Arne S. Berg og Daniel Heinrich.
Av Arne S. Berg1 og Daniel Heinrich2
1 Vestre Viken HF, Drammen sykehus, Onkologisk avdeling, Drammen, Norge;
2 Akershus Universitetssykehus HF, Onkologisk Avdeling, Lørenskog, Norge Korrespondase: daniel.heinrich@ahus.no
Prostatakreft er den mest vanlige ikke-kutane krefttypen hos menn på verdensbasis. I 2014 ble det diagnostisert i underkant av 5000 tilfeller i Norge og litt mer enn 1000 døde av sykdommen (Cancer in Norway 2014 – Cancer incidence, mortality, survival and prevalence in Norway, 2015). Tilsvarende tall fra Europa i 2012 var 417000 nye tilfeller og 92000 dødsfall. I de fleste industrialiserte land diagnostiseres det nå flere tilfeller av prostatakreft enn lunge- og colorectalkreft tilsammen (hos menn) og slik er det også i Norge.
Bakgrunn
Helt siden Huggins et al. demonstrerte sykdommens androgenavhengighet har gonadal suppresjon vært hovedbehandlingen for metastatisk prostatakreft (Huggins, 1942; Huggins & Clark, 1940). De fleste pasienter vil oppleve en midlertidig klinisk remisjon under androgen deprivasjonsterapi (ADT), men progresjon til metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft (mCRPC) er vanlig og den hyppigste årsaken til død av prostatakreft.
Om lag 90 % av alle pasienter med mCRPC har skjelettmetastaser, noe som ofte medfører symptomer på grunn av patologiske frakturer, kompresjon av nerverøtter og/eller medulla samt beinmargssvikt og til sist død.
Etter at docetaxel i 2004 ble introdusert som det første medikamentet med dokumentert overlevelsesgevinst ved mCRPC har økende forståelse av ulike mekanistiske signalveier som ligger til grunn for progresjon fra hormonfølsom sykdom til mCRPC innledet en æra med utvikling av en rekke nye terapeutiske legemidler (Berthold et al., 2008; Petrylak et al., 2004; Tannock et al., 2004). En ny milepæl i utviklingen av behandlingsopsjoner innebærer at docetaxel nå også bør tilbys allerede ved diagnose av metastatisk sykdom (i hormonsensitiv fase).
Denne oversiktsartikkelen omhandler aktuelle behandlingsopsjoner for pasienter med metastatisk prostatakreft.
Induksjonsbehandling med kjemoterapi i hormonfølsom fase
Alle med nylig diagnostisert metastatisk prostatakreft bør nå vurderes for induksjonskjemoterapi med 6 kurer docetaxel 75mg/m2 kroppsoverflate (KO) hver tredje uke (D-21) kort tid etter oppstart med ADT. Behandlingen kan gis med eller uten kontinuerlig lavdosert prednisolon (Pred). Anbefalingen baseres på tre randomiserte studier (Gravis et al., 2013; Sweeney et al., 2015; James et al., 2016) og en supplerende metaanalyse (Vale et al., 2016) og har støtte i sentrale internasjonale retningslinjer (ESMO, EAU, NCCN). Det norske handlingsprogrammet for prostatakreft er i skrivende stund ikke oppdatert på dette punktet. Foreløpige resultater fra de to største studiene viser oppsiktsvekkende øket median overlevelse (OS) på henholdsvis 13 måneder (mnd) (CHAARTED-studien) og 15 mnd (STAMPEDE-studien) sammenlignet med endokrinbehandling alene.
Det kan være en vanskelig avveining om man skal utsette eldre og sårbare pasienter for belastende kjemoterapi i en fase av sykdommen hvor mange kan oppnå langvarig sykdomskontroll med endokrinterapi alene. Studiene er ikke designet for å gi svar på hvilke undergrupper som har mest nytte av behandlingen men eldre pasienter var ikke utelukket og menn over 90 ble inkludert i begge studier. Det er likevel slik at studieresultatene er mest representative for de med metastaser på diagnosetidspunktet eller rask utvikling av metastaser kort tid etter diagnose av lokalisert sykdom. Nytteverdien av induksjonskjemoterapi ved langsomt progredierende metastaser flere år etter diagnose av lokalisert sykdom er vesentlig mer usikker.
