Systembehandling som ledd i multimodal behandling av hepatocellulært karsinom (HCC) i Norge anno 2023

Arne Westgaard. Seksjon for mage- og tarmkreft, Avdeling for kreftbehandling, Oslo universitetssykehus

Olav Faisal Dajani. Seksjon for mage- og tarmkreft, Avdeling for kreftbehandling, Oslo universitetssykehus. Seksjon for lindrende behandling, Avdeling for kreftbehandling, Oslo universitetssykehus

---

Insidens og mortalitet av lever­kreft øker i Vesten og globalt. Ofte oppstår leverkreft på bak­grunn av levercirrhose, som i seg selv har høy dødelighet og også vanskeliggjør onkologisk behandling. Kjemoterapi brukes ikke ved HCC, annet enn som ledd i transarteriell kjemoembolisering (TACE), der kulenes overflate er kledd av cellegift, og hvor behandlingen gis av intervensjonsradiologer og kirurger. Hva kan da onkologene bidra med for denne pasientgruppen? De siste årene har det skjedd en rivende utvikling innen systemisk behandling av leverkreft. Artikkelen oppsummerer systembehandlingens rolle ved multimodal behandling av leverkreft i Norge per 2023, basert på et temanummer om HCC i NGF-nytt høsten 2022 (1) og Nasjonalt handlingsprogram for leverkreft, som snart blir tilgjengelig. Deler av tekst og figurer er hentet fra (1), gjenbrukt med tillatelse fra NGF-redaksjonen.

Bakgrunn

Leverkreft tar livet av tre hundre kvinner og menn årlig i Norge (2), og insidens og dødelighet øker globalt både i høyinntekts- og lavinntektsland (3). WHO anslår at insidensen vil overstige én million tilfeller i 2025 (4). Per i dag er Asia og Afrika verst rammet, men også i den vestlige verden går utviklingen feil vei på grunn av økning i viral hepatitt, alkoholoverforbruk og nonalkoholisk steatohepatitt (NASH) (5). 

Årlig dør riktignok over dobbelt så mange av levercirrhose (WHO Global Health Estimates, 2019: 1 315 359 dødsfall pga levercirrhose) som av leverkreft (577 433 dødsfall pga HCC) (6) (tabell 1). Når det først har utviklet seg kreft, vil leverfunksjonen ofte begrense hva man kan tilby av lokal eller systemisk behandling.

I mange år var kun kirurgi, TACE og annen lokalbehandling aktuelt for denne pasientgruppen. Selv om behandling rettet mot tyrosinkinaser viste seg å kunne være nyttig ved leverkreft, så ga behandlingen sjelden respons og ofte bivirkninger. Etter at immunterapi nylig viste seg å spille en rolle ved HCC, er det betydelig mer optimisme når gjelder inoperable svulster. Enkelte pasienter har de siste par årene endog blitt vurdert for kurativ reseksjon eller levertransplantasjon etter at systembehandling førte til nedgradering av svulsten og gjorde sykdommen potensielt kurabel. Ikke bare har vi fått tilgang til immun­terapi, men vi vet også mer om hvordan vi håndterer bivirkninger av tyrosinkinasehemmerne og hvordan behandlingen skal sekvenseres for at pasienter skal få betydelig lengre leveutsikter, med bedre bevart livskvalitet. «Før var bare jeg interessert i leverkreft, men nå er alle spesialister!», utbrøt en kirurg nylig på levermøtet, der vi møtes regelmessig for tverrfaglig diskusjon om behandling og oppfølging av pasienter med leversvulster. Og det er bra! Engasjer deg, for nå har onkologene endelig en viktig rolle å spille også ved leverkreft. 

Multimodal behandling ved leverkreft

Tverrfaglig samarbeid er avgjørende for at pasienter med leverkreft skal få god og effektiv behandling. Det nasjonale pakkeforløpet for primær leverkreft angir at klinisk beslutning primært skal tas i et slikt tverrfaglig multidisiplinært team (MDT)-møte (7). Vurderingen kan i visse tilfeller gjøres på lokalsykehus, når det er opplagt inoperabilitet, men bør ellers skje på regionalt nivå med tilgang til leverkirurgisk ekspertise. Pasienter kan også henvises til levermøtet på Oslo Universitetssykehus, som også har nasjonalt ansvar ved vurdering med tanke på levertransplantasjon. 

Ved underliggende leversykdom er pasienten gjerne allerede under oppfølging hos gastroenterolog (eventuelt infeksjonsmedisiner ved viral hepatitt), men i tillegg til fastlegen som ofte kjenner pasienten aller best, spiller nå også onkologer en viktig rolle, både i MDT-møtet for å vurdere hvilken behandling som vil være best gitt utbredelse av kreftsykdommen, komorbiditet og andre forhold, og for å sikre godt samspill mellom alle aktører. Og selvsagt for gjennomføring av systemisk onkologisk behandling. 

Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC)-algoritmen angir prognostisk stadium basert på kreftutbredelse, leverfunksjon og funksjonsnivå, og deretter behandlingsanbefalinger basert på prognostisk stadium. Algoritmen er i forenklet versjon gjengitt i figur 1 – for detaljer, se BCLC-publikasjonen (8). Det nye nasjonale handlingsprogrammet for hepatocellulært karsinom gir også flere detaljer. 

Ved lokalisert sykdom og under­liggende levercirrhose stilles diagnosen vanligvis radiologisk. Ved metastaser eller ukarakteristisk morfologi er biopsi nødvendig. Kurativ kirurgi er aktuelt ved gunstig prognostisk stadium, dvs begrenset sykdom, høyt funksjonsnivå (ECOG 0-1) og bevart leverfunksjon (figur 1). I tillegg til kreftutbredelse (solitær/flere små lesjoner – multifokal/ekstrahepatisk sykdom), er faktorer som vekstmåte, karaffeksjon og serumkonsentrasjon av alfa føtoprotein (AFP), samt ulike skåringssystemer (ALBI, Child-Pugh og MELD-skår) viktige for raffinering av prognostisk stadium og vurdering av behandlingsmuligheter. 

Utfra stadium og individuelle forhold avgjør MDT-møtet hvilken lokalisert behandling (ablasjon, reseksjon, TACE eller radioembolisering) eller systembehandling som er aktuell. Alder, komorbiditet og pasientetterlevelse kan også være vesentlig. Noen kan kureres for både kreftsykdom og underliggende lever­sykdom ved levertransplantasjon, men da vil det for eksempel være et absolutt krav at pasienten over tid er totalavholdende fra alkohol hvis det var den underliggende årsaken til levercirrhose og leverkreft.

Systemisk onkologisk behandling er primært aktuelt ved intermediært til avansert stadium, når sykdommen ikke er primært kurabel (figur 2). Figur 1 viser hvordan fire sentrale studier i perioden 2008 til 2022 har bidratt til å forlenge levetiden for pasienter med godt funksjonsnivå og inoperabel leverkreft. Neoadjuvant eller adjuvant behandling gis fore­løpig ikke ved leverkreft, men flere studier er underveis for å belyse system­behandlingens rolle i denne settingen (9). Selv om vi ikke har data fra randomiserte studier ennå, brukes systembehandling også for å sikre biologisk kontroll i noen tilfeller når kurative strategier fortsatt er aktuelt, for eksempel som bro (i ventetiden) mot transplantasjon eller hvis lokal­behandlingen (f.eks. TACE) anses å kunne være utilstrekkelig. Prinsippene for systembehandling som ledd i multimodal behandling angis i figur 2, men individuelle vurderinger gjøres av MDT-møtet for å sikre et best mulig, persontilpasset behandlingsforløp. Som angitt i figur 2 er tre ulike regimer for systembehandling ved inoperabel leverkreft godkjent i Norge i første linje, mens én er godkjent i andre linje. Figuren angir også behandlinger som kan bli aktuelle etter hvert. 

Kjemoterapi ved leverkreft

I motsetning til mange kreft­sykdommer har systemisk kjemo­terapi (cellegift) altså vist lite effekt og anbefales derfor ikke mot leverkreft (10, 11). Ved vår klinikk har vi tidligere forsøkt å holde sykdommen i sjakk med doksorubicin ukentlig (20 mg iv) til behandlingsmotiverte pasienter med lang forventet levetid, god allmenntilstand og uten andre alternativer, men uten at vi har sett nevneverdig effekt av behandlingen. Til dags dato har heller ingen studie vist forlenget totaloverlevelse sammen­lignet med doksorubicin, men en studie i Asia viste noe høyere responsrater med fluorouracil, leukovorin og oksaliplatin (FOLFOX) (8,2% versus 2,7%, p=0,02) og en trend mot noe bedre totaloverlevelse (6,4 versus 5,0 måneder, p=0,07) (12). Kjemoterapi anses imidlertid ikke som standard behandling, og cirrhose og annen underliggende leversykdom (13), samt relativt hyppig uttrykk av resistensgener (14), gjør kjemoterapi både lite tolerabelt og mindre effektivt ved leverkreft.

Signalhemming ved lever­kreft – endelig noe å tilby, men til hvilken pris?

Levercellekreft (HCC) kan oppstå i ulike celletyper i leveren og utvikles gjennom multiple, komplekse endringer med akkumulasjon av somatiske genforandringer og påvirkning på mikromiljøet (15). Typisk for HCC er rik vaskularisering av tumor, og proteinkinasehemmere rettet mot proliferasjon og angiogenese har derfor vært attraktive for å finne mer effektiv behandling (16). Den første studien som viste overlevelsesgevinst for systembehandling ved avansert HCC sammenlignet med placebo var SHARP-studien, som ble publisert i 2008 (17). Den var basert på nettopp en slik multikinasehemmer, sorafenib, en hemmer av opptil 40 kinaser involvert i signalveier for proliferasjon, angiogenese og apoptose (bl.a. VEGFR, PDGFR, KIT og BRAF) (18). Sorafenib ble tatt i bruk for pasienter med HCC i Norge i 2008 på bakgrunn av at SHARP-studien viste forlenget median totaloverlevelse og tid til radiologisk progresjon på nesten tre måneder sammenlignet med placebo (10,7 versus 7,9 måneder for totaloverlevelse, og 5,5 versus 2,8 måneder for tid til radiologisk progresjon). Dette var den gang et lite mirakel, og noen pasienter hadde svært langvarig effekt av denne behandlingen.

