate therapy for advanced breast cancer. J Clin Oncol. 1985 Feb;3(2):155-60.
Mouridsen HT, Ellemann K, Mattsson W, Palshof T, Daehnfeldt JL, Rose C. Therapeutic effect of tamoxifen versus tamoxifen combined with medroxyprogesterone acetate in advanced breast cancer in postmenopausal women. Cancer Treat Rep. 1979 Feb;63(2):171-5.
Smith IE, Coombes RC, Ford HT, Gazet JC, Harmer C, Jones M, McKinna JA, Powles TJ. Aminoglutethimide in the management of advanced breast cancer. Eur J Cancer. 1980;Suppl 1:99-101.
Bonneterre J1, Thürlimann B, Robertson JF, Krzakowski M, Mauriac L, Koralewski P, Vergote I, Webster A, Steinberg M, von Euler M. Anastrozole versus tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in 668 postmenopausal women: results of the Tamoxifen or Arimidex Randomized Group Efficacy and Tolerability study. J Clin Oncol. 2000 Nov 15;18(22):3748-57.
Paridaens RJ, Dirix LY, Beex LV, Nooij M, Cameron DA, Cufer T, et al. Phase III study comparing exemestane with tamoxifen as first-line hormonal treatment of metastatic breast cancer in postmenopausal women: the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Breast Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol. 2008;26:4883–90.
Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y, Perez-Carrion R, Boni C, Monnier A, et al. Phase III study of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy of advanced breast cancer in postmenopausal women: analysis of survival and update of efficacy from the International Letrozole Breast Cancer Group. J Clin Oncol. 2003;21:2101–9.
Di Leo A, Jerusalem G, Petruzelka L et al. Final Overall Survival: Fulvestrant 500mg vs 250mg in the Randomized CONFIRM Trial. JNCI Journal of the National Cancer Institute Advance Access published December 7, 2013
Ellis MJ, Llombart-Cussac A, Feltl D et al. Fulvestrant 500 mg Versus Anastrozole 1 mg for the First-Line Treatment of Advanced Breast Cancer: Overall Survival Analysis From the Phase II FIRST Study. http://jco.ascopubs.org/cgi/doi/10.1200/JCO.2015.61.5831
José Baselga J, Mario Campone M, Piccart M et al. Everolimus in Postmenopausal Hormone-Receptor–Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2012;366:520-9.
Turner NC, Ro J, André F et al. Palbociclib in Hormone-Receptor–Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2015;373:209-19.
Hortobagyi G, Stemmer S, Burris H et al (2016) Ribociclib as first-line therapy for HR-positive, advanced breast cancer. N Engl J Med 375:1738–1748
Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, Levin WJ, Ullrich A, McGuire WL. Human breast cancer:Correlation of relapse and survival with amplification of HER-2/neu oncogene. Science, New Series, Vol. 235, No. 4785 (Jan. 9, 1987), pp. 177-182
Patterson R, Russell MH. Clinical trials in malignant disease: part II. Breast cancer: value of irradiation of the ovaries. J Fac Radiol. 1959;10:130-33.
Nissen-Meyer R. Castration as part of the primary treatment for operable female breast cancer. Acta Radiologica. 1965;(Suppl 249).
Harper MJ, Walpole AL. Contrasting endocrine activities of cis and trans isomers in a series of substituted triphenylethenes. Nature. 1966; 212:87-9.
Baum M. Historical and Cultural Determinants in the Evolution of Adjuvant Endocrine Therapy. Breast Cancer, Oncology Journal. 2012. Volume: 26 Issue: 6
Howell A1, Cuzick J, Baum M, Buzdar A, Dowsett M, Forbes JF, Hoctin-Boes G, Houghton J, Locker GY, Tobias JS; ATAC Trialists’ Group. Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years’ adjuvant treatment for breast cancer.Lancet. 2005 Jan 1-7;365(9453):60-2.
Thürlimann B, Keshaviah A, Coates AS, et al; for the Breast International Group (BIG) 1-98 Collaborative Group. A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. N Engl J Med. 2005;353:2747-57.
Coombes RC, Hall E, Gibson LJ, Paridaens R, Jassem J, Delozier T, Jones SE, Alvarez I, Bertelli G, Ortmann O, Coates AS, Bajetta E, Dodwell D, Coleman RE, Fallowfield LJ, Mickiewicz E, Andersen J, Lønning PE, Cocconi G, Stewart A, Stuart N, Snowdon CF, Carpentieri M, Massimini G, Bliss JM, van de Velde C; Intergroup Exemestane Study. A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med. 2004 Mar 11;350(11):1081-92. Erratum in: N Engl J Med. 2004 Dec 2;351(23):2461. N Engl J Med. 2006 Oct 19;355(16):1746. van de Velde, Cornelius [added].
Pagani O, Regan MM, Walley BA, Fleming GF, Colleoni M, Láng I, Gomez HL, Tondini C, Burstein HJ, Perez EA, Ciruelos E, Stearns V, Bonnefoi HR, Martino S, Geyer CE Jr, Pinotti G, Puglisi F, Crivellari D, Ruhstaller T, Winer EP, Rabaglio-Poretti M, Maibach R, Ruepp B, Giobbie-Hurder A, Price KN, Bernhard J, Luo W, Ribi K, Viale G, Coates AS, Gelber RD, Goldhirsch A, Francis PA; TEXT and SOFT Investigators; International Breast Cancer Study Group. Adjuvant exemestane with ovarian suppression in premenopausal breast cancer. N Engl J Med. 2014 Jul 10;371(2):107-18.