Aktuelle behandlingsmuligheter for mCRPC
Siden 2004 har det vært en enorm utvikling av behandlingsmuligheter for pasienter med mCRPC. Intervensjonsstrategier inkluderer nå hemmere av androgensyntese og androgenreseptorsignalering i kreftcellene, 2. linjes kjemoterapi, immunterapi, radionuklidbasert behandling samt benresorpsjonshemmere.
Kjemoterapi
Til og med 2004 bestod behandling av mCRPC stort sett av palliativ strålebehandling og andre symptomrettede tiltak. Kjemoterapi med mitoxantron var tilgjengelig men hadde aldri vist en OS gevinst.
Docetaxel (D) i kombinasjon med Pred ble den første systemiske kjemoterapien som kunne demonstrere forlenget overlevelse. I to fase 3 studier (TAX-327 og SWOG 9916) ga D-21 (opptil 10 eller 12 kurer) en median OS gevinst på henholdsvis 2,4 og 1,9 måneder sammenlignet med mitoxantron/Pred (Petrylak et al., 2004; Tannock et al., 2004).
D kan også administreres hver uke (D-7) eller annenhver uke (D-14). Begge regimer er forbundet med mindre bivirkninger, særlig mindre grad 4 neutropeni og dens komplikasjoner. Spesielt D-14 er av interesse siden den i en finsk-ledet fase 3 studie har vist å være (minst) like effektiv som D-21. (Kellokumpu-Lehtinen et al., 2013, PROSTY-studie). D-7 ga noe dårligere OS i direkte sammenligning med D-21 (Tannock et al., 2004), men økte median OS fra 18 til 27 mnd sammenlignet med Pred i en norsk fase 2 studie (Fosså et al., 2007). D-7 og D-14 oppfattes som gode alternativer for pasienter som er sårbare for bivirkninger.
I 2010 kom det en annenlinjes kjemoterapi på markedet. Cabazitaxel (C) er et semisyntetisk taxan som ble spesifikk utviklet for å bryte docetaxel-resistens. I godkjenningsstudien ble C sammenlignet med mitoxantron, begge kombinert med Pred hos pasienter med progredierende mCRPC som tidligere hadde fått docetaxel. C administrert i doseringen 25 mg/m2 KO hver tredje uke intravenøst (C-21) forlenget median OS med 2,4 mnd fra 12,7 til 15,1 (de Bono et al., 2010; TROPIC-studien). Helt ferske data presentert på årets ASCO-møte i Chicago viser at C-21 gitt i doseringen 20 mg/m2 KO ikke gir dårligere OS enn C-21 med 25 mg/m2 (de Bono et al., 2016; PROSELICA-studien). Videre har man fått avklart at D-21 er likeverdig med C-21 (både 20 mg/m2 og 25 mg/m2) når det gis som førstelinjes kjemoterapi (Sartor et al., 2016; FIRSTANA-studien). Bivirkningsprofilen er noe ulik og C gir blant annet mindre risiko for nevropati og ødemer som begge deler kan være dosebegrensende for D. På grunn av betydelig prisforskjell vil likevel D være førstevalg fremover.
I Norge har myndighetene via beslutningsforum for nye metoder sagt nei til at C kan brukes innenfor det offentlige på grunn av for høy pris i forhold til effekten. Vi håper de nye studiene eventuelt i kombinasjon med et nytt pristilbud medfører ny behandling i beslutningsforum slik at C blir tilgjengelig for utvalgte pasienter med sykdom som er resistent mot D eller som har bivirkninger som begrenser bruken av D. I Storbritannia har NICE nylig funnet behandling med C kostnadseffektivt etter prisreduksjon og overgang fra ampuller til hetteglass, noe som medfører optimal utnyttelse av mengden stoff som selges.
Både D-21 og C-21 gis med bakgrunn i registreringsstudiene vanligvis inntil 10 kurer, eller tilsvarende antall for D-7 eller D-14 for samme behandlingslengde, forutsatt god toleranse og effekt. Rebehandling ved ny progresjon synes både fornuftig og kan være effektivt. Det mangler prospektive studier på rebehandling, men retrospektive analyser tyder på at god PSA-respons i første runde (> 50 %) predikerer god effekt også ved rebehandling med D. Tilsvarende data mangler for C.
