Tumor-assosiert inflammasjon – når hot ikke nødvendigvis er godt

Helt siden Rudolf Virchow i forrige århundre observerte infiltrerende immunceller i biopsier fra kreftsvulster, har man kjent til assosiasjonen mellom inflammasjon og cancer. I nyere tid er tumor-assosiert inflammasjon et akseptert «hallmark of cancer» hvilket understreker den fundamentale rollen immunsystemet spiller for kreftsykdommers utvikling og forløp.

---

ANNE HELENE KØSTNER, Overlege og stipendiat, Senter for kreftbehandling, Sørlandet sykehus, Kristiansand

---

Tradisjonelt har man betraktet tumor-assosiert inflammasjon som den inflammatoriske prosess som foregår lokalt i tumors mikromiljø (TME), separat fra den systemiske inflammasjon som kan måles i blodet i form av sirkulerende biomarkører som bl.a. CRP, albumin, enkelte cytokiner som IL-6 og TNF-alfa samt trombocytter og subpopulasjoner av leukocytter. En rekke studier har vist at både lokal og systemisk tumor-assosiert inflammasjon har uavhengig prognostisk og dels også prediktiv verdi ved en rekke tumor typer (1). Sett i lys av at cytokiner og inflammatoriske komponenter kan migrere fra sirkulasjonen lokalt til tumor og omvendt, er det høyst plausibelt at de to prosesser er forbundet med og influerer hverandre (Figur 1). Markører for systemisk inflammasjon er non-invasive, lett tilgjengelige og forbundet med lave kostnader. Dersom de avspeiler immunresponsen lokalt i TME, vil de kunne bidra med verdifull informasjon for klinikeren ved seleksjon av pasienter til immunterapi eller annen og mulig anti-inflammatorisk behandling.

Formålet med denne artikkelen er å gi en oversikt over ulike aspekter ved tumor-assosiert inflammasjon. Hvilken betydning har det for prognose og behandlingsresponser og hvordan utarter cancer-relatert inflammasjon seg i klinisk praksis? Især fokuseres på betydningen av systemisk inflammasjon for kreft-sykdommers forløp. Hva vet vi om den underliggende biologi og kan systemisk inflammasjon behandles?

Lokale immunresponser – tumor-stimulerende versus tumor-suprimerende rolle

Lokalisert tumor-assosiert inflammasjon er en dynamisk, kompleks og ikke minst tumor- og pasientspesifikk prosess. Ulike immun celler, både adaptive (lymfoide) og innate (myeloide), utgjør sammen med fibroblaster, endotelceller og andre stromale komponenter tumors mikromiljø og kan betraktes som et eget økosystem (2). Til tross for TME`s heterogenitet, især mht. ulik fenotype og densitet av immunceller er det T-cellene som har fått størst fokus. Høy infiltrasjon av T lymfocytter, primært CD8+ cytotoksiske T celler, er forbundet med god prognose for en rekke ulike cancerformer og har også prediktiv betydning i forhold til respons på behandling med immuncheckpoint inhibitorer (ICI) så vel som for mer tradisjonell behandling med kjemoterapi (1, 3, 4). Basert på T cellenes betydning har konseptet «hot and cold tumors» oppstått, hvilket klassifiserer svulstene som varme ensbetydende med «T-cell-inflamed» eller kalde ved fravær/marginal infiltrasjon av T-celler. Til tross for at mange svulster har økt lymfocyttinfiltrasjon, ses allikevel begrenset og i mange tilfeller ingen effekt av immunterapi, hvilket indikerer at andre immunologiske faktorer spiller en avgjørende rolle for generering av effektive anti-tumor responser. En særlig egenskap ved myeloide immun-celler, som makrofager og neutrofile granulocytter, er evnen til plastisitet, hvilket innbefatter polarisering av cellenes fenotype til potensielt motsatt rettede effektorfunksjoner som både kan supprimere eller stimulere tumor vekst (5). Basert på en rekke studier ser det imidlertid ut til at tumorinfiltrerende myeloide celler oftest spiller en immun supprimerende rolle i TME, som samlet fasiliterer tumor progresjon og metastasering og undertrykker T-celle-mediert anti-tumoral immunitet (Figur 2) (5).

