OnkoNytt

Tarmflora og sjekkpunkthemmere

onkoadmin

ANDREAS ULLERN, Stipendiat/lege, Seksjon for utprøvende kreftbehandling, Oslo universitetssykehus

Hanahan og Weinbergs klassiske «Hallmarks of cancer» gjennomgikk i 2022 en tredje oppdatering, hvor de seks opprinnelige kjennetegnene ble utvidet til 14 (1). At «polymorfiske mikrober» var blant faktorene innlemmet var en annerkjennelse av hvilken betydning mikrobene som finnes i eller på kroppen – mikrobiotaen – har for kreftsykdom. Betegnelsen «mikrobiom» brukes som oftest om mikrobiotaens totale genmasse. Det er økende evidens for at mikrobene vi omgir oss med spiller en viktig rolle for utvikling av kreftsykdom og for respons på ulik onkologisk behandling. Kun elleve mikrober er definert som rent karsinogene for mennesker (2), og mikrobiotaens innvirkning på helse og sykdom forøvrig er mer tvetydig og mangefasettert. Jeg vil i denne artikkelen hovedsakelig diskutere forholdet mellom immunterapi (sjekkpunkthemmere) og tarmflora, før den pågående MITRIC-studien beskrives.

Den mest tallrike og betydningsfulle delen av mikrobiotaen sitter i tarmen – tarmfloraen. Tarmfloraen består av mellom 10 og 100 000 milliarder bakterier, samt sopp, virus, arkebakterier og protozoer. De fleste holder til i tykktarmen. Floraen har en rekke fysiologiske funksjoner slik som beskyttelse mot skadelige mikrober, styrke barrierefunksjonen i tarmen, oppgaver i energiomsetning/ fordøyelse, samt regulering av immunsystemet, lokalt og systemisk. Tarmfloraen har en komplisert påvirkning både på det adaptive og det medfødte immunforsvaret, og resultatet av denne interaksjonen kan virke både tumorhemmende og tumorfremmende (1). Det er videre økende dokumentasjon for at bakterier koloniserer tumorer også utenfor GI-traktus (3). Hvilken funksjon den såkalte intra-tumorale mikrobiotaen har i kreftutviklingen, og om dette kan ha terapeutiske implikasjoner, er foreløpig uklart.

Tarmfloraens komposisjon har vært korrelert med utvikling av kreftsykdom (særlig koloncancer) og effekt av ulike former for kreftbehandling, som kjemoterapi, strålebehandling og immunterapi (4). For eksempel er det vist i musemodeller at syklofosfamid fører til translokasjon av bestemte bakterier fra tarmen til sekundære lymfoide organer, hvor bakteriene stimulerer en spesifikk anti-tumor immunrespons (5).

Oversikt MITRIC-studien.

De senere årene har det vært stor interesse for tarmfloraens betydning for effekten av immunterapi (hovedsakelig sjekkpunkthemmere). I 2018 kom det flere studier som viste at pasienter som responderte på sjekkpunkthemmere hadde en annen bakteriesammensetning i tarmen enn pasienter uten respons på samme behandling (6-8). Videre kunne man vise i dyremodeller at tarmfloraen kunne manipuleres ved fekal mikrobiota transplantasjon (FMT); overføring av tarmflora fra en donor til en mottaker. Mus som fikk FMT fra kreftpasienter med effekt av sjekkpunkthemmere hadde i større grad effekt av denne behandlingen sammenliknet med mus som fikk FMT fra kreftpasienter uten effekt av sjekkpunkthemmere. Dette viste tarmfloraens potensial ikke bare som en biologisk markør, men også som et angrepspunkt for behandling.

Det er etter hvert mange studier som viser en sammenheng mellom tarmfloraens sammensetning og respons på anti-PD-1/anti- CTLA-4, særlig på melanom. Det er imidlertid ingen konsensus på tvers av alle studiene med hensyn på hvilke bakterier som er assosiert med respons eller non-respons. Det vil si at en fekal biomarkør («tarmflorasignatur») for å predikere behandlingsrespons ikke foreligger. Nylig ble det publisert to studier hvor man benyttet maskinlæring for forsøksvis å identifisere en slik signatur (9, 10). Her innhentet man data fra flere melanom-studier fra ulike steder i verden. Modellenes prediktive evne varierte mellom kohortene, men i begge studier var den prediktive verdien størst for mikrober assosiert med non-respons. En mulig hypotese er at enkelte pasienter har en ugunstig tarmflora som setter opp en systemisk inflammasjonstilstand som bidrar til behandlingsresistens (11).