Androgenreseptor (AR) signalvei inhibitorer
Selv om androgen deprivasjonsterapi med LHRH-analoger eller kirurgisk kastrasjon reduserer sykdomsvolumet, blir ikke androgen signalveien fullstendig supprimert og AR forblir aktiv. Derfor er kontinuerlig ADT anbefalt for alle pasienter med metastatisk sykdom. Og selv om det ikke finnes studier som har vist overlevelsesgevinst, har sekundær hormonmanipulasjon med førstegenerasjons antiandrogener (bicalutamid, flutamid, nilutamid) eller deres seponering (antiandrogen withdrawel), så vel som østrogener (diethylstilbestrol) tidligere blitt nokså utstrakt brukt siden strategien har vist evnen til å redusere PSA hos ca. 30 % av pasientene. Det samme gjelder for lavdosert steroidbehandling med enten prednisolon (5 mg x 1-2) eller dexamethason (0,5 mg x 1-2). Disse opsjonene er fortsatt ikke obsolet blant annet fordi de fleste av pasientene som var inkludert i godkjenningsstudiene for enzalutamid (Enza) og abirateron acetat (Abi) hadde mottatt et antiandrogen først.
Andregenerasjons hormonmanipulasjon
Abi er en selektiv androgen biosyntese-hemmer som virker gjennom irreversibel blokade av cytochrom p450C17 (CYP17) og dermed hemmer ett kritisk trinn i androgen- og østrogensyntesen.
Abi ble først godkjent som andrelinjes behandling etter docetaxel med bakgrunn i en placebokontrollert studie som viste forlenget OS fra 11.2 måneder med Pred alene til 15.8 måneder med Pred og Abi (de Bono et al., 2011; COU-AA-301 eller COUGAR-301-studien). Median behandlingsvarighet av Abi var 8 mnd. Pred er et nødvendig supplement under behandling med Abi for å redusere bivirkningsnivået. Blant de vanligste bivirkninger er hypertensjon, perifere ødemer, elektrolyttforstyrrelser og leverenzymstigning. Mer sjeldent, men også mer alvorlig, er utvikling eller forverring av hjertesvikt. Abi medfører øket serumkonsentrasjon av metoprolol.
Med COU-AA-302 (COUGAR-302)-studien ble det også klart at Abi/Pred sammenlignet med Pred alene gir livsforlengelse (median OS 34,7 vs. 30,3 mnd), utsettelse av symptomutvikling og opprettholdelse av funksjonsnivået når det gis ved asymptomatisk progresjon til pasienter som ikke har fått kjemoterapi (Ryan et al., 2012; Ryan et al., 2015). Forskjellene var signifikante på tross av at 44 % i kontrollarmen mottok Abi senere i sykdomsforløpet. Median behandlingsvarighet med Abi var i denne studien 13,8 mnd.
Enzalutamid (Enza) er en ny type AR inhibitor som både hindrer binding av androgener til reseptoren, dens translokasjon til cellekjernen og binding til DNA. Den har 5-8 ganger høyere affinitet til AR enn bicalutamid og mindre potensiale for intrinsisk aktivitet. Enza kan gis uten Pred.
Enza er sammenlignet med placebo både hos kjemoterapinaïve pasienter med asymptomatisk progresjon (Beer et al., 2014; PREVAIL-studien) og etter forutgående docetaxel (Scher et al., 2012; AFFIRM-studien) og har gitt nokså like resultater som Abi. Også med Enza får man numerisk en lignende overlevelsesgevinst hos kjemoterapinaïve og -forbehandlede pasienter med lengre behandlingstid uten forutgående kjemoterapi.
Det er i kliniske studier rapportert veldig få bivirkninger som forekom hyppigere enn med placebo. Fatigue og diaré er to av disse. Klinisk erfaring tilsier at de aller fleste pasienter tolererer Enza utmerket men enkelte opplever uttalt og helt uakseptabel fatigue, svekket kognisjon eller gastrointestinalt ubehag slik at behandlingen må avbrytes. Sistnevnte gjelder dog kun noen få prosent. Dosereduksjon hos sårbare pasienter kan forsøkes og kan erfaringsmessig bedre toleransen samtidig som sykdomskontroll opprettholdes. I tillegg senker Enza krampeterskelen og er derfor kontraindisert for pasienter med komorbiditet som predisponerer for epileptiske anfall. Enza kan interagere med mange andre legemidler inkludert perorale antikoagulantia.