Systemisk inflammasjon er forbundet med negativ prognostisk verdi

I motsetning til den lokale in situ immunrespons` potensielt dualistiske rolle, er tilstedeværelse av systemisk inflammasjon mer entydig assosiert med dårlig prognose for en rekke ulike tumortyper (1, 6, 7). Særlig markørene CRP, albumin, neutrofile granulocytter og lymfocytter samt de derav deriverte scores; Glasgow Prognostic score (kombinert score basert på CRP og albumin i serum) og NLR (forholdet mellom neutrofile granulocytter og lymfocytter), har i en rekke store studier vist negativ prognostisk verdi uavhengig av tumorbaserte faktorer, for en hetero-gen gruppe av både resektable og avanserte svulster inkludert GI- (Figur 3) og urogenitale cancere, lunge og brystkreft (1, 8, 9). Basert på en metaanalyse er det estimert at tilstedeværelse av systemisk inflammasjon reduserer overlevelsen med ca. 50 % sammenlignet med pasienter uten forhøyede inflammasjonsmarkører (6).

I lys av den sterke assosiasjonen mellom systemisk inflammasjon og kompromittert OS er det av stor interesse å øke vår forståelse av hvorfor det er slik. Detaljert innsikt i de drivende interaksjoner mellom tumor og den inflammatoriske prosess, både lokalt i TME og systemisk, vil være avgjørende for tilrettelegging av behandling inkludert terapeutiske tiltak som spesifikt retter seg mot uhensiktsmessig inflammasjon for å forbedre sykdomsforløpet og prognosen for en stor gruppe kreftpasienter.

Systemisk tumor-assosiert inflammasjon i klinikken

Systemisk cancer-relatert inflammasjon er forbundet med en rekke kliniske karakteristika. Generelt er mer aggressive svulster i avansert stadium ledsaget av større grad av systemisk inflammasjon enn svulster med mindre aggressiv fenotype, hvilket indikerer at tumorbyrde og grad av metastasering korrelerer med systemisk inflammasjon. Forhøyet CRP, GPS og NLR er alle assosiert med en rekke cancer-relaterte symptomer, slik som tap av muskelmasse, feber, kompromittert ECOG status, redusert appetitt og ernæringsstatus, samt svekket funksjonsnivå og nedsatt livskvalitet (1, 10). Den mest uttalte fremtoning av dette er cancer kakeksi, som omfatter vekttap, redusert appetitt og fatigue, hvilket ofte kjennetegner pasienter med progredierende sykdom i avansert stadium. Det biologiske fundament for de nevnte cancer-relaterte tilstander menes å være betinget av forhøyede cytokin-nivåer forbundet med systemisk inflammasjon. Særlig de pro-inflammatoriske cytokinene IL-6, TNF-alfa og IL-1 i plasma spiller en sentral rolle for utviklingen av paraneoplastiske manifestasjoner (6). En slik kausal sammenheng understreker den kliniske betydning for en behandling som ikke bare retter seg mot tumor, men også den uhensiktsmessige inflammatoriske respons for å bedre prognosen så vel som funksjonsnivået og livskvaliteten for en stor gruppe pasienter.

Systemisk inflammasjon er også assosiert med farmakokinetiske endringer, primært i form av nedsatt metabolisme og clearance av en rekke onkologiske legemidler (6). Mer spesifikt har kliniske studier, understøttet av eksperimentelle data, vist at pasienter med høy serum CRP har lavere metabolsk aktivitet av leverens cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) sammenlignet med pasienter uten CRP forhøyelse, hvilket i studier er forbundet med økt toksisitet og kortere overlevelse. CYP3A4 er ansvarlig for omsetningen av bl.a. paclitacel, docetaxel, irinotecan, etoposid, tamoxifen og cyclofosfamid (6). Flere kliniske og farmakologiske studier behøves, men eksisterende data indikerer at cancerpasienter med systemisk inflammasjon potensielt har et endret terapeutisk vindu med risiko for økt toksisitet i forbindelse med tumorrettet behandling.

