Av Sofie Snipstad, sivilingeniør, Postdoc, Institutt for fysikk, NTNU Forsker, SINTEF Bioteknologi og nanomedisin
Sofie Snipstad
Tradisjonell kreftbehandling
Til tross for store fremskritt innen kreftforskning de siste tiårene, er kreft fortsatt en ledende dødsårsak og en tredjedel av alle nordmenn vil oppleve å bli kreftsyke. En utfordring i behandling med cellegift er at cellegiften sprer seg til hele kroppen og skader de friske cellene, og svært lite når frem til svulsten. Dette fører til en rekke bivirkninger både under og etter behandlingen. Vi jobber derfor med å levere mer cellegift til svulsten, og mindre til resten av kroppen. Da kan vi potensielt redusere dosen cellegift som pasienten får, og dermed få færre bivirkninger, men likevel god effekt av behandlingen. Det vi gjør, er å kapsle cellegiften inn i nanopartikler.
Kan nanomedisin hjelpe?
Disse nanopartiklene kan sprøytes inn i blodet. I motsetning til cellegiften, er nanopartiklene så store at de ikke slipper ut av blodårene i de fleste typer friskt vev. I svulsten derimot, har blodårene porøse vegger, slik at nanopartiklene lekker ut. På den måten har vi et målsøkende transportmiddel som frakter medisinen til de syke cellene. Men nanopartiklene når bare ut til de cellene som ligger nærmest blodårene. For at medisinen som er kapslet inn i nanopartiklene skal være effektiv, er det viktig at den når ut til hele svulsten. Derfor trenger nanopartiklene vår hjelp for å nå helt fram. Nanopartiklene vi bruker er utviklet her i Trondheim av SINTEF, og de er helt spesielle, fordi de kan danne små bobler. Nanopartiklene i vann blandes da med protein og gassen perfluoropropan, og kraftig omrøring fører til at nanopartiklene legger seg som et skall rundt overflaten på gassboblene som dannes i løsningen1, som illustrert i figur 1.
Figur 1: Skjematisk illustrasjon av nanopartiklene som inneholder cellegift, og som danner små mikrobobler med gass. Nanopartiklene er ca 150 nm i diameter, og mikroboblene ca 2-3 µm.
Ultralyd øker leveringen
Disse boblene sprøyter vi inn i blodet, og svulsten behandles med ultralyd. Når boblene ankommer svulsten vil ultralydbølgene få boblene til å vibrere og etterhvert sprekke, slik at nanopartiklene løsner og skytes ut fra boblene. Disse vibrasjonene og strømningene vil massere blodårene og vevet, og danne enda flere porer i blodåreveggen. På denne måten dytter vi nanopartiklene ut av blodårene og lenger ut i kreftvevet, som vist i figur 2, og får dermed levert mer nanopartikler til svulsten. Deretter blir nanopartiklene tatt opp i kreftcellene, der de løser seg opp slik at cellegiften frigjøres inne i cellen.
Figur 2: Øverst: Skjematisk illustrasjon som viser hvordan mikroboblene ankommer svulsten. Der blir de knust av ultralyden, slik at nanopartiklene dyttes ut i vevet til kreftcellene. På denne måten kan vi transportere cellegift mer effektivt til svulsten. Nederst: mikroskopibilder (fra mus) som viser blodårer i rødt og nanopartikler i grønt, fra en svulst som ikke er behandlet med ultralyd (A) og en som har blitt behandlet med ultralyd (B) 2. Scale bar er 50 µm.
Kurerer kreft i mus
I en preklinisk pilotstudie ble mus med subkutane svulster av en trippel negativ brystkreft cellelinje behandlet med bobler med cellegift og ultralyd en gang per uke i to uker. Svulster som ikke fikk noen behandling vokste kontinuerlig. I mus som ble behandlet med bobler med cellegift var veksten redusert, og størrelsen på svulstene var stabil over flere uker før de begynte å vokse igjen. Med bruk av ultralyd i tillegg til bobler med cellegift så vi at veksten stoppet opp, svulstene forsvant og kom ikke tilbake i løpet av 100 dager etter behandlingen2. Resultatene er vist i figur 3.
Figur 3: Utvikling i tumorvolum med tid (A viser et utsnitt fra B). Svulster som ikke fikk noen behandling vokste kontinuerlig (blå kurve). I mus som ble behandlet med bobler med cellegift var veksten redusert, og størrelsen på svulstene var stabil over flere uker før de begynte å vokse igjen (rød kurve). Med bruk av ultralyd i tillegg stoppet veksten opp, svulstene forsvant og kom ikke tilbake i løpet av 100 dager etter behandlingen (grønn kurve)2. Behandlingstidspunkt er markert med piler i A, hver gruppe består av 3-4 mus.
Også for sykdommer i hjernen
Med et slikt system trenger man ikke å begrense seg til å levere en medisin av gangen. Antagelig kan man også levere kombinasjoner av ulike medisiner, som man vet vil virke godt sammen. I tillegg kan dette brukes til ulike typer kreft, fordi ultralyden kan brukes lokalt akkurat der det trengs. Det åpner også for et annet spennende bruksområde for mikroboblene, nemlig sykdommer i hjernen. Hjernens blodårenettverk er ganske så ulikt fra det i svulster. Hjernen er godt beskyttet fra alle stoffer i blodet ved hjelp av blod-hjerne barrieren, og slipper kun inn akkurat det hjernecellene våre trenger. På grunn av denne barrieren er det svært vanskelig å levere medisin til hjernen, og for mange sykdommer finnes det derfor enda ingen behandling. Men ved bruk av ultralyd og våre bobler har vi vist at vi kan levere nanopartikler over denne barrieren og til hjernecellene3. Det kan være veldig spennende for behandling av for eksempel kreft i hjernen, men vi tror også at dette kan muliggjøre en skånsom behandling av andre alvorlige sykdommer i hjernen.
Vi fortsetter nå med prekliniske studier med andre tumormodeller, og jobber parallelt med å forstå mer av mekanismene som er involvert for å kunne optimalisere systemet videre. Prosjektet er et tverrfaglig samarbeid mellom SINTEF, NTNU og Universitetssykehuset St Olavs hospital, finansiert av Helse Midt-Norge og Norges Forskningsråd.
Referanser
- Y. Mørch et al., Contrast Media Mol Imaging 10: 356–366 (2015)
- S. Snipstad et al., Ultrasound Med Biol 43: 2651-2669 (2017)
- A. Åslund et al., J Control Release 220 (Pt A):287-294 (2015)