Strålebehandling ved lungekreft, en god historie likevel

Av René van Helvoirt, Spesialist i onkologi Sørlandet sykehus
Leder arbeidsgruppen Nasjonale retningslinjer for strålebehandling av lungekreft

---

Introduksjon

I motsetning til de fleste andre tumorgruppene, var det lite endring i lungekreftoverlevelsen fram til cirka år 2000. Mange lungeleger og de aller fleste thoraxkirurgene betraktet kirurgi som den eneste potensielt kurative behandling for ikke-småcellet lungekreft og det hadde som konsekvens at mange pasienter som ikke kunne opereres, nesten automatisk havnet i et palliasjonløp.  Stråleonkologene prøvde seg fram med høydosert strålebehandling for inoperable pasienter, men kunne i den tiden ikke skryte av særlig gode resultater. Men husk at totaldosene oftest bare var 50-60 Gy. For stadium I-svulster som fikk primær strålebehandling var 5-års residivfri overlevelse ikke høyere enn 20-30 %. Isolerte lokale residiver ble sett i cirka 40 % av pasientene. Kirurgiske tall var absolutt bedre med 5-års residivfri overlevelse rundt 60-70 % og isolerte lokale residiver i cirka 5 % av pasientene. Men som ved andre tumores var det en tydelig dose-respons sammenheng og man konkluderte med at den dårlige lokale kontrollen mest sannsynlig hadde sin årsak i for lavt dosert strålebehandling. I mellomtiden hadde moderne behandlingsteknikker med 3D konformasjonsbehandling og senere intensitetsmodulert strålebehandling (Intensity Modulated RadioTherapy , IMRT) og Volumetric Modulated Arc Therapy (VMAT) blitt innført i daglig rutine og det åpnet opp for dose-eskalering uten at det førte til uakseptabel toksisitet. Totaldoser opp til 80-90 Gy med konvensjonell ekstern behandling ble brukt innenfor fase II-studier og ga en cirka 10 % absolutt forbedring i lokal kontroll. Men den store endringen i lokal kontroll og sekundært også i overlevelsen for stadium I tumores kom med introduksjonen av stereotaktisk ekstern strålebehandling, en teknikk hvor man gir enkelte veldig høyt doserte svært fokuserte strålefraksjoner, for eksempel 3 fraksjoner på 18 Gy i 1 uke (som strålebiologisk tilsvarer en dose på rundt 100 Gy gitt på tradisjonell måte med 2 Gy fraksjonsstørrelse og 5 fraksjoner per uke). Dette er en høypresisjonsteknikk og behandling gis under bildeveiledning (såkalt image guided). Bare strålemaskiner og planleggingssystemer av de nyere generasjonene kan levere dette og bruk av teknikken har vært eksponentielt økende i de siste 10 år. Stereotaktisk strålebehandling kalles feilaktig også for strålekirurgi, men det har selvfølgelig ingenting med kirurgi å gjøre. Den eneste parallellen er at behandlingsresultatene er like gode som ved kirurgi. Akronymer som er i bruk for denne behandlingsmodaliteten er SBRT (Stereotactic Body RadioTherapy) og SABR (Stereotactic ABlative Radiotherapy).

Parallelt med utviklingen av moderne stråleteknikker var det også en økende bruk av kjemoterapi. Kjemoterapi hadde fra før allerede sin plass ved småcellet lungekreft hvor det var klar at hverken kirurgi (unntatt ved eventuelle T1N0 cancere) eller strålebehandling alene kunne redde pasienter. Men ved kombinasjonsbehandling med både cellegift og strålebehandling oppnådde man en 2-års overlevelse på rundt 40 % og en 5-års overlevelse på rundt 20 %. Så begynte man på 90-tallet å gi kombinasjonsbehandling (såkalt kjemoradioterapi) også til ikke-småcellet lungekreft pasienter med stadium (II)-III sykdom. For disse pasientene var resultatene av strålebehandling alene rett og slett elendige med en 5-års overlevelse på rundt 5 %. Kjemoradioterapi har nå fått 5-års overlevelsen for disse pasientene opp i 20-30 %.