Systemisk inflammasjon som potensiell prediktiv markør

I løpet av siste tiår har immunterapi revolusjonert onkologien. Behandling med ICI alene eller i kombinasjon med annen kreftbehandling er blitt en ny standard for svært mange krefttyper. Paradigmeskifte til tross; en stor andel av pasientene har ingen eller svært begrenset respons på behandlingen. Det er derfor stort fokus på å identifisere biomarkører som kan predikere respons på immunterapi, både for å bespare pasienter for unødig toksisitet og fra et kostnadsperspektiv. I motsetning til mer eller mindre validerte, men stadig ikke perfekte, biomarkører som tumor mutational burden (TMB), PD-L1 og effektor T-celle/IFN-gamma immunsignaturer, som alle er vevsspesifikke og krever mer avansert teknologi, er sirkulerende inflammasjonsmarkører non-invasive og lett tilgjengelige. Sammenholdt med deres entydige negative prognostiske verdi er det økt interesse for hvorvidt tilstedeværelse og grad av systemisk inflammasjon også kan ha prediktiv verdi.

Flere studier har undersøkt sirkulerende inflammasjonsmarkørers rolle i forhold til prediksjon av respons og overlevelse ved behandling med immunterapi, så vel som ved annen kreftbehandling i ulike kliniske sammenhenger (9, 11-13). CRP, NLR og GPS har alle vist prediktiv verdi for respons på kjemoterapi, både i adjuvant og metastatisk setting, og blant pasienter med ulike tumortyper inkludert NSCLC, bryst og GI-cancer (4, 6, 14, 15). Videre har enkelte studier (bl.a. ved kolorektalkreft og mesoteliom) også vist at normalisering av NLR etter oppstart av kjemoterapi var prediktivt for respons og bedre overlevelse sammenlignet med pasienter uten fall i NLR (1).

«CRP og IL-6 er også undersøkt som prediktive biomarkører for effekt og utfall av behandling med immuncheckpoint-blokkade»

I forhold til prediksjon av utfall under behandling med ICI er NLR den inntil nå mest undersøkte biomarkør (11). En studie som inkluderte 90 pasienter med ulike avanserte cancertyper behandlet med ICI, fant man at høy baseline NLR var assosiert med dårligere OS og PFS, samt mindre sannsynlighet for klinisk nytte (CR+PR+SD) (3). Seks uker etter oppstart av behandling var det fortsatt en sterk signifikant assosiasjon mellom høy NLR og kompromittert OS og PFS. Lignende funn ble også rapportert i to studier som undersøkte pasienter med metastatisk RCC og NSCLC behandlet med hhv. nivolumab og atezolizumab, hvor baseline så vel som relative endringer i NLR etter oppstart av ICI, var signifikant korrelert med respons og overlevelse uavhengig av andre pasient- og tumor-relaterte faktorer (11).

CRP og IL-6 er også undersøkt som prediktive biomarkører for effekt og utfall av behandling med immun checkpoint-blokkade. Laino et al. analyserte serum fra melanompasienter inkludert i tre store randomiserte studier med mono- (nivolumab) og kombinasjons immunterapi (ipilimumab/nivolumab) og fant at forhøyet CRP og IL-6 (over medianverdien) ved baseline og 13 uker etter behandlingsoppstart begge var forbundet med dårligere overlevelse (16). Ikke overraskende fant man at IL-6 og CRP var sterkt korrelert med hverandre. Bemerkelsesverdig viste eksperimentelle data fra denne studien at CRP hadde en doseavhengig evne til å hemme tidlig aktivering og signalering av effektor T celler fra melanompasienter, hvilket indikerer at CRP kan ha direkte immun-supprimerende effekter, som kan spille en rolle for den negative betydningen for pasienter med forhøyede verdier (17).