Selv om lavdoserte steroider alene ikke har dokumentert effekt på overlevelse fra kontrollerte studier ser man i klinisk praksis og i kontrollarmer fra randomiserte studier eksempler på svært gode og langvarige remisjoner, sannsynligvis via sekundære hormonelle mekanismer. Dexamethason (Dex) 0,5 mg x 1 bør foretrekkes fremfor prednisolon 5 mg x 2 basert på en randomisert fase 2 studie i tillegg til indirekte sammenligninger av publiserte data (Venkitaraman et al., 2015). Ved PSA-progresjon under behandling med Pred alene eller Abi/Pred oppnås ny PSA-respons hos ca. 25 % av pasientene hvis man skifter fra Pred til Dex (Venkitaraman et.al., 2015; Lorente et al., 2013).
Flere nyere androgen biosyntese- og resep-torinhibitorer er under utprøving i fase 3 for ulike kliniske settinger, blant annet ved kastrasjonsrefraktær sykdom uten metastaser (SPARTAN-studien).
Sekvensering av AR-rettet behandling og kjemoterapi ved mCRPC
I studiene hvor Abi/Pred vs. Pred og Enza vs. placebo ble gitt til kjemonaïve ble behandling med kjemoterapi utsatt fra hhv median 16,8 til 26,5 mnd (Rathkopf et al., 2014) og 10,8 til 28 mnd (Beer et al., 2014). Dette kan anses som en selvstendig gevinst på grunn av mindre bivirkninger. Docetaxel og Abi eller Enza er imidlertid ikke sammenlignet direkte i prospektive studier og det er derfor et åpent spørsmål om det finnes undergrupper som taper prognostisk på å utsette kjemoterapi. Uavhengig av hvilken behandling som velges først viser studiene tydelig at pasienter med asymptomatisk progresjon påføres prognosetap dersom man avventer symptomutvikling før behandlingen optimaliseres. En slik tilnærming bør i dag anses som en historisk anekdote.
Immunterapi
Prostatakreftceller overuttrykker tumorassosierte antigener som f. eks. PAP, PSA og PSMA. Aktivering av immunsystemet, helst spesifikk mott disse antigenene, er derfor en behandlingsstrategi som kan fungere ved prostatakreft.
Sipuleucel-T (Sip-T) er en aktivert cellulær immunterapi som består av autologe antigenpresenterende celler som ex-vivo blir aktivert ved hjelp av et rekombinant fusjonsprotein av PAP og GM-CSF. I en fase 3 studie (IMPACT-studien) ga Sip-T livsforlengelse sammenlignet med placebo hos menn med asymptomatisk eller lite symptomatisk prostatacancer, den samme pasientpopulasjonen som Abi og Enza er testet på i PREVAIL og COU-AA-302 studiene. Median OS økte fra 21,7 til 25,8 måneder (Kantoff et al., 2010). Behandlingen er ikke tilgjengelig i Europa og svært ressurskrevende (leukaferese, ex-vivo aktivering, reinfusjon) og derfor totalt sett meget lite brukt.
Fase 3 studier med ipilimumab har vært negative og ulike vaksinebaserte tilnærminger er foreløpig ikke klare for rutinemessig klinisk bruk.
Beinmodulerende behandling
Fordi skjelettmetastaser er så dominerende ved prostatakreft og kan medføre betydelig morbiditet, er et av behandlingsmålene å unngå eller forebygge såkalte skjelett-relaterte hendelser (SRE). Under dette uttrykket sammenfatter man patologiske frakturer, behov for palliativ strålebehandling eller kirurgi og medulla- eller nerverotkompresjoner. Den senere tiden har betegnelsen symptomatiske skjelett-relaterte hendelser (SSE) fått flere tilhengere. Man teller i denne kategorien ikke med tilfeldig radiologisk oppdagede patologiske frakturer.
Det finnes flere medikamenter som er utviklet for å målrettet stabilisere skjellettstrukturen og på denne måten forebygge SSEs. Blant disse er bisfosfonater de mest brukte. For behandling av kreftpasienter er det først og fremst zoledronsyre som brukes. Allerede i 2002 viste en fase 3 studie en signifikant reduksjon i forekomsten av SRE, tid til første SRE og forbedring i livskvalitet for zoledronsyre 4 mg i.v. hver 4. uke for opptil 24 måneder, sammenlignet med placebo (Saad et al., 2002). I 2015 ble det i tillegg vist at man trygg kan redusere frekvensen til infusjon hver 3. måned uten å redusere gevinsten (Himelstein et al., 2015).