Prekliniske studier og musemodeller har indikert hvordan antibiotika endrer tarmfloraens sammensetning og tilsynelatende fører til dårligere respons på sjekkpunkthemmere (6). Metaanalyser tyder på at denne observasjonen også er gyldig for kreftpasienter som mottar sjekkpunkthemmere; bruk av antibiotika er assosiert med redusert overlevelse og redusert behandlingsrespons (12). Det er noe usikkerhet om dette gjelder antibiotikabehandling i perioden før oppstart av sjekkpunkthemmer eller antibiotika gitt i løpet av behandlingsperioden. En viss forsiktighet bør nok også utvises før en trekker en årsaksslutning mellom antibiotika og redusert respons/overlevelse. En annen mulig forklaring på observasjonen kan være at pasienter som mottar antibiotika er sykere og i dårligere allmenntilstand sammenliknet med pasienter som ikke har behov for anti-mikrobiell terapi. Uansett støtter dataene at man bør utvise forsiktighet med antibiotika-bruk under behandling med sjekkpunkthemmere.

Tarmfloraen er et dynamisk system som i prinsippet skal være mulig å endre via en intervensjon. Dette kan være diett, tilskudd av probiotika eller FMT. For et par år siden ble det publisert to uavhengige «firstin- human» fase 1 studier hvor man testet FMT i kombinasjon med sjekkpunkthemmere hos melanompasienter vurdert som refraktære mot sjekkpunktblokade (13, 14). Fecesdonorene var i begge studier kreftpasienter med langvarige responser på sjekkpunktblokade. I begge studiene var det en andel av de inkluderte pasientene som etter FMT (hhv. 3/10 og 6/15 pasienter) hadde nytte (objektiv respons eller stabil sykdom > 18 mnd) av sjekkpunktblokade. Det ble ikke rapportert om store bivirkninger etter FMT. Det ble observert immunologiske forandringer i blod, tarm – og tumorbiopsier. Hos pasienter som responderte syntes FMT å reprogrammere tumors mikromiljø med økende infiltrasjon av CD8+ T-celler.

Disse to kliniske studiene er av enkelte vurdert som «proof-of-concept»: at endring av tarmfloraen ved FMT kan omgjøre pasienter som ikke responderer på immunterapi til kliniske respondere (15, 16). Likevel bør man huske på at dette er små og enarmede studier. Mange spørsmål forblir ubesvarte: hva som er den ideelle feces-donor, samt hyppighet og administrasjonsmåte av FMT, er uklart. Det er behov for å teste ut FMT på andre kreftdiagnoser enn melanom. Det blir også viktig å lære mer om hvilke pasienter som evt. kan ha nytte av dette, dvs. der tarmfloraen er del av resistensmekanismen mot behandlingen. Den mekanistiske forklaringen på hvordan endring av tarmfloraen skulle bedre effekten av sjekkpunkthemmere er i det vesentlige ukjent (17). Ulike forklaringsmodeller er fremsatt i studier; eksempelvis er det vist i en musestudie at enkelte arter av slekten enterokokker uttrykker et enzym som genererer peptider fra bakteriens cellevegg. Disse peptidene kan videre aktivere bestemte «pattern of recognition»-reseptorer (NOD2), som medfører en immunrespons med påfølgende økt infiltrasjon av CD8+ T-celler i tumor. Andre studier har identifisert andre molekylære mekanismer, f.eks. kryssreaksjoner mellom mikrobielle – og tumorantiger («molecular mimicry»). Det er neppe slik at èn mikrobe, metabolitt eller signalvei fullstendig kan forklare sammenhengen mellom mikrobiotaen og respons på kreftbehandling, som sjekkpunkthemmere. Men hvis man på sikt skal identifisere mer målrettede metoder enn FMT for å modulere mikrobiotaen, er det viktig med mer kunnskap om dette.

Den forsker-initierte MITRICstudien (Microbiota transplant to cancer patients who have failed immunotherapy using faeces from clinical responders) vil forsøke å adressere noen av disse problemstillingene. Studien startet opp i 2022 og utgår fra Seksjon for utprøvende kreftbehandling ved Oslo universitetssykehus. Hovedutprøver er Jon Amund Kyte, i samarbeid med blant annet gastroenterologer ved Rikshospitalet.

MITRIC-studien er en fase IIa «basket» studie hvor vi vil studere gjennomførbarheten, sikkerheten og effekten av FMT til kreftpasienter. Pasienter som har mottatt sjekkpunkthemmer, men som deretter har sykdomsprogresjon, kan inkluderes. Tidligere pasienter med langvarig effekt av sjekkpunkthemmere gir donort feces til FMT-produksjon. Donorene er grundig undersøkt for å hindre overføring av smittsomme mikrober. Vi ønsker å inkludere pasienter med en kreftdiagnose som vanligvis har høy sannsynligvis for respons på sjekkpunkthemmere. Dette inkluderer følgende grupper: malignt melanom, plateepitelkarsinom i hud, hode – og hals (CPS > 20), nyrekreft, ikke småcellet-lungekreft (PD-L1 > 20%) og mikrosatelitt instabile solide svulster. FMT vil gis opp til fem ganger gjennom en behandlingsperiode på 18 måneder, de to første via kolonoskopi, de øvrige via klyster. Det samles inn gjentatte prøver fra blod, avføring og tumor for analyse. Det tas biopsi fra tarm ved kolonoskopi. Formålet er å vurdere om pasientene etter FMT kan oppnå respons på immunterapi. Vi evaluerer pasientrelaterte utfallsmål som livskvalitet, smerte og fatigue. På innsamlet biologisk materiale planlegges forskning på blant annet immunologiske forandringer i blod, tarm og tumor etter FMT, samt analyser av mikrobiotasammensetning.

Mikrobiota og kreft er et aktivt forskningsområde. En utfordring i feltet er å bevege seg fra assosiasjoner og korrelasjoner, til kausalitet – slik at kunnskapen forhåpentligvis på sikt kan få en nytte i klinikken. MITRICstudien er en aktuell klinisk studie for norske kreftpasienter som forsøker å undersøke dette nærmere.

Referanser:

  1. Hanahan D. Hallmarks of Cancer: New Dimensions. Cancer discovery. 2022;12(1):31-46.
  2. IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, Biological agents. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum. 2012;100(Pt B):1-441.
  3. Nejman D, Livyatan I, Fuks G, Gavert N, Zwang Y, Geller LT, et al. The human tumor microbiome is composed of tumor type-specific intracellular bacteria. Science. 2020;368(6494):973-80.
  4. Fernandes MR, Aggarwal P, Costa RGF, Cole AM, Trinchieri G. Targeting the gut microbiota for cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2022;22(12):703-22.
  5. Viaud S, Saccheri F, Mignot G, Yamazaki T, Daillère R, Hannani D, et al. The intestinal microbiota modulates the anticancer immune effects of cyclophosphamide. Science. 2013;342(6161):971-6.
  6. Routy B, Le Chatelier E, Derosa L, Duong CPM, Alou MT, Daillere R, et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science. 2018;359(6371):91-7.
  7. Gopalakrishnan V, Spencer CN, Nezi L, Reuben A, Andrews MC, Karpinets TV, et al. Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science. 2018;359(6371):97-103.
  8. Matson V, Fessler J, Bao R, Chongsuwat T, Zha Y, Alegre ML, et al. The commensal microbiome is associated with anti-PD-1 efficacy in metastatic melanoma patients. Science. 2018;359(6371):104-8.
  9. Lee KA, Thomas AM, Bolte LA, Björk JR, de Ruijter LK, Armanini F, et al. Cross-cohort gut microbiome associations with immune checkpoint inhibitor response in advanced melanoma. Nature medicine. 2022.
  10. McCulloch JA, Davar D, Rodrigues RR, Badger JH, Fang JR, Cole AM, et al. Intestinal microbiota signatures of clinical response and immune-related adverse events in melanoma patients treated with anti-PD-1. Nature medicine. 2022;28(3):545-56.
  11. Bhutiani N, Wargo JA. Gut microbes as biomarkers of ICI response – sharpening the focus. Nat Rev Clin Oncol. 2022;19(8):495-6.
  12. Yu Y, Zheng P, Gao L, Li H, Tao P, Wang D, et al. Effects of Antibiotic Use on Outcomes in Cancer Patients Treated Using Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Immunother. 2021;44(2):76-85.
  13. Baruch EN, Youngster I, Ben-Betzalel G, Ortenberg R, Lahat A, Katz L, et al. Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanoma patients. Science. 2020.
  14. Davar D, Dzutsev AK, McCulloch JA, Rodrigues RR, Chauvin JM, Morrison RM, et al. Fecal microbiota transplant overcomes resistance to anti-PD-1 therapy in melanoma patients. Science. 2021;371(6529):595-602.
  15. Elkrief A, Routy B. First clinical proof-of-concept that FMT can overcome resistance to ICIs. Nat Rev Clin Oncol. 2021.
  16. Derosa L, Zitvogel L. Fecal microbiota transplantation: can it circumvent resistance to PD-1 blockade in melanoma? Signal transduction and targeted therapy. 2021;6(1):178.
  17. Ansaldo E, Belkaid Y. How microbiota improve immunotherapy. Science. 2021;373(6558):966-7.
Exit mobile version