Likeledes, i en studie med NSCLC pasienter, kunne man bekrefte CRPs prognostiske verdi ved behandling med ICI (12). Videre fokuserte man i denne studien på dynamikken i CRP; hvorvidt endringer i serumverdien under behandling kunne predikere respons og sykdomsprogresjon. Basert på longitudinelle målinger fant man at stigende CRP over tid, samt tidlig CRP stigning (definert som CRP stigning etter 8 ukers behandling) var signifikant forbundet med økt risiko for sykdomsprogresjon uavhengig av andre prognostiske faktorer. Omvendt, var fall i CRP over tid så vel som etter 8 ukers behandling, signifikant korrelert med redusert risiko for progresjon.

Flere translasjonelle og prospektive studier behøves før markører for systemisk inflammasjon kan implementeres som prediktive biomarkører for effekt av behandling med ICI. I lys av immunsystemets kompleksitet og dynamiske karakter er det muligvis for simplistisk kun å forholde seg til én markør på ett tidspunkt. Kombinasjonen av flere markører og longitudinelle målinger over tid, vil potensielt kunne avspeile flere aspekter av de dynamiske tumor-immun-interaksjoner, og mer presist predikere hvilke pasienter som er egnet, og minst like viktig, uegnet, for behandling med ICI up-front samt identifisere pasienter hvor en anti-inflammatorisk behandlingsstrategi alene eller komplementær til annen behandling kan være meningsfull.

Hvorfor er systemisk inflammasjon uhensiktsmessig?

Cancer-assosiert systemisk inflammasjon er assosiert med nedregulering av adaptiv immunitet og økt/dysfungerende aktivering av komponenter fra det innate immunsystem, som samlet kan undertrykke effektive anti-tumor responser og fasilitere tumorprogresjon og metastasering (6). Videre er systemisk inflammasjon forbundet med økt produksjon av en rekke pro-inflammatoriske cytokiner, inkludert IL-6 (1, 6). Dette multi-funksjonelle, pro-inflammatoriske cytokin kan produseres både av tumor og immunceller og er den primære induser for syntetisering av CRP i leveren. Vedvarende IL-6 signalering fører til økt aktivering av transkripsjonsfaktoren STAT3, som videre aktiverer gener involvert i celle proliferasjon, angiogenese, apoptose og metastasering (18).

Til tross for den entydig uhensikts-messige rolle systemisk inflammasjon spiller for kreftsykdommers prognose så vel som kliniske fremtoning, er det fortsatt mange ubesvarte spørsmål. Hvilke genetiske og/eller immuno logiske faktorer driver den systemiske inflammasjon? Hvordan korrelerer systemisk inflammasjon med den lokale immunresponsen? Kan biomarkører for systemisk inflammasjon bidra med informasjon om den pågående immunrespons i TME?

«I lys av IL-6s sentrale rolle for tumorprogresjon og metastasering, representerer inhibisjon av dette pro¬inflammatoriske cytokinet og dets nedstrøms mediatorer et lovende target»

Mer avansert teknologi og metodologi har åpnet mulighet for detaljert kartlegging av tumor-immun-landskapet, inkludert karakterisering av ulike typer immunceller, deres spatiale lokalisering og relasjoner samt stromale komponenter i TME. Ved bruk av multiplex immunhistokjemi (IHC) og digital analyse pågår i øyeblikket analyse av primær tumor fra colon cancer pasienter med og uten systemisk inflammasjon i form av forhøyet verdi av CRP i serum. De første data fra denne studien viste oppregulering av myeloide karakteristika, særlig økt infiltrasjon av neutrofile, og holdepunkter for et immunsupprimert tumor mikromiljø blant pasienter med forhøyet CRP sammenlignet med pasienter med normal CRP-verdi (Figur 4) (19). Disse funn må valideres i en større kohort før endelige konklusjoner kan trekkes, men indikerer sterkt at systemisk inflammasjon assosierer med et mikromiljø dominert av myeloid inflammasjon, som potensielt kan supprimere effektiv T-celle mediert anti-tumor immunitet.