Fisher B. The surgical dilemma in the primary therapy of invasive breast cancer: a critical appraisal. Current problems in surgery. Chicago: Year Book Medical Publishers;1970.
Bonadonna G, Brusamolino E, Valagussa P, et al. Combination chemotherapy as an adjuvant treatment in operable breast cancer. N Engl J Med. 1976;294:405-10.
Nissen-Meyer R, Kjellgren K, Mansson B. Preliminary report from the Scandinavian adjuvant chemotherapy study group. Cancer Chemother Rep. 1971 Dec;55(5):561-6.
Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Adjuvant bisphosphonate treatment in early breast cancer: meta-analyses of individual patient data from randomised trials Lancet 2015; 386: 1353–61
EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group)* Effect of radiotherapy after mastectomy and axillary surgery on 10-year recurrence and 20-year breast cancer mortality:meta-analysis of individual patient data for 8135 women in 22 randomised trials Lancet 2014; 383: 2127–35
Edward H. Romond, M.D., Edith A. Perez, M.D., John Bryant, Ph.D., Vera J. Suman, Ph.D., Charles E. Geyer, Jr., M.D., Nancy E. Davidson, M.D., Elizabeth Tan-Chiu, M.D., Silvana Martino, D.O., Soonmyung Paik, M.D., Peter A. Kaufman, M.D., Sandra M. Swain, M.D., Thomas M. Pisansky, M.D., Louis Fehrenbacher, M.D., Leila A. Kutteh, M.D., Victor G. Vogel, M.D., Daniel W. Visscher, M.D., Greg Yothers, Ph.D., Robert B. Jenkins, M.D., Ph.D., Ann M. Brown, Sc.D., Shaker R. Dakhil, M.D., Eleftherios P. Mamounas, M.D., M.P.H., Wilma L. Lingle, Ph.D., Pamela M. Klein, M.D., James N. Ingle, M.D., and Norman Wolmark, M.D.Trastuzumab plus Adjuvant Chemotherapy for Operable HER2-Positive Breast Cancer. . N Engl J Med 353;16 www.nejm.org october 20, 2005
Martine J. Piccart-Gebhart, M.D., Ph.D., Marion Procter, M.Sci., Brian Leyland-Jones, M.D., Ph.D., Aron Goldhirsch, M.D., Michael Untch, M.D., Ian Smith, M.D., Luca Gianni, M.D., Jose Baselga, M.D., Richard Bell, M.D., Christian Jackisch, M.D., David Cameron, M.D., Mitch Dowsett, Ph.D., Carlos H. Barrios, M.D., Günther Steger, M.D.,Chiun-Shen Huang, M.D., Ph.D., M.P.H., Michael Andersson, M.D., Dr.Med.Sci., Moshe Inbar, M.D., Mikhail Lichinitser, M.D., István Láng, M.D., Ulrike Nitz, M.D., Hiroji Iwata, M.D., Christoph Thomssen, M.D.,Caroline Lohrisch, M.D., Thomas M. Suter, M.D., Josef Rüschoff, M.D., Tamás Süto,ý, M.D., Ph.D., Victoria Greatorex, M.Sc., Carol Ward, M.Sc., Carolyn Straehle, Ph.D., Eleanor McFadden, M.A., M. Stella Dolci, and Richard D. Gelber, Ph.D., for the Herceptin Adjuvant (HERA) Trial Study Team . N Engl J Med 353;16 www.nejm.org october 20, 2005
Jetne V. Stråleterapi og stråleterapeutar i utvikling. Hold Pusten 21. Mai 2013. https://www.holdpusten.no/artikler/straleterapi-og-straleterapeutar-i-utvikling/380134
NOU 1997: 20 Omsorg og kunnskap!— Norsk kreftplan
Høst H, Brennhovd IO, Loeb M. Postoperative radiotherapy in breast cancer – long term results form the Oslo study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1986;12(5):727-32
Lind G, Dahl O, Wist E. Erstaningsutvalget for stråleskader. Stråleskader etter brystkreftbehandling ved Radiumhospitalet 1975 – 86. Rapport. April 1998
Innst. S. nr. 41. (1998-99) Innstilling fra sosialkomiteen om erstatning ved stråleskader etter brystkreftbehandling ved Radiumhospitalet i årene 1975-86. St.prp. nr. 3 (1998-99).
Rutqvist LE, Lax I, Fornander T, et al. . Cardiovascular mortality in a randomized trial of adjuvant radiation therapy versus surgery alone in primary breast cancer. J.Radiation Oncology Biology Physics Volume 22, Number 5, 1992: 887 -96
Darby SC, Ewertz M, McGale P, Bennet AM et al., Risk of Ischemic Heart Disease in Women after Radiotherapy for Breast Cancer. N Engl J Med 2013; 368:987-998
EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group). Effect of radiotherapy after mastectomy and axillary surgery on 10-year recurrence and 20-year breast cancer mortality: meta-analysis of individual patient data for 8135 women in 22 randomised trials. Lancet 2014; 383: 2127–35
Zahl P-H. Falske diagnoser og overdiagnostikk etter mammografi. https://nhi.no/forskning-og-intervju/falske-diagnoser-og-overdiagnostikk-etter-mammografi/
Cancer in Norway 2016. Utgitt av Kreftregisteret.