Denosumab er et fullt humant antistoff mot RANK-ligand (RANK-L) som reduserer osteoklast aktivitet. Denosumab ble sammenlignet med zoledronsyre i en fase 3 studie og viste 3,6 mnd lengre tid til første SRE mens PFS og OS var lik i begge armer av studien. Effekten kom på bekostning av et høyere antall mandibula osteonekroser, en fryktet komplikasjon til både bisfosfonat og denosumab behandling (Fizazi et al., 2011).
I Norge har beslutningsforum sagt nei til bruk av denosumab på generelt grunnlag på grunn av prisforskjellen med zoledronsyre. Man må også diskutere hvor mye beinmodulerende behandling en pasient med mCRPC egentlig trenger. Behandling med både Radium (som omtales i neste avsnitt), Abi/Pred og Enza har nemlig også vist å forlenge tid til SSE. Analysen for de to sistnevnte er riktignok gjort post-hoc, i ALSYMPCA-studien var den planlagt på forhånd (Sartor et al., 2014). Denosumab var ikke tilgjengelig når ALSYMPCA ble gjennomført, men den positive effekten på SSEs var uavhengig av zoledronsyre som det ble stratifisert for.
Den mest vanlige praksisen er i øyeblikket å bruke zoledronsyre hver 3. måned. Indikasjonen anses til stede ved mCRPC med skjelettmetastaser men hos pasienter med lang forventet levetid må man vurdere om man skal starte behandling umiddelbart i kastrasjonsresistent situasjon eller utsette den, siden sikkerhetsdata utover to års behandlingstid mangler. Zoledronsyre bør derfor generelt seponeres etter to år. Behandling i hormonfølsom fase er vanligvis ikke indisert (James et al., 2016).
Radiopharmaka
Palliativ strålebehandling mot symptomgivende skjelettmetastaser (eller andre tumormanifestasjoner) har lenge hatt en meget viktig rolle i håndteringen av pasienter med metastatisk prostatakreft og det kommer ikke til å endre seg snarlig. I de aller fleste situasjoner vil en engangsfraksjon med 8 Gy være tilstrekkelig for å lindre symptomer og forbedre livskvalitet og eventuell funksjon.
Radiopharmaka har tradisjonelt blitt utviklet til å gjøre det samme. To beta-emitterende substanser er godkjent for symptomrettet behandling av skjelettmetastaser, Strontium-89 og Samarium-153. Begge har imidlertid ikke klart å vise OS gevinst og bruken begrenses gjerne av uttalt og langvarig beinmargsdepresjon.
Norskutviklede alfapartikkel-emitterende Radium-223 diklorid derimot, viste i fase 3 ALSYMPCA-studien både OS gevinst (14,9 vs. 11,3 mnd mot placebo) og nesten ett halvt års median forlenget tid til første SSE fra 9,8 til 15,6 mnd (Parker et al., 2013). Godkjenningen er begrenset til pasienter med mCRPC og symptomatiske skjelettmetastaser. Videre har analyse av data fra et internasjonalt ”expanded access” program vist at pasienter som får mindre enn fem (av maksimalt seks planlagte) injeksjoner har mer eller mindre ingen nytte av behandlingen (Saad et al., 2016). Konklusjonen fra denne analysen er at pasienter med kort forventet levetid (6 måneder) ikke bør behandles med Radium eller hvis man snur på det, at Radium for egnede pasienter ikke bør brukes for sent i behandlingsrekka.
Sammenfatning og konklusjon
Kjemoterapi med docetaxel er fortsatt en viktig del av behandlingen av mCRPC men har åpenbart enda større nytte i hormonfølsom fase. Alle pasienter med metastaser fra prostatakreft bør derfor uavhengig av hormonfølsomhetsstatus diskuteres i tverrfaglige team og som regel vurderes av onkolog.
For pasienter som utvikler mCRPC skal man ikke lenger vente til sykdommen blir symptomatisk, men raskt komme i gang med aktiv behandling som gir livsforlengelse og utsetter symptomutvikling og funksjonstap. I praksis vil førstelinjes behandling i dag som regel være et av de nye hormonmanipulasjonspreparater (Abi/Pred eller Enza), først og fremst på grunn av bedre toleranse sammenlignet med kjemoterapi. Docetaxel som førstelinjes behandling kan likevel være aktuelt basert på klinisk skjønn, spesielt hos pasienter med aggressivt sykdomsforløp som ikke har fått induksjonskjemoterapi. Radium-223 og cabazitaxel er ytterligere behandlingsopsjoner for utvalgte pasienter.
Sekvensiell behandling med disse medikamentene anses nå som standard så lenge pasientene har et godt funksjonsnivå. Kombinasjoner av to eller flere av de nye medikamentene er foreløpig ikke godkjent, selv om det ser ut som om Radium-223 trygt kan kombineres med både Abi/Pred, Enza og docetaxel (i redusert dose).
Den optimale sekvensen er ikke kartlagt og studier som prospektiv kunne gitt svar på hvordan den ser ut er sannsynligvis ikke realistiske (minst 10 armet studie, ingen interesser fra legemiddelindustrien). Biomarkører som kunne predikere behandlingsrespons mangler hittil fullstendig. Hver enkelt pasient må dermed vurderes individuelt under hensyntaking til sykdomsutbredelse, komorbiditet og ikke minst personlige preferanser. Denne vurderingen bør også alltid omfatte muligheten for palliativ strålebehandling.
Utblikk
Det er fortsatt muligheter for å optimalisere behandlingen av metastatisk prostatakreft og persontilpasset behandling har hittil
kun i veldig liten grad blitt anvendt.
De siste få måneder er det blitt publisert og lagt frem data som tyder på at > 20% av pasienter med metastatisk prostatakreft har nedarvede eller ervervede mutasjoner i DNA-reparasjonsgener (Robinson et al., 2015) og at slike mutasjoner predisponerer for behandlingsrespons ved behandling med såkalte PARP-inhibitorer og muligens også platinumderivater (Mateo et al., 2015; Nelson et al., 2016).
Dessuten begynner man å forstå resistensmekanismene ved behandling av nyere generasjons hormonpreparater. En av de forslåtte mekanismer er en androgen reseptor splice variant (AR-V7) som mangler det ligandbindende domenet og dermed angrepspunktet for medikamentene og er istedenfor konstitutivt aktivert. Ytterligere genetiske analyser kommer dermed til å bli nødvendig for å finne pasientene som ikke kan ha noe nytte av slik behandling. Denne type analyser er enn så lenge ressurskrevende men gitt den betydelige kostnaden til medikamentene bør det være vel investerte penger. Å bygge opp laboratoriekapasitet til å gjøre analysene kan imidlertid bli en større utfordring (Antonarakis et al., 2016).
Tiden for individuell tilpasset behandling for pasienter med metastatisk prostatakreft synes å være inne nå!
Referanser:
Huggins C, Clark PJ Quantitative studies of prostatic secretion. J Exp Med. 1940 Nov 30;72(6):747-62.
Huggins C Effect of orchiectomy and irradiation on cancer of the prostate. Ann Surg. 1942 Jun;115(6):1192-200.
Berthold DR, Pond GR, de Wit R et al. Survival and PSA response of patients in the TAX 327 study who crossed over to receive docetaxel after mitoxantrone or vice versa. Ann Oncol. 2008 Oct;19(10):1749-53.
Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med. 2004 Oct 7;351(15):1513-20.
Tannock IF, de Wit R, Berry WR et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med. 2004 Oct 7;351(15):1502-12.
Gravis G, Fizazi K, Joly F et al. Androgen-deprivation therapy alone or with docetaxel in non-castrate metastatic prostate cancer (GETUG-AFU 15): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013 Feb;14(2):149-58.
Sweeney CJ, Chen YH, Carducci M et al. Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2015 Aug 20;373(8):737-46.
James ND, Sydes MR, Clarke NW et al. Addition of docetaxel, zoledronic acid, or both to first-line long-term hormone therapy in prostate cancer (STAMPEDE): survival results from an adaptive, multiarm, multistage, platform randomised controlled trial. Lancet. 2016 Mar 19;387(10024):1163-77.