I arbeidet med å forstå biologien bak CRPs rolle i cancer, er det dukket opp et nytt spennende aspekt. Fra andre sykdommer, især hjertekarsykdom, har man blitt oppmerksom på tilstedeværelse av ulike strukturelle isoformer av CRP med forskjellig bioaktivitet (20). Sirkulerende CRP som måles i serum er et pentramer molekyl (pCRP), som består av 5 subunits (monomert/modifisert(m)CRP). Ved interaksjon med fosfokolin i aktiverte cellemembraner kan pCRP gjennomgå strukturelle endringer og dissosiere til det mindre oppløselige og mer lipofile mCRP, som kan opptas i ulike vev. Prekliniske studier har vist at pCRP har svak anti-inflammatorisk effekt i motsetning til det pro-inflammatoriske mCRP som er 5-10 ganger mer potent enn pCRP og utøver sine effekter lokalt i vev. mCRP kan interagere med en rekke ulike celle typer som endotel- og epitelceller, fibroblaster, makrofager, neutrofile og trombocytter, og aktivere NF-κB signalering og dens nedstrøms pro-inflammatoriske mediatorer (bl.a. IL-6) og derved amplifisere den inflammatoriske respons (21). Satt inn i cancer-kontekst er det derfor mulig at CRP, i form av mCRP, kan opptas lokalt i tumorlesjoner og forsterke og/eller indusere uhensiktsmessig, pro-tumoral inflammasjon. Hvorvidt mCRP spiller en direkte funksjonell rolle i TME in vivo og representerer et potensielt nytt target for anti-inflammatorisk behandling undersøkes i pågående forskning.

Kan systemisk inflammasjon targeteres?

Mens immunterapi med ICI, som retter seg mot å oppregulere hensiktsmessig, T-celle-mediert anti-tumor immunitet, nærmest har gjennomgått en revolusjon siste tiår, har behandling rettet mot den uhensiktsmessige cancer-assosierte inflammasjon fått langt mindre fokus. I lys av at flere cytokiner og inflam-matoriske mediatorer er til stede både lokalt i TME og i sirkulasjonen vil strategier for å begrense systemisk inflammasjon potensielt ha en gunstig effekt både på den lokale immunrespons så vel som på den systemiske immunreaksjon og i sum bedre pasientens helhetssituasjon.

Som utgangspunkt kan man skille mellom generell anti-inflammatorisk behandling og legemidler som retter seg mot spesifikke inflammatoriske faktorer.

Av non-spesifikk anti-inflammatorisk behandling er NSAIDs (Non-steroidal anti-inflammatory drugs), primært Aspirin, den mest undersøkte. NSAIDs hemmer primært prostaglandin-syntesen via COX-2 inhibisjon, og for Aspirin også tromboxan-syntese via COX-1, som er avgjørende for aktivering av trombocytter (22). Men hvordan dette påvirker dannelsen av mikro-metastaser og kan forklare Aspirins kreft-forebyggende effekt i detaljer er ikke endelig avklart. Ved kolorektal kreft har flere randomiserte og observasjonelle studier vist at daglig lav-dose Aspirin (75-100 mg) er forbundet med redusert cancer insidens og mortalitet (23). På den andre siden foreligger også negative studier, bl.a. fra Womens Health Study (WHS) som var en stor studie med 10 års oppfølging av kvinner som tok 100 mg Aspirin hver annen dag, hvor ingen signifikant risiko reduksjon hverken spesifikt for kolorektal kreft eller samlet cancer insidens og mortalitet ble rapportert (24). Den kreftforebyggende effekt for andre cancertyper så vel som optimal dosering veid opp mot risiko for bivirkninger og videre NSAIDs rolle ved allerede etablerte cancere, er fortsatt ubesvarte spørsmål som må avklares i videre forskning.