Det tok ti år før neste kinasehemmer viste minst like god effekt som sorafenib, og i ventetiden strevde pasientene ofte med betydelige bivirkninger som diaré, slapphet, hypertensjon og hånd-fot-syndrom. I 2018 ble endelig REFLECT-studien publisert. Der sammenlignet man lenvatinib, en annen multikinasehemmer, med sorafenib, som fram til da var eneste standard systembehandling mot leverkreft. Lenvatinib viste høyere responsrater (24 % versus 9 % for sorafenib) og ga minst like lang totaloverlevelse (19). Studien var designet som en «non-inferiority»-studie med totaloverlevelse som primært endepunkt, og pasienter som fikk lenvatinib, levde median 13,6 [12,1-14,9] måneder versus 12,3 [10,4-13,9] måneder med sorafenib. Pasientrapportert helserelatert livskvalitet var også likeverdig eller bedre i lenvatinib-armen enn hos pasienter behandlet med sorafenib (20), dog med ulik bivirkningsprofil som også kan spille inn på hvilken behandling man velger.

Nå er ytterligere tre tyrosinkinase­hemmere (TKI) testet ut i fase III-studier og anbefalt av ESMO for behandling i andre linje etter sorafenib (11). RESORCE-studien vurderte effekt og sikkerhet ved bruk av regorafenib etter progresjon på sorafenib (21). Et inklusjonskriterium var tidligere toleranse for sorafenib, og medikamentet anbefales derfor rutinemessig gitt kun til pasienter som har tolerert sorafenib, og ikke til TKI-naive pasienter. Vår erfaring er at regorafenib også kan tolereres av pasienter med tidligere uttalte bivirkninger av sorafenib, og en mulighet er å starte med halv dose av anbefalte startdose og titrere opp doseringen ved god toleranse, slik det er vist at man kan gjøre ved behandling av regorafenib i kolorektalcancer (22). RESORCE-studien fant en overlevelsesgevinst på 2,8 måneder, og 2-års overlevelsesgevinst >10 %, hos pasienter som fikk andre-linjes regorafenib sammenlignet med placebo, med en ESMO-MCBS skår på 4, dvs «substansiell nytte» (23). 

Tilsvarende viste CELESTIAL-studien en gevinst på 2,2 måneder ved bruk av cabozantinib sammenlignet med placebo, med ESMO-MCBS skår på 3 (dvs «moderat nytte»). Størst gevinst var det i subgruppen som fikk behandlingen i andre (og ikke tredje) linje, med median overlevelsesgevinst på 4,1 måneder for disse pasientene sammenlignet med placebo. En senere analyse viste at overlevelsesgevinsten med cabozantinib var uavhengig av initialt nivå av alfaføtoprotein (AFP), med 3,6 måneders gevinst ved AFP < 400 ng/mL og 3,3 måneders gevinst ved AFP ≥ 400 ng/mL. AFP-respons ved 8 uker ble rapportert som en uavhengig prediktor for totaloverlevelse i denne studien (24). Cabozantinib er til nå ikke metodevurdert i Norge.

Både regorafenib og cabozantinib viste økt toksisitet sammenlignet med placebo. Men de vanlige TKI-relaterte bivirkningene i form av fatigue, diaré, hånd-fot-syndrom, kvalme, oppkast, nedsatt appetitt, hypertensjon og vekttap kan ofte håndteres, og varierer blant tyrosinkinasehemmerne (25), så vi trenger flere gode alternativer.

Den tredje proteinkinasehemmeren, ramucirumab, virker ved å blokkere vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF)-reseptor 2. Legemiddelet ble gitt som andre eller tredje linjes behandling i REACH-2-studien til pasienter som tidligere hadde fått behandling med sorafenib, og var begrenset til pasienter med AFP ≥ 400 ng/mL fordi post-hoc-analyse fra en tidligere studie tydet på at denne gruppen ville ha best respons på ramu­cirumab. REACH-2-studien fant noe skuffende at gevinsten i totaloverlevelse var bare 1,2 måneder med ramucirumab sammenlignet med placebo hos pasienter med høy AFP behandlet med ramucirumab, men behandlingen så ut til å gi mindre hånd-fot-syndrom og anbefales av ESMO som et alternativ i andre linje ved høy AFP. 