Vale CL, Burdett S, Rydzewska LH et al. Addition of docetaxel or bisphosphonates to standard of care in men with localised or metastatic, hormone-sensitive prostate cancer: a systematic review and meta-analyses of aggregate data. Lancet Oncol. 2016 Feb;17(2):243-56.
Kellokumpu-Lehtinen PL, Harmenberg U, Joensuu T et al. 2-weekly versus 3-weekly docetaxel to treat castration-resistant advanced prostate cancer: a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013 Feb;14(2):117-24. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70537-5.
Fosså SD, Jacobsen AB, Ginman C et al. Weekly docetaxel and prednisolone versus prednisolone alone in androgen-independent prostate cancer: a randomized phase II study. Eur Urol. 2007 Dec;52(6):1691-8.
de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet. 2010 Oct 2;376(9747):1147-54.
De Bono JS, Hardy-Bessard A-C, Kim C-S et al. Phase III non-inferiority study of cabazitaxel (C) 20 mg/m2 (C20) versus 25 mg/m2 (C25) in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) previously treated with docetaxel (D). J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 5008)
Sartor O, Oudard S, Sengelov L et al. Cabazitaxel vs docetaxel in chemotherapy-naive (CN) patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): A three-arm phase III study (FIRSTANA). J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 5006)
de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer; N Engl J Med. 2011 May 26;364(21):1995-2005.
Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med. 2013 Jan 10;368(2):138-48. Erratum in: N Engl J Med. 2013 Feb 7;368(6):584.
Ryan CJ, Smith MR, Fizazi K et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU-AA-302): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2015 Feb;16(2):152-60. doi: 10.1016/S1470-2045(14)71205-7.
Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med. 2014 Jul 31;371(5):424-33.
Scher HI, Fizazi K, Saad F et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med. 2012 Sep 27;367(13):1187-97.
Venkitaraman R, Lorente D, Murthy V et al. A randomised phase 2 trial of dexamethasone versus prednisolone in castration-resistant prostate cancer. Eur Urol. 2015 Apr;67(4):673-9.
Lorente D, Omlin A, Ferraldeschi R et al.Tumour responses following a steroid switch from prednisone to dexamethasone in castration-resistant prostate cancer patients progressing on abiraterone. Br J Cancer. 2014 Dec 9;111(12):2248-53.
Rathkopf DE, Smith MR, de Bono JS et al. Updated interim efficacy analysis and long-term safety of abiraterone acetate in metastatic castration-resistant prostate cancer patients without prior chemotherapy (COU-AA-302). Eur Urol. 2014 Nov;66(5):815-25.
Kantoff PW, Higano CS, Shore ND et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med. 2010;363(5):411–422.
Saad F, Gleason DM, Murray R, et al. A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormonerefractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst. 2002;94:1458–1468.
Himelstein AL, Qin R, Novotny PJ et al. CALGB 70604 (Alliance): A randomized phase III study of standard dosing vs. longer interval dosing of zoledronic acid in metastatic cancer. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 9501)
Fizazi K, Carducci M, Smith M et al. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study. Lancet. 2011 Mar 5;377(9768):813-22.
Sartor O, Coleman R, Nilsson S, Heinrich D et al. Effect of radium-223 dichloride on symptomatic skeletal events in patients with castration-resistant prostate cancer and bone metastases: results from a phase 3, double-blind, randomised trial. Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):738-46.
Parker C, Nilsson S, Heinrich D et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2013 Jul 18;369(3):213-23.
Saad F, Keizman D, O’Sullivan JM et al. Analysis of overall survival by number of radium-223 injections received in an international expanded access program (iEAP). J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 5082)
Robinson D, Van Allen EM, Wu YM et al. Integrative clinical genomics of advanced prostate cancer. Cell. 2015 May 21;161(5):1215-28.
Mateo J, Carreira S, Sandhu S et al. DNA-Repair Defects and Olaparib in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med. 2015 Oct 29;373(18):1697-708.
Nelson P, Mateo J, Beltran H et al. Inherited mutations in DNA repair genes in men with metastatic castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 5009)
Antonarakis ES, Lu C, Luber B et al. AR-V7 and efficacy of abiraterone (Abi) and enzalutamide (Enza) in castration-resistant prostate cancer (CRPC): Expanded analysis of the Johns Hopkins cohort. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 5012)