Statiner, primært utviklet til behandling av hyperkolesterolemi, er etter hvert blitt et av de mest brukte legemidler. I 2011 sto 1 av 5 nordmenn over 40 år på et statinpreparat (25). Interessen for statiner i cancersammenheng oppsto basert på data fra observasjonelle studier som viste reduksjon av cancer-spesifikk mortalitet og sykdomsspesifikk overlevelse blant langtids statinbrukere sammenlignet med ikke-brukere (6). Prekliniske studier har videre vist at statiner kan ha en rekke anti-cancer effekter, herunder anti-angiogenetisk og anti-inflammatorisk potensiale (1). Så langt har dette ikke blitt bekreftet i randomiserte kliniske studier, men det pågår i øyeblikket flere studier ved ulike tumortyper som spesifikt undersøker statinenes potensielle hensiktsmessige rolle.

Steroider kan begrense systemisk inflammasjon og, i hvert fall ved korttids bruk, bedre en rekke cancer betingede symptomer som fatigue, redusert appetitt og vekttap (10). Utover steroidenes anti-inflammatoriske effekt har data fra prekliniske studier også indikert en mulig direkte anti-tumoral rolle (1). Bl.a. har kliniske studier vist at dexamethason kan potensere effekten av kjemoterapeutika ved behandling av myelomatose (26).

Det pågår i øyeblikket en rekke kliniske studier som undersøker effekten av potensielle terapeutiske intervensjoner rettet mot spesifikke inflammatoriske faktorer inkludert ulike immunceller, blant pasienter med cancer-assosiert systemisk inflammasjon (6, 26). I lys av IL-6s sentrale rolle for tumorprogresjon og metastasering, representerer inhibisjon av dette pro-inflammatoriske cytokinet og dets nedstrøms mediatorer et lovende target. Siltuximab, som er en monoklonal anti-IL-6 hemmer, er undersøkt i fase I og II studier i hhv nyre og ovarial cancer og kunne demonstrere signifikant fall i CRP, hvilket ble betraktet som en pseudomarkør for effekt av siltuximab, i tillegg til indikasjoner på terapeutisk nytte i form av sykdomsstabilisering og bedring av symptomer (26). Imidlertid fokuseres det i pågående studier, både med siltuximab og anti-IL-6 reseptor-hemmeren tocilizumab, primært på kombinasjonen med kjemoterapi eller immunterapi med mål om en komplementær og potensiell synergistisk effekt av den anti-inflammatoriske behandlingen (6, 26).

Avslutningsvis skal nevnes inter-aksjonen mellom inflammasjon og tarmens mikrobiom – et område hvor man bare så vidt har begynt å forstå, spiller en stor rolle for generell helse og utvikling av en rekke sykdommer inkludert cancer (27). Tarmens mikrobiom kan direkte eller indirekte (via tarmbakterienes metabolitter) influere differensieringen og funksjonen av en rekke adaptive og innate immunceller som makrofager, neutrofile, regulatoriske T-celler og CD8+ T-celler, og dermed ha betydning for deres rolle i TME (26). Dysbiose samt tilstedeværelse eller fravær av spesifikke tarmbakterier er i studier assosiert med effekt så vel som utvikling av toksisitet ved immunterapi med ICI (28). Ulike strategier for manipulering av tarmens bakterieflora (probiotika, feces transplantasjon, kostendringer) er under utprøving i en rekke pågående studier (26, 28).