Innføring av immunterapi

Frem til i fjor så vi få responser på onkologisk behandling av leverkreft. Dette bildet endret seg med IMbrave150-studien, en global fase III-studie der atezolizumab (atezo) ble gitt i kombinasjon med bevacizumab (bev) til 336 pasienter i god allmenntilstand og med bevart leverfunksjon (26). Med denne behandlingen var median overlevelse 19,2 måneder, mot 13,4 måneder i kontrollgruppen som fikk sorafenib, en forskjell på et halvt år(!) (HR = 0,66 [0,52-0,85], p=0.0009). I immunterapi-armen hadde hele 30% respons hvorav 8% hadde komplett respons, mot henholdsvis 14% og 0,5% i sorafenib-armen. Behandlingen ble godt tolerert og ble gitt median 8,4 (atezo) og 7,0 (bev) måneder i immunterapi-armen, mens sorafenib ble gitt median 2,8 måneder (27). Immunterapi reduserte risiko for ­forverring på alle prespesifiserte pasientutfallsmål (EORTC QLQ-C30; med HR 0,57 for tap av appetitt [0,40-0,81], 0,23 for diaré [0,16-0,34], 0,61 for fatigue [0,46-0,81] og 0,46 for smerter [0,34-0,62] (28). I motsetning til det man ser ved tradisjonell cellegift, viste altså denne studien at livs­kvaliteten ble bedre i tillegg til at levetiden økte. For første gang fikk en systembehandling mot HCC topp­skåren for ESMO-MCBS på 5.

Behandlingen med atezo+bev fikk FDA-godkjenning 29. mai 2020 og EMA-godkjenning 2. november samme år, og allerede 15. februar året etter besluttet Beslutningsforum at immunterapi kunne innføres for norske pasienter med leverkreft. Vi feiret denne dagen med bløtkake på vår avdeling, og en måned senere ga vi vår første pasient denne behandlingen [Figur 3]. 

Innføringen av immunterapi ved HCC er nærmest et glansbilde tatt i betraktning de mange etterlengtede behandlinger som kommer sent eller aldri til Norge. Veien til ny, mer effektiv behandling er å delta i studier av nye medikamenter og behandlingskombinasjoner, og vi har selv bidratt i en lang rekke av de store studiene, for eksempel i utprøvningen av immun­terapi i form av pembroli­zumab (en PD-1-hemmer) i andre linje etter sorafenib (29), samt i den nylig avsluttede studien av samme medikament i adjuvant setting (30).

Vi har rekruttert godt på grunn av det tette samarbeidet med gastrokirurger «sentralisert» gjennom våre ukentlige MDT-levermøter på Rikshospitalet. Takket være den gode rekrutteringen og det gode ryktet det har gitt oss, med det til følge at vi har fått tatt del i enda flere studier, har mange pasienter fått delta i utprøvningen av nye behandlinger mot HCC til tross for at det i utgangspunktet er kostbart å drive studier i et lite land som Norge. 

Studier med målrettede behandlinger mot leverkreft kommer nå nærmest på løpende bånd, men behandlingen er sjelden så målrettet som man skulle tro, og nyere behandlinger bør nettopp prøves ut i kliniske studier. 

Erfaringer med immunterapi så langt – illustrert ved en kasuistikk

Den første av våre pasienter som fikk immunterapi ved leverkreft, hadde betydelig komorbiditet (bl.a. diabetes) og rakk også å få merke bivirkningene av sorafenib (figur 4) i ventetiden på myndighets­godkjenning for atezo+bev. En utfordring ved innføring av ny førstelinjes behandling er at pasienter kan måtte starte annen behandling i påvente av offentlig godkjenning, eller har sykdom utenfor inklusjonskriteriene i studien som lå til grunn for godkjenningen. Vi ønsket å gi ham atezo+bev selv om han hadde fått sorafenib på forhånd, siden han allerede i løpet av bare 1-2 uker fikk uttalt hånd-fot-syndrom, diaré, fatigue og dysartri av sorafenib, og avbrøt etter bare 19 dagers behandling og før evaluering av behandlingseffekt var mulig. Retrospektive data fra uselektert klinisk praksis gir støtte for at atezo+bev kan gis trygt og med effekt også etter at TKI er forsøkt (30-32). To måneder etter at han hadde sluttet med sorafenib hadde myndighetene godkjent atezo+bev og hadde han kommet seg av bivirkningene. Ny CT viste nå lett progresjon, og han var sterkt behandlingsmotivert. 

