Harald Bull Ragnum
Cand.med. Harald Bull Ragnum disputerte for PhD-graden ved Universitetet i Oslo den 18. juni 2014. Tittelen på avhandlingen var “Hypoxia in prostate cancer: Gene expression profiling in relation to disease aggressiveness and treatment interventions:
Hovedveileder: Forsker Heidi Lyng, OUS, Radiumhospitalet. Medveiledere: Professsor Anne Hansen Ree, Akershus Universitetssykehus, samt Professor Kjersti Flatmark og Overlege Wolfgang Lilleby, begge OUS, Radiumhospitalet.
Svulsthypoksi er en velkjent utfordring innen stråleterapi og er assosiert med behandlingsresistens ved en rekke kreftsykdommer. I denne avhandlingen studerte vi svulsthypoksi ved prostatakreft, der behandlingsresistens kan utgjøre et problem og behovet for prognostiske markører er stort.
Pasienter med prostatakreft henvist til prostatektomi fikk infundert en markør for svulsthypoksi dagen før operasjon. Under veiledning fra preoperativ MR-undersøkelse tok vi biopsier fra indekstumor rett etter operasjon og undersøkte genuttrykket på mRNA-nivå ved bruk av mikromatriseteknologi. Genuttrykket i de hypoksiske svulstene var assosiert med tegn på aggressiv sykdom som lymfeknutemetastaser ved operasjonstidspunktet. I tillegg hadde pasienter i en separat pasientkohort redusert overlevelse uavhengig av kjente prognostiske markører ved høyt uttrykk av de hypoksiassosierte genene.
Hypoksi-induserbar faktor 1 (HIF1) er et protein som er viktig for den cellulære responsen til hypoksi, ved blant annet å regulere genuttrykket. Vi fant at uttrykket av dette proteinet, og genene det styrer, var nedregulert i dyremodeller for androgen deprivasjon. Vi studerte også hvordan genuttrykket og strålefølsomheten i prostatakreftcellelinjer endret seg ved eksponering for histon-deacetylase-hemmeren (HDAC-hemmeren) vorinostat. Vorinostat økte effekten av stråling i den mest stråleresistente cellelinjen, også ved bestråling under eksperimentelle hypoksiske betingelser.
Våre resultater kan forhåpentligvis bidra til et nytt prognostisk verktøy ved prostatakreft. Strålesensitiverende behandling med HDAC-hemmere er lovende, men resultatene våre må bekreftes i in vivo-modeller.