Konklusjon

Tilstedeværelse av systemisk inflammasjon har stor betydning for kreftsykdommers prognose og kliniske fremtoning. I likhet med gensekvensering og identifisering av tumor- og pasientspesifikke targets bør den enkelte pasients immunsignatur, inkludert graden av systemisk inflammasjon, også karakteriseres og integreres i en persontilpasset behandlingsstrategi. Vel vitende om hvor komplekst og multifaktorielt immunsystemet er, og hvor intelligente immunologer kreftsvulster har vist seg å være, behøves videre forskning for ny og bedre innsikt i hvordan immunsystemet påvirker den individuelle pasients kreftsykdom.

Referanser:

1. Diakos CI, Charles KA, McMillan DC, Clarke SJ. Cancer-related inflammation and treatment effectiveness. The Lancet Oncology. 2014;15(11):e493-e503.https://doi.org/10.1016/S1470-2045(14)70263-3
2. Fridman WH, Pagès F, Sautès-Fridman C, Galon J. The immune contexture in human tumours: impact on clinical outcome. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):298-306.10.1038/nrc3245
3. Bilen MA, Martini DJ, Liu Y, Lewis C, Collins HH, Shabto JM, et al. The prognostic and predictive impact of inflammatory biomarkers in patients who have advanced-stage cancer treated with immunotherapy. Cancer. 2019;125(1):127-34.10.1002/cncr.31778
4. Wang D, Duan L, Tu Z, Yan F, Zhang C, Li X, et al. The Glasgow Prognostic Score Predicts Response to Chemotherapy in Patients with Metastatic Breast Cancer. Chemotherapy. 2016;61(4):217-22.10.1159/000443367
5. Keeley T, Costanzo-Garvey DL, Cook LM. Unmasking the Many Faces of Tumor-Associated Neutrophils and Macrophages: Considerations for Targeting Innate Immune Cells in Cancer. Trends Cancer. 2019;5(12):789-98.10.1016/j.trecan.2019.10.013
6. Shinko D, Diakos CI, Clarke SJ, Charles KA. Cancer-Related Systemic Inflammation: The Challenges and Therapeutic Opportunities for Personalized Medicine. Clin Pharmacol Ther. 2017;102(4):599-610.10.1002/cpt.789
7. McMillan DC. The systemic inflammation-based Glasgow Prognostic Score: a decade of experience in patients with cancer. Cancer Treat Rev. 2013;39(5):534-40.10.1016/j.ctrv.2012.08.003
8. Templeton AJ, McNamara MG, Seruga B, Vera-Badillo FE, Aneja P, Ocana A, et al. Prognostic role of neutrophil-to-lymphocyte ratio in solid tumors: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2014;106(6):dju124.10.1093/jnci/dju124
9. Guthrie GJK, Charles KA, Roxburgh CSD, Horgan PG, McMillan DC, Clarke SJ. The systemic inflammation-based neutrophil–lymphocyte ratio: Experience in patients with cancer. Critical Reviews in Oncology/Hematology. 2013;88(1):218-30.https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.03.010
10. Roxburgh CS, McMillan DC. Cancer and systemic inflammation: treat the tumour and treat the host. Br J Cancer. 2014;110(6):1409-12.10.1038/bjc.2014.90
11. Ravindranathan D, Master VA, Bilen MA. Inflammatory Markers in Cancer Immunotherapy. Biology (Basel). 2021;10(4).10.3390/biology10040325
12. Riedl JM, Barth DA, Brueckl WM, Zeitler G, Foris V, Mollnar S, et al. C-Reactive Protein (CRP) Levels in Immune Checkpoint Inhibitor Response and Progression in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: A Bi-Center Study. Cancers (Basel). 2020;12(8).10.3390/cancers12082319
13. Kauffmann-Guerrero D, Kahnert K, Kiefl R, Sellmer L, Walter J, Behr J, et al. Systemic inflammation and pro-inflammatory cytokine profile predict response to checkpoint inhibitor treatment in NSCLC: a prospective study. Sci Rep. 2021;11(1):10919.10.1038/s41598-021-90397-y
14. Kasymjanova G, MacDonald N, Agulnik JS, Cohen V, Pepe C, Kreisman H, et al. The predictive value of pre-treatment inflammatory markers in advanced non-small-cell lung cancer. Curr Oncol. 2010;17(4):52-8.10.3747/co.v17i4.567
15. Køstner AH, Kersten C, Löwenmark T, Ydsten KA, Peltonen R, Isoniemi H, et al. The prognostic role of systemic inflammation in patients undergoing resection of colorectal liver metastases: C-reactive protein (CRP) is a strong negative prognostic biomarker. J Surg Oncol. 2016;114(7):895-9.10.1002/jso.24415
16. Laino AS, Woods D, Vassallo M, Qian X, Tang H, Wind-Rotolo M, et al. Serum interleukin-6 and C-reactive protein are associated with survival in melanoma patients receiving immune checkpoint inhibition. J Immunother Cancer. 2020;8(1).10.1136/jitc-2020-000842
17. Weber JS, Tang H, Hippeli L, Qian M, Wind-Rotolo M, Larkin JMG, et al. Serum IL-6 and CRP as prognostic factors in melanoma patients receiving single agent and combination checkpoint inhibition. Journal of Clinical Oncology. 2019;37(15_suppl):100-.10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.100
18. Waldner MJ, Foersch S, Neurath MF. Interleukin-6 – A Key Regulator of Colorectal Cancer Development. International Journal of Biological Sciences. 2012;8(9):1248-53.10.7150/ijbs.4614
19. Køstner AH, Nielsen PS, Georgsen JB, Parner ET, Nielsen MB, Kersten C, et al. Systemic Inflammation Associates With a Myeloid Inflamed Tumor Microenvironment in Primary Resected Colon Cancer—May Cold Tumors Simply Be Too Hot? Frontiers in Immunology. 2021;12.10.3389/fimmu.2021.716342
20. Rajab IM, Hart PC, Potempa LA. How C-Reactive Protein Structural Isoforms With Distinctive Bioactivities Affect Disease Progression. Frontiers in Immunology. 2020;11.10.3389/fimmu.2020.02126
21. Hart PC, Rajab IM, Alebraheem M, Potempa LA. C-Reactive Protein and Cancer—Diagnostic and Therapeutic Insights. Frontiers in Immunology. 2020;11.10.3389/fimmu.2020.595835
22. Elwood PC, Morgan G, Pickering JE, Galante J, Weightman AL, Morris D, et al. Aspirin in the Treatment of Cancer: Reductions in Metastatic Spread and in Mortality: A Systematic Review and Meta-Analyses of Published Studies. PLoS One. 2016;11(4):e0152402.10.1371/journal.pone.0152402
23. Thun MJ, Jacobs EJ, Patrono C. The role of aspirin in cancer prevention. Nature Reviews Clinical Oncology. 2012;9(5):259-67.10.1038/nrclinonc.2011.199
24. Cook NR, Lee I-M, Gaziano JM, Gordon D, Ridker PM, Manson JE, et al. Low-dose aspirin in the primary prevention of cancer: the Women’s Health Study: a randomized controlled trial. Jama. 2005;294(1):47-55
25. Tonstad S. [Statin intolerance]. Tidsskr Nor Laegeforen. 2017;137(1):36-8.10.4045/tidsskr.16.0646
26. Zhao H, Wu L, Yan G, Chen Y, Zhou M, Wu Y, et al. Inflammation and tumor progression: signaling pathways and targeted intervention. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2021;6(1):263.10.1038/s41392-021-00658-5
27. Lee KA, Luong MK, Shaw H, Nathan P, Bataille V, Spector TD. The gut microbiome: what the oncologist ought to know. British Journal of Cancer. 2021;125(9):1197-209.10.1038/s41416-021-01467-x
28. Jain T, Sharma P, Are AC, Vickers SM, Dudeja V. New Insights Into the Cancer–Microbiome–Immune Axis: Decrypting a Decade of Discoveries. Frontiers in Immunology. 2021;12.10.3389/fimmu.2021.622064