Også innenfor palliativ strålebehandling har det skjedd endringer, både for pasienter med lokoregional avansert inkurabel sykdom uten tegn til fjernspredning og for pasienter med såkalt oligometastasering, det vil si 1-3(4) metastaser. I den førstnevnte gruppen har den norske Conrad-studien nå overbevisende vist at tidlig palliativ lokoregional strålebehandling gir en overlevelsesgevinst. Og selekterte pasienter med oligometastaser kan oppnå en mer langvarig overlevelse hvis metastasene blir behandlet radikalt, enten med kirurgi eller med strålebehandling.

Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) stadium I

Stadium I vil si en T1-2a (<5cm) N0 M0 tumor. Fram til nå har kirurgisk behandling vært førstevalg for denne pasientgruppen, men resultatene ved stereotaktisk strålebehandling (SBRT, figur 1) er så gode at det er stadig flere handlingsprogrammer som sidestiller kirurgi og SBRT (selv om det ikke foreligger fase III-studier ennå). Konvensjonell ekstern strålebehandling med doser opp til 66-70 Gy gir så mye dårligere resultater at det bør skrinlegges som behandling for stadium I. Japan var først ute med SBRT, og basert på de gode resultatene som ble oppnådd med stereotaktisk behandling av lungemetastaser tok man steget videre til SBRT av små primære lungecancere. De første publikasjonene kom på slutten av 90-tallet. Her i Europa var Karolinska Universitetssykehuset i Stockholm [1] og VU universitetssykehuset i Amsterdam pionerene. Lokal kontroll etter SBRT er over 90 % og overlevelsen er på lik linje med kirurgiske serier med 5 års overlevelse varierende fra 50 til 85 %, avhengig av tumorstørrelse, alder og komorbiditetsindeks [2,3,4]. SBRT-relatert mortalitet (30-dagers mortalitet) er 0 %, mens den er 1-3 % for kirurgi.

I den første tiden behandlet man med SBRT stort sett bare pasienter som hadde en histologisk bekreftet NSCLC. Men siden behandlingen er meget godt tolerert og ikke har mortalitet og siden det er svært sjelden at patologen finner en benign lesjon i pasienter operert for en klinisk-radiologisk mistenkt lungekreft, har man etter hvert også behandlet mange pasienter på basis av en klinisk-radiologisk diagnose (d.v.s. en voksende tumorsuspekt lesjon på CT som er positiv på PET). Dette gjaldt for eksempel pasienter som ville få problemer ved en eventuell pneumothorax, som er en potensiell bivirkning av CT-veiledet biopsi. Og ser man på data som er publisert, er både lokal kontroll og overlevelse uavhengig om det er tatt biopsi eller ikke. Ved VU universitetssykehuset får langt over halvparten av SBRT-pasientene sin behandling basert på en klinisk-radiologisk diagnose [5]. Hadde man behandlet mange falsk positivt-diagnostiserte pasienter med SBRT (d.v.s. pasienter med en benign lesjon), ville resultatene ved ikke-biopserte pasienter vært bedre enn ved histologisk bekreftete pasienter. Og det er de som sagt ikke.

Det pågår fase III-studier som randomiserer mellom kirurgi og SBRT for å gi det endelige svaret på antatt likeverdighet, men inklusjonen går tregt. En studie i Nederland ble nylig lukket prematurt grunnet for dårlig rekruttering. Årsaken var at thoraxkirurgiske avdelinger må operere et minimum antall pasienter per år for å beholde lisensen til å utføre lungekreftoperasjoner. Og ved å være med på studien, mistet avdelingen halvparten av pasientene.

Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) stadium II-III

Stadium II-III omfatter det brede spektret fra alt som er like forbi stadium I (for eksempel en T2b N0 M0) opp til en T4 N3 M0 tumor. Prognosene er selvfølgelig tilsvarende sterk varierende. En god del av stadium III-pasienter vil ikke være kandidater for radikal behandling fordi sykdommen er for avansert og pasienten er i for dårlig form. Disse går videre i et palliativt løp. Før kombinasjonsbehandling med både kjemoterapi og strålebehandling ble innført, hadde pasientene med potensielt kurabel sykdom, og i hvert fall de i stadium III, bare en reell overlevelsesmulighet hvis de kunne opereres. For de som var enten medisinsk eller teknisk inoperable, ga primær konvensjonell strålebehandling alene som sagt ikke mer enn cirka 5 % 5-års overlevelse. Ved å legge til kjemoterapi, ble resultatene signifikant bedre og kjemoradioterapi er nå standard. 5-års overlevelse er i størrelsesorden 20-30 %.

Når det gjelder kjemoterapi er forskjellige platina- eller taksan-baserte regimer i bruk omkring i verden, men uten at man kan si at det ene er signifikant bedre enn det andre. Men timingen har vist seg å være viktig og konkomitant behandling, det vil si kjemoterapi i strålebehandlingsperioden, er signifikant bedre enn sekvensiell behandling, det vil si kjemoterapi enten før eller etter strålebehandling. Mest brukt her i Norge er cisplatin-etoposid-kurer, alternativt cisplatin-vinorelbin. Det gis 2 kurer i strålebehandlingsperioden med første kur i den første strålebehandlingsuken og den andre 3 uker senere, det vil si i uke 4.

Det er meget viktig at utredningen for de mer avanserte tumorene (d.v.s. forbi antatt stadium I) skjer fort, siden det er vist at signifikant progresjon kan skje allerede i løpet av 4 uker. Etter 4 uker har 13 % progrediert i T og/eller N stadium og etter 8 uker hele 31 % [6]. Det vil si at alle brikkene må være på plass og pasienten må være ferdig diskutert på multidisiplinært møte senest 4 uker etter den første radiologiske undersøkelsen som gir kreftmistanke. Vitende at det ofte tar 2-3 uker fra øyeblikket pasienten blir henvist til radikal kjemoradioterapi til strålebehandlingen starter, gir man ofte en kjemokur som induksjonsbehandling omkring henvisningstidspunktet. Det vil si at de fleste pasientene får tre kurer totalt. Flere kurer før strålestart (neoadjuvant) eller videre kurer etter at strålebehandlingen er ferdig (adjuvant) gir ikke ytterlige gevinst og anbefales ikke.

Det er fortsatt ikke avgjort hvilken stråledose som er optimal. Minimumsdosen er avklart og det skal gis minst 60Gy i 2Gy’s fraksjonsstørrelse over maksimalt 6 uker (eller en strålebiologisk ekvivalent av dette). Spørsmålet er om resultatene kan forbedres ved å gi høyere doser enn 60Gy. I tidligere fase II-studier er det sett en dose-respons-effekt for lokal kontroll med bedre lokal kontroll ved doser over 60Gy. Maastro klinikken i Maastricht, Nederland, som er en topp forskningsavdeling innen strålebehandling av avansert lungekreft, har siden 2008 brukt en individualisert dose-eskalert strålebehandling i sin rutinepraksis (INDAR, INDividualised isotoxic Accelerated Radiotherapy). Hver pasient får en startserie med fraksjonering 1,5Gy 2 ganger daglig i 3 uker (45Gy) og fortsetter deretter med daglige fraksjoner på 2Gy opp til en så høy totaldose som mulig, hvor begrensningen er den totale lungedosen (derfor kalles det for isotoksisk strålebehandling). Grensen går ved en gjennomsnittlig (mean) lungedose på 19Gy. Gjennomsnittsdose til PTV i deres populasjon er 65Gy gitt i 5,5 uke, noe som tilsvarer 72Gy gitt med 2Gy fraksjonsstørrelse, 5 fraksjoner per uke. I den første tiden ble behandlingen kombinert med sekvensiell kjemoterapi med cisplatin og vinorelbin og i de siste årene med konkomitant kjemoterapi med samme stoffer. De har publisert sine populasjonsbaserte resultater for stadium III og de er meget gode. I gruppen som fikk sekvensiell kjemoterapi var 2-års overlevelse 50 % og 5-års overlevelse 31 %. I gruppen som fikk konkomitant kjemoterapi var 2-års overlevelse hele 67 % [7]. Resultatene var ikke signifikant forskjellig for stadium IIIb sammenlignet med IIIa og det vil si at pasienter med kontralaterale mediastinale eller supraklavikulære glandelmetastaser også bør vurderes for radikalbehandling og ikke automatisk havner i palliasjonsgruppen. Det samme gjelder pasienter med store tumores, det vil si over 8-10 cm, som før ofte ble bedømt til å være for store til å kunne få radikalbehandling. Også disse bør radikalbehandles hvis pasienten ellers er egnet for det. Ved anvendelse av moderne stråleteknikker som IMRT og VMAT (figur 2) kan man nå til dagen konformere behandlingen enda bedre, det vil si at også store målvolum kan få en adekvat dose uten at det blir en uakseptabel dosebelastni ng til risikovevet omkring (frisk lungevev, øsofagus, medulla spinalis).

Til overraskelse for mange viser de preliminære resultatene av RTOG 0617 studien som randomiserte mellom 60Gy og 74Gy kjemoradioterapi en dårligere overlevelse etter 74Gy (så langt bare som ASCO abstrakt). En av kritikkene mot studien var den dårlige kvalitetskontrollen på de brukte stråleterapi teknikkene i et studieoppsett med deltagelse av mange til dels små avdelinger. Den endelige publikasjonen og subgruppe-analysene avventes. Minimumsdosen på 60Gy forblir stående, men mange avdelinger både i Norge og på kontinentet gir 66-70Gy i sin rutinepraksis.

I tiden før PET-CT ble tilgjengelig var det praksis å inkludere de første drenerende regionale lymfeglandler i strålefeltene selv om de ikke var patologisk forstørret på CT (såkalt elektiv glandelbestråling). Dette fordi CT alene har en sensitivitet for å påvise glandelmetastaser på bare 50-60 %. Etter at sensitiviteten med PET-CT hadde vist seg å være 80-90 %, ble praksisen gradvis endret og man gikk over til å behandle bare de PET positive glandlene, noe som førte til mindre strålefelt og lavere strålerelatert toksisitet. Det er nå klart fra flere publiserte studier, inklusiv prospektiv randomiserte, at en slik involved field irradiation er trygg [8,9]. Risikoen for isolerte glandelresidiver i ikke strålebehandlet område er under 5 %. Dessuten har det også vært en markant utvikling av endobrokial ultralyd-undersøkelse (EBUS) med muligheten for å ta punksjonscytologi. Kombinert utredning med PET-CT og EBUS øker sensitiviten for identifisering av glandelmetastaser til over 90 %. PET-CT er derfor en obligatorisk del av primærutredningen av alle stadium II-III NSCLC pasienter som vurderes for radikalbehandling.

Småcellet lungekreft (SCLC), begrenset sykdom

Kombinasjonsbehandling med både kjemoterapi og strålebehandling ble introdusert allerede på 70-tallet. Man hadde sett gode kortvarige responser på cellegift hos pasienter med hematogent metastasert SCLC og man var også klar over at torakal strålebehandling alene hos pasienter med begrenset sykdom (d.v.s. lymfogen spredning ikke forbi mediastinum og evt fossa supraclavicularis og ingen hematogen spredning) tilnærmet aldri ga varig kontroll. Så det logiske neste steget var å kombinere de to modalitetene og 5-års overlevelse for begrenset sykdom gikk opp fra 2-3 % til 7-8 %. Polykjemoterapi viste seg å være bedre enn monokjemoterapi og platina-baserte regimer bedre enn andre kjemoregimer. Også timing av strålebehandling ble funnet til å være viktig. Bedre resultater ble oppnådd ved å ikke vente med strålebehandling til kjemoterapien (ofte 4-5 kurer) var ferdig men ved å gi det interponert tidlig i kjemobehandlingsperioden, typisk omkring tidspunktet av kur nr 2. Frasjoneringsregimet 2,8Gy*15 (42Gy) var etter hvert blant de mest brukte. Med små steg om gangen bedret 5-års overlevelse seg fra 7-8 % til 13-14 %.

Forholdsvis mange behandlete pasienter fikk etter hvert intracerebrale residiver, også uten tegn til andre hematogene metastaser. Hjernen så ut til å være et slags fristed for metastaser hvor cellegift åpenbart ikke hadde god nok penetrasjon. Fra 80-tallet begynte man med å legge til profylaktisk strålebehandling mot total hjerne etter (tilnærmet) komplett lokoregional respons. 5-års overlevelse bedret seg ytterlige noe til 16-20 % (senere ble effekten av profylaktisk hjernebestråling også undersøkt hos SCLC med utbredt sykdom og ga en dobling i 1 års overlevelse fra 13 % til 27 %).

Effekten av hyperfraksjonering ble undersøkt på 90-tallet. Behandling med 1 fraksjon per dag opp til 45Gy ble sammenlignet med behandling med 2 fraksjoner på 1,5Gy per dag, også opp til 45Gy. Sistnevnte regime var overlegent [10]. Også andre har publisert sine 5-års overlevelsestall og rapporterer om 21-23 %. I den norske HAST studien ga hyperfraksjonert behandling en 12 % forbedring i 2 års overlevelsen fra 41 % til 53 % (5 års tall foreligger ikke ennå). Med andre ord, det har vært en 20 % absolutt forbedring i 5-års overlevelse i løpet av de siste 4 decennier.

Bruk av PET-CT har ikke vært standard praksis for utredning av SCLC og fram til nå har de fleste pasienter med begrenset sykdom fått store strålefelt fordi man elektivt inkluderte de mediastinale lymfeglandelområdene og eventuelt også de ipsilaterale supraclaviculære lymfeglandelområdene i målvolumet. Men i det siste har flere store avdelinger i utlandet gått over til å bruke PET-CT basert diagnostikk også i SCLC. Man strålebehandler bare PET-positive glandler, i analogi med situasjonen i NSCLC. De første publikasjonene har kommet og viser at dette er en forsvarlig strategi. Isolerte glandelresidiver i ikke strålebehandlet område ble sett i bare opptil 3 % av pasientene.

Norsk lungecancergruppe (NLCG) starter nå en studie som undersøker effekten av dose-eskalert hyperfraksjonert strålebehandling hos PET-CT-utredete SCLC pasienter (THORA studien). 45Gy involved field-behandling blir sammenlignet med 60Gy involved field-behandling.

Palliativ strålebehandling i NSCLC uten fjernspredning

Siden strålebehandling gir både akutte bivirkninger og langtidsbivirkninger, har man lenge vært i tvil om man burde tilby tidlig strålebehandling til asymptomatiske inkurable pasienter eller om man heller burde vente til de ble symptomatiske. Forskningsaktiviteten på denne fronten har vært svært begrenset. En av de første randomiserte studier som sammenlignet umiddelbar strålebehandling med forsinket strålebehandling når symptomene hadde kommet, fant ingen forskjell når det gjaldt symptomkontrol, livskvalitet eller overlevelse [11]. Men spørsmålet er om forklaringen lå i den lave stråledosen. Pasientene i denne studien fikk 8,5Gy*2 eller 10Gy*1. Doseringsspørsmålet ble adressert i en nederlandsk studie som randomiserte mellom 3Gy*10 og 8Gy*2 [12]. Det var ingen forskjell i symptomkontroll, men 1-års overlevelsen var signifikant bedre ved den høyere dosen, 19,6 % versus 10,9 %. Også i NLCG’s 3-armete randomiserte palliasjonsstudie (8,5Gy*2 versus 2,8Gy*15 versus 2Gy*25) var det en lengre overlevelse ved høyere dose hos pasientene som hadde minimal symptombyrde ved baseline, selv om studien ikke var designet for å undersøke dette [13].

I mellomtiden hadde palliativ kjemoterapi kommet inn for fullt i NSCLC og gjorde tilleggseffekten av strålebehandling igjen mer usikker. En polsk randomisert studie som sammenlignet 3Gy*10 strålebehandling alene med strålebehandling pluss kjemoterapi (3 kurer cisplatin – vinorelbin) viste lik symptomkontroll, men en 4 måneder lengre median overlevelse (12,9 mnd vs 9 mnd) i kjemoterapi armen [14]. Og da kunne man lure på om stråleterapi i det hele tatt bidrar noe til overlevelse hos pasienter som får palliativ kjemoterapi eller annen tumorrettet systembehandling. Og det får de fleste for tiden.

Men nå foreligger det data fra en lenge etterlengt studie som har undersøkt dette, den norske Conrad-studien [15]. Stadium III-pasienter som ikke var aktuelle for radikalbehandling ble randomisert mellom kjemoterapi alene (4 kurer karboplatin – vinorelbin) og kjemoterapi pluss 2,8Gy*15 strålebehandling med strålestart like etter kur nr 2. Totalt 191 pasienter ble inkludert hvorav 79 % hadde ingen eller minimale sykdomssymptomer. 1-års-overlevelsen var signifikant bedre i den strålebehandlete gruppen, 53,2 % versus 34,0 %. Og livskvalitet forble stabil i den strålebehandlete gruppen i løpet av observasjonstiden, mens den forverret seg i gruppen som hadde fått kjemoterapi alene. Kombinasjonsbehandling bