Trastuzumab – historien bak. Og kosmetikkbransjens hjelpende hånd

Av Erlend Tenden Øverbø, Lege i spesialisering i onkologi, Radiumhospitalet, Oslo universitetssykehus

---

Forskning på kjemoterapi ebbet av utover 1980-tallet. Allerede da var tanken om at årsaken til kreftutvikling lå i cellenes gener godt kjent. Det var også en kjent hypotese at dersom man klarte å angripe kreftcellene mer målrettet, kunne man hindre kjemoterapiens ”blinde angrep” på både kreft- og normale celler. Slik skulle man redusere bivirkningene – kreftterapiens kanskje største utfordring. Den nye æraen i medikamentell kreftbehandling, som oppsto på 1980-tallet, har senere blitt kalt ”targeted therapy” eller ”målrettet behandling”.

Kort fortalt involverer målrettet behandling bruken av småmolekylære stoffer (oftest proteinkinase-hemmere) og monoklonale antistoffer, designet for å blokkere signalveier essensielle for kreftcellers vekst og overlevelse 1,2. Ved et slikt ”målrettet” angrep på kreftcellene spares friskt vev, en av grunnene til at disse medikamentene først ble kjent som såkalte ”Magic Bullets”.

Antistoffer er immunoglobuliner som kan gjenkjenne antigener- og eventuelt inaktivere dem. Som oftest er antistoffene rettet mot vekstfaktorer og deres reseptorer, såkalte tyrosinkinase-reseptorer². Når de brukes som legemidler har substansene endelsen -mab. De mest kjente mono­klonale antistoffene innen kreftterapi er Trastuzumab, Cetuximab, Rituximab og Bevacizumab ¹.

En kompleks sekvens av hendelser ledet frem til utviklingen av Trastuzumab. Det hele begynte med at en forsker ved MIT i USA ekstraherte DNA fra neurologiske tumores i rotter i 1979. Dette injiserte han så i friske celler fra mus, hvilket transformerte dem til tumorceller. På disse tumorcellene ble det observert et spesifikt protein som man initialt antok stammet fra et av genene overført fra rotte-svulstene ¹.

Robert Weinberg ved MIT navnga dette genet, som hadde forårsaket utviklingen av kreftceller, for neu ettersom det først var funnet i neurologiske svulster. Grunnet Weinberg’s pågående prosjekt med å klone onkogenet ras, la han nyoppdagelsen neu til side. Det skulle faktisk gå mange år før neu-genet igjen kom frem i lyset.

Den samme Weinberg har et formidabelt repertoar hva gjelder onkologisk forskning: han oppdaget onkogenet ras, tumorsuppresor-genet Rb og forfattet også (sammen med Douglas Hanahan) den anerkjente publikasjonen ”Hallmarks of Cancer” ³. Historien vil ha det til at Weinberg senere var nokså nedbrutt for å ikke å ha sett sammenhengen mellom onkogenet neu og en potensiell kreftmedisin på et tidligere tidspunkt.

Axel Ullrich var en tysk biolog som arbeidet ved Biokjemisk Avdeling ved Universitetet i California. I 1977 startet Ullrich å jobbe for Genentech, et av de første bioteknologiske selskapene i verden. Hans formål var å studere Epidermal Growth Factor (EGF) som ble oppdaget på 1960-tallet. Det var etablert at EGF var involvert i dannelsen av nye blodkar gjennom produksjonen av angiogenese-stimulerende faktorer som VEGF. Det ble  på de tider postulert at blokkering av EGF reseptoren i tumorceller ville man kunne redusere produksjonen av VEGF og dermed forhåpentligvis hindre vekst av kreftsvulster ¹. Michael Waterfield, ved Cancer Research UK i London, lyktes omtrent samtidig å identifisere og ”rense” proteinet som fungerte som EGF- reseptoren. Ullrich ble så i 1983 invitert til London for å klone genet for EGF reseptoren. Dette samarbeidet var en suksess og genet fikk navnet Her-1.

Tilbake fra London fortsatte Ullrich sitt arbeid og begynte letingen etter ett gen i humant DNA som lignet genet for EGFR*.

Dette lykkes han med. Han presenterte sitt funn i 1984 og navnga genet Her-2, et akronym for Human-Epidermal-growth-factor Reseptor-2. Med datidens teknologi klonet han proteinet som genet kodet for. Proteinet viste seg å være nøyaktig det samme proteinet som ble funnet på Weinbergs museceller i 1979 – og som ledet til oppdagelsen av onkogenet neu. Omformulert hadde altså Ullrich ­­”re-oppdaget” neu. Siden har genet vært kjent som Her-2/neu. ¹

På midten av 1980-tallet entret en annen viktig aktør scenen. Dennis Slamon var onkolog og forsker ved UCLA. Etter samtaler med Ullrich fikk han tillatelse til å undersøke Ullrich’s nyoppdagede gen nærmere. Det skulle vise seg å bli et fruktbart samarbeid: Ullrich hadde et onkogen. Slamon, på sin side, hadde tilgang til ubegrensede mengder av nedfryst tumorvev i UCLA sin patologiske avdeling. Etter flere måneder med intens forskning klarte Slamon å vise at Her-2/neu-genet var sterkt amplisifiert i visse bryst- og ovarialcancere. 3 Videre forskning skulle vise at Her-2/neu- genet kodet for et protein (en reseptor) som fantes på celleoverflaten og som lignet en EGF- reseptor. ^1,3 Dr. Slamon kunne da vise at det var en betydelig overekspresjon av dette genet hos mange av hans brystkreft-pasienter. Videre ble det oppdaget at tumores med overekspresjon av Her-2/neu var mer aggressive i sitt vekstmønster. Å utvikle et medikament som kunne blokkere Her-2/neu reseptoren ble neste skritt. ^1,3

På grunnlag av Slamon’s oppdagelser ba biolog Ullrich Genentech å produsere et (monoklonalt) antistoff mot Her-2/neu-antigenet, i håp om at antistoffet ville binde seg til gen-produktet og dermed blokkere celledeling. Påfølgende In-vitro studier viste god respons; brystkreftceller med overekspresjon av det aktuelle genet hadde signifikant økt celledød når de ble utsatt for det nye monoklonale antistoffet. Dyreforsøk viste de samme resultatene ^1,3. Ett nytt medikament mot kreft var i emning.

På tross av de oppløftende resultatene oppsto det problemer. Genentech fryktet produksjonen ikke ville være lønnsom. Hjelp kom fra uventet hold: Dr Slamon hadde noen år tidligere behandlet en kjent TV-produsent for Hodgkins lymfom. Hans kone ble klar over Slamon’s nyvinning og ville hjelpe – som takk for behandlingen av hennes mann. Hennes nettverk var stort og inkluderte styreformann (og administrerende direktør) i kosmetikk-giganten Revlon. Sammen startet de Revlon/UCLA Woman´s Cancer Research Program og klarte å innbringe nok midler til å masse-produsere det nye monoklonale antistoffet. ¹

Medikamentet fikk det generiske navnet Trastuzumab og utgjør i dag en hjørnestein i behandlingen av Her-2 positiv brystkreft. De første behandlingene med Trastuzumab ble gitt i 1992- og en av kvinnene som mottok behandlingen var fremdeles i live i 2010 ³. Ca 15 % av pasienter med brystkreft (i Norge) har tumorceller med økt uttrykk av Her-2 som påvises ved hjelp av immunohistokjemi og som nå gjøres rutinemessig før behandlingen initieres². Trastuzumab markedsføres under navnet Herceptin.

Kilder:

1. Wagener Th. The History of Oncology. Houten: Springer, 2009.

2. Medikamentell Kreftbehandling. Cytostatika­boken. 7 utgave. ­Farmako­logisk Inst. Det Medisinske Fakultet. Universitet i Oslo.2009

3. Mukherjee S. The Emperor of all ­Maladies: a biography of cancer. New York: Scribner, 2010.