Ved nyremedisinsk og kardio-onkologisk kontroll ble det ikke funnet kontraindikasjoner for atezo+bev. Før behandlingsstart var hans allmenntilstand god, med funksjonsnivå nedsatt svarende til ECOG 2, men da på grunn av komorbiditet heller enn leversykdom. Han hadde radiologisk utbredt, multifokal HCC (på bakgrunn av cirrhose etter gjennomgått hepatitt C) og AFP > 100.000 kU/L. Albumin-bilirubin (ALBI)-skår var 1, og Child-Pugh var B. Sykdomsstadium var svarende til BCLC-B. Han hadde kronisk nyresykdom stadium 3 på diabetisk grunnlag, og fra tidligere betydelig koronar komorbiditet, dog uten aktiv koronarsykdom, men med moderat systolisk hypertensjon (systolisk blodtrykk på 170) tross optimal blodtrykksbehandling før oppstart immunterapi. Han startet behandlingen primært uten komplikasjoner, men etter tredje kur ble han lagt inn på lokalsykehus med pneumonitt, antatt utløst av immunterapi. Han ble behandlet med høydose prednisolon og ble initialt mye bedre, men så fikk han segmental portvenetrombose og startet behandling med lavmolekylært heparin (med påfølgende hemoptyse). Han fallerte og døde 11 uker etter oppstart immunterapi. Ved CT evaluering rett etter 3. kur hadde det vært mistanke om progresjon av kreftsykdommen, men uten at man kunne utelukke pseudoprogresjon. Det er uvisst om han døde av kreftsykdommen, behandlingen eller underliggende komorbiditet, eller en kombinasjon av disse.

I IMbrave150-studien var Child-Pugh B og hypertensjon eksklusjonskriterier, men metodevurderingen til grunn for norsk godkjenning tok høyde for at det i klinisk praksis ville skje en viss indikasjonsglidning (f.eks. fra Child-Pugh A til Child-Pugh B) dersom klinisk praksis viste at det var trygt (31). Dårlig funksjonsstatus (ECOG ≥ 2) og leverfunksjon (ALBI ≥ 1) kan være uavhengige prediktorer for dårlig overlevelse ved behandling med atezo+bev (32), og i slike tilfeller bør man tenke seg godt om før man starter denne behandlingen. Det er også vesentlig at man er oppmerksom på mulighetene for immunterapirelaterte bivirkninger og iverksetter tiltak deretter (33). Så langt har vi sett bivirkninger i form av immunterapiutløst pneumonitt (n=1), nefritt (n=1), kolitt (n=1) og alvorlig blødning (n=2; en intracerebral og en øsofageal variceblødning). Dette er et relativt høyt antall gitt de få kurene vi har gitt til nå sammenlignet med rapporterte data i IMbrave150-studien, men er i overensstemmelse med nevnte rapporter fra klinisk uselektert praksis hvor det oftere var dårligere funksjonsnivå og leverfunksjon, og mer komorbiditet enn i IMbrave-studien.

Immunterapi som monoterapi?

En annen utfordring er at noen pasienter kan måtte begynne med atezo i monoterapi for eksempel i påvente av gastro­medisinsk optimalisering ved portal hypertensjon (34), med intensjon om å legge til bev senere. Strategien er analog med at kombinasjonsbehandling med fluorouracil, leukovorin, irinotekan og oksaliplatin (FOLFIRINOX) ved pancreascancer ofte begynner uten irinotekan (i form av FLOX-kur) hvis man er usikker på toleransen eller man ennå ikke har fått anlagt veneport. Vi har så langt i tre tilfeller startet med atezo i monoterapi. Praksisen kan støttes av at pasienter i IMbrave150-studien kontinuerte atezo i monoterapi ved bivirkninger mot bev og at tillegg av anti-VEGF kan overkomme resistens mot påbegynt sjekkpunkthemmer i monoterapi (35). Det bemerkes at sistnevnte studie benyttet sjekkpunkthemmeren nivolumab, som i en nylig fase-III-studie, CheckMate 459 (36), ikke viste signifikant bedre effekt enn sorafenib (median overlevelse 16,4 versus 14,7 måneder, p=0,075). Atezo i monoterapi er så langt ikke testet i randomiserte fase II-/III-studier ved HCC. Selv om FDA har godkjent behandling med sjekkpunkthemmere i monoterapi og NCCN anbefaler det i visse tilfeller, har ESMO avvist det til nå, og heller ikke vi finner holdepunkter for å anbefale det brukt rutinemessig med de legemidlene som hittil er godkjent i Norge for HCC.

Veien videre – nye legemidler og nye kombinasjoner

Nytt av fjoråret var resultatene fra HIMALAYA-studien (37). I denne globale fase III-studien som inkluderte 1171 pasienter med avansert HCC uten tidligere systembehandling, fikk 393 pasienter dobbel sjekkpunkthemming, med både tremelimumab rettet mot cytotoksisk T-lymfocytt antigen-4 (CTLA-4), og durvalumab rettet mot programmert celledød-ligand-1 (PD-L1). Durvalumab blokkerer altså samme immunologiske sjekkpunkt som atezolizumab (bindingen mellom PD-1 og PD-L1) og aktiverer med det T-celler som har bundet seg til kreftceller. Tremelimumab bidrar ved å blokkere en annen viktig «brems» for slik T-celleaktivering (via CTLA-4) (38), men kan gi økte immunterapi-relaterte bivirkninger. Primært endepunkt var totaloverlevelse sammenlignet med sorafenib (n=389). Dobbel sjekkpunkthemming viste i denne studien signifikant bedre totaloverlevelse, men ble dårligere tolerert. Studien hadde også en separat arm der pasientene fikk monoterapi med durvalumab (n=389). Sekundært endepunkt var totaloverlevelse for durvalumab versus sorafenib. Median totaloverlevelse var 16,4 måneder med dobbelt sjekkpunkthemming (en enkeltdose tremelimumab kombinert med durvalumab hver fjerde uke) mot 16,6 måneder med durvalumab i monoterapi og 13,8 måneder med sorafenib. Totaloverlevelse for durvalumab i mono­terapi var «non-inferior» sammenlignet sorafenib og bedre tolerert enn begge disse to andre behandlings­regimene. Behandlingsrelaterte grad 3/4-bivirkninger var 37,1 % med durvalumab versus 50,5 % med dobbel sjekkpunkthemming og 52,4 % med sorafenib. Progresjonsfri overlevelse var lik mellom gruppene.

Durvalumab viste altså samme effekt, og færre bivirkninger, sammen­lignet med sorafenib i første linje, mens tillegg av tremelimumab ga økt toksisitet og samme median totaloverlevelse som durvalumab. Durvalumab er i Norge godkjent for bruk ved lungekreft, og i fjor sendte Statens legemiddelverk inn forslag om at durvalumab+tremelimumab skal metodevurderes (39). Durvalumab i monoterapi vil bli vurdert i samme metodevurdering og kan bli et godkjent alternativt, slik at vi får et tolerabelt alternativ til TKI i første linje når kombinasjonsbehandlingen atezo+bev er kontraindisert.

Det finnes også situasjoner der man ønsker å unngå immunterapi, for eksempel ved kontraindikasjon mot bevacizumab, eller hos immun­supprimerte pasienter. Immunterapi anses ikke absolutt kontraindisert hos transplanterte pasienter, men alternativer bør nøye overveies bl.a. fordi immunsuppresjon kan gi økt risiko for rejeksjon.

Til slutt

Det passer å avslutte med at det er mye vi ikke vet om hvordan behandling best sekvenseres. Men det pågår fase III-studier som ser på hvordan system­behandling kan kombineres med lokal­behandling. En nylig publisert kinesisk fase III-studie, LAUNCH-studien (40), viste at lenvatinib kombinert med transarteriell kjemoablasjon (TACE) ga bedre respons enn TKI alene (54 % versus 25 %, p<0,001). Pasientene som fikk denne kombinasjonen hadde median 10,6 måneder progresjonsfri overlevelse versus 6,4 måneder for pasienter som fikk kun lenvatinib. Totaloverlevelse var signifikant lengre (17,8 versus 11,5 måneder) med kombinasjonsbehandlingen, og det viser igjen viktigheten av tett samspill mellom ulike fagdisipliner. Selv om resultatene var oppløftende, må de tolkes med noe varsomhet fordi studiepopulasjonen var asiatisk, hvilket kan spille en rolle for både effekt og toleranse (bl.a. fordi asiatiske pasienter med HCC har høyere forekomst av hepatitt og er yngre enn vestlige HCC-pasienter). OUS har imidlertid selv nylig deltatt i en global fase III-studie som vurderer sikkerhet og effekt av å gi immunterapi (i form av pembrolizumab) sammen med TACE og lenvatinib («LEAP 012») (41), og vi håper at resultatene fra denne studien vil vise at denne kombinasjonsbehandlingen tolereres godt og kan bidra ytterligere til å forlenge livet med god livskvalitet for pasienter med leverkreft.

---

Referanser

1. Westgaard A, Butt BP, Dajani OF. Systembehandling ved hepatocellulært karsinom i Norge. NGF-nytt. 2022(3):18-25.
2. Cancer Registry of Norway. Cancer in Norway 2021 – Cancer incidence, mortality, survival and prevalence in Norway. Oslo: Cancer Registry of Norway. 2022.
3. Rumgay H, Arnold M, Ferlay J, Lesi O, Cabasag CJ, Vignat J, et al. Global burden of primary liver cancer in 2020 and predictions to 2040. Journal of Hepatology. 2022;77(6):1598-606.
4. WHO (IARC), Cancer Tomorrow  [27.06.2023]. Available from: https://gco.iarc.fr/tomorrow/en/dataviz/isotype?cancers=11&years=2025.
5. Lin L, Yan L, Liu Y, Qu C, Ni J, Li H. The Burden and Trends of Primary Liver Cancer Caused by Specific Etiologies from 1990 to 2017 at the Global, Regional, National, Age, and Sex Level Results from the Global Burden of Disease Study 2017. Liver Cancer. 2020;9(5):563-82.
6. WHO Global Health Estimates  [27.06.2023]. Available from: https://who.int/data/gho/data/themes/mortality-and-global-health-estimates/ghe-leading-causes-of-death.
7. Helsedirektoratet. 2016. Pakkeforløp for primær leverkreft. Kapittel 3. Utredning av primær leverkreft; klinisk beslutning, sist oppdatert 28.02.17.  [Available from: https://www.helsedirektoratet.no/nasjonale-forlop/primaer-leverkreft/utredning-av-primaer-leverkreft#klinisk-beslutning.
8. Reig M, Forner A, Rimola J, Ferrer-Fàbrega J, Burrel M, Garcia-Criado Á, et al. BCLC strategy for prognosis prediction and treatment recommendation: The 2022 update. Journal of Hepatology. 2022;76(3):681-93.
9. Kudo M, Chen M, Chow PKH, Kaseb AO, Lee HC, Yopp AC, et al. Efficacy, safety and patient reported outcomes (PROs) from the phase III IMbrave050 trial of adjuvant atezolizumab (atezo) + bevacizumab (bev) vs active surveillance in patients with hepatocellular carcinoma (HCC) at high risk of disease recurrence following resection or ablation. Journal of Clinical Oncology. 2023;41(16_suppl):4002.
10. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Hepatobiliary Cancers V.2.2022. © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2022.
11. Vogel A, Martinelli E, Cervantes A, Chau I, Daniele B, Llovet J, et al. Updated treatment recommendations for hepatocellular carcinoma (HCC) from the ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals of Oncology. 2021;32(6):801-5.
12. Qin S, Bai Y, Lim HY, Thongprasert S, Chao Y, Fan J, et al. Randomized, Multicenter, Open-Label Study of Oxaliplatin Plus Fluorouracil/Leucovorin Versus Doxorubicin As Palliative Chemotherapy in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma From Asia. Journal of Clinical Oncology. 2013;31(28):3501-8.
13. Nagahama H, Okada S, Okusaka T, Ishii H, Ikeda M, Nakasuka H, et al. Predictive Factors for Tumor Response to Systemic Chemotherapy in Patients With Hepatocellular Carcinoma. Japanese Journal of Clinical Oncology. 1997;27(5):321-4.
14. Marin JJG, Macias RIR, Monte MJ, Romero MR, Asensio M, Sanchez-Martin A, et al. Molecular Bases of Drug Resistance in Hepatocellular Carcinoma. Cancers. 2020;12(6):1663.
15. Llovet JM, Zucman-Rossi J, Pikarsky E, Sangro B, Schwartz M, Sherman M, et al. Hepatocellular carcinoma. Nature Reviews Disease Primers. 2016;2(1):16018.
16. Llovet JM, Kelley RK, Villanueva A, Singal AG, Pikarsky E, Roayaie S, et al. Hepatocellular carcinoma. Nature Reviews Disease Primers. 2021;7(1):6.
17. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, Hilgard P, Gane E, Blanc J-F, et al. Sorafenib in Advanced Hepatocellular Carcinoma. New England Journal of Medicine. 2008;359(4):378-90.
18. Wilhelm SM, Adnane L, Newell P, Villanueva A, Llovet JM, Lynch M. Preclinical overview of sorafenib, a multikinase inhibitor that targets both Raf and VEGF and PDGF receptor tyrosine kinase signaling. Molecular Cancer Therapeutics. 2008;7(10):3129-40.
19. Kudo M, Finn RS, Qin S, Han K-H, Ikeda K, Piscaglia F, et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. The Lancet. 2018;391(10126):1163-73.
20. Vogel A, Qin S, Kudo M, Su Y, Hudgens S, Yamashita T, et al. Lenvatinib versus sorafenib for first-line treatment of unresectable hepatocellular carcinoma: patient-reported outcomes from a randomised, open-label, non-inferiority, phase 3 trial. The Lancet Gastroenterology & Hepatology. 2021;6(8):649-58.
21. Bruix J, Qin S, Merle P, Granito A, Huang Y-H, Bodoky G, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet. 2017;389(10064):56-66.
22. Bekaii-Saab TS, Ou F-S, Ahn DH, Boland PM, Ciombor KK, Heying EN, et al. Regorafenib dose-optimisation in patients with refractory metastatic colorectal cancer (ReDOS): a randomised, multicentre, open-label, phase 2 study. The Lancet Oncology. 2019;20(8):1070-82.
23. Cherny NI, Sullivan R, Dafni U, Kerst JM, Sobrero A, Zielinski C, et al. A standardised, generic, validated approach to stratify the magnitude of clinical benefit that can be anticipated from anti-cancer therapies: the European Society for Medical Oncology Magnitude of Clinical Benefit Scale (ESMO-MCBS). Annals of Oncology. 2015;26(8):1547-73.
24. Kelley RK, Meyer T, Rimassa L, Merle P, Park J-W, Yau T, et al. Serum Alpha-fetoprotein Levels and Clinical Outcomes in the Phase III CELESTIAL Study of Cabozantinib versus Placebo in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma. Clinical Cancer Research. 2020;26(18):4795-804.
25. Rimassa L, Danesi R, Pressiani T, Merle P. Management of adverse events associated with tyrosine kinase inhibitors: Improving outcomes for patients with hepatocellular carcinoma. Cancer Treatment Reviews. 2019;77:20-8.
26. Finn RS, Qin S, Ikeda M, Galle PR, Ducreux M, Kim T-Y, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. New England Journal of Medicine. 2020;382(20):1894-905.
27. Finn RS, Qin S, Ikeda M, Galle PR, Ducreux M, Kim T-Y, et al. IMbrave150: Updated overall survival (OS) data from a global, randomized, open-label phase III study of atezolizumab (atezo) + bevacizumab (bev) versus sorafenib (sor) in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (HCC). Journal of Clinical Oncology. 2021;39(3_suppl):267-.
28. Galle PR, Finn RS, Qin S, Ikeda M, Zhu AX, Kim T-Y, et al. Patient-reported outcomes with atezolizumab plus bevacizumab versus sorafenib in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (IMbrave150): an open-label, randomised, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 2021;22(7):991-1001.
29. Finn RS, Ryoo B-Y, Merle P, Kudo M, Bouattour M, Lim HY, et al. Pembrolizumab As Second-Line Therapy in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma in KEYNOTE-240: A Randomized, Double-Blind, Phase III Trial. Journal of Clinical Oncology. 2020;38(3):193-202.
30. Cristin (Current research information system in Norway) – Prosjekt #2053427 – MK-3475-937 En studie med pembrolizumab samenlignet med placebo etter kirurgi eller lokal ablasjon ved hepatocellulært karsinom. – Cristin  [18.09.2022]. Available from: https://app.cristin.no/projects/show.jsf?id=2053427.
31. Hurtig metodevurdering for legemidler finansiert i spesialisthelsetjeneste. ID2020_030 atezolizumab i kombinasjon med bevacizumab til behandling av inoperabel levercellekarsinom hos pasienter som ikke tidligere har mottatt systemisk behandling. Statens legemiddelverk 04.01.2021  [18.09.2022]. Available from: https://nyemetoder.no/metoder/atezolizumab-tecentriq-indikasjon-x.
32. de Castro T, Jochheim LS, Bathon M, Welland S, Scheiner B, Shmanko K, et al. Atezolizumab and bevacizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma with impaired liver function and prior systemic therapy: a real-world experience. Therapeutic Advances in Medical Oncology. 2022;14:17588359221080298.
33. Haanen JBAG, Carbonnel F, Robert C, Kerr KM, Peters S, Larkin J, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. 2017;28:iv119-iv42.
34. Ollivier-Hourmand I, Allaire M, Cervoni JP, Weil D, Ozenne V, Rautou PE, et al. Management of portal hypertension in patients treated with atezolizumab and bevacizumab for hepatocellular carcinoma. Journal of Hepatology. 2022;77(2):566-7.
35. Swed B, Ryan K, Gandarilla O, Shah MA, Brar G. Favorable response to second-line atezolizumab and bevacizumab following progression on nivolumab in advanced hepatocellular carcinoma: A case report demonstrating that anti-VEGF therapy overcomes resistance to checkpoint inhibition. Medicine. 2021;100(25):e26471.
36. Yau T, Park J-W, Finn RS, Cheng A-L, Mathurin P, Edeline J, et al. Nivolumab versus sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 459): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 2022;23(1):77-90.
37. Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo M, Chan SL, Kelley RK, Furuse J, et al. Tremelimumab plus Durvalumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. NEJM Evidence. 2022;1(8):EVIDoa2100070.
38. Ramos-Casals M, Brahmer JR, Callahan MK, Flores-Chávez A, Keegan N, Khamashta MA, et al. Immune-related adverse events of checkpoint inhibitors. Nature Reviews Disease Primers. 2020;6(1):38.
39. MedNytt. Metodevarsler 2022: Durvalumab (Imfinzi) i kombinasjon med tremelimumab til behandling av voksne pasienter med inoperabelt levercellekarsinom: Folkehelseinstituttet (FHI);  [19.08.2022]. Available from: https://www.mednytt.no/metodevarsler/2022/durvalumab-imfinzi-i-kombinasjon-med-tremelimumab-til-behandling-av-voksne-pasienter-med-inoperabelt-levercellekarsinom/.
40. Peng Z, Fan W, Zhu B, Wang G, Sun J, Xiao C, et al. Lenvatinib Combined With Transarterial Chemoembolization as First-Line Treatment for Advanced Hepatocellular Carcinoma: A Phase III, Randomized Clinical Trial (LAUNCH) [03.08.2022 Ahead of print]. Journal of Clinical Oncology. 2022;0(0):JCO.22.00392.
41. Cristin (Current research information system in Norway) – Prosjekt #2538666 – MK-7902-012 En fase 3 studie for å evaluere sikkerhet og effekt av lenvatinib sammen med pembrolizumab kombinert med transarteriell kjemoembolisering (TACE) sammenlignet med TACE hos personer med uhelbredelig leverkreft uten spredning  [18.09.2022]. Available from: https://app.cristin.no/projects/show.jsf?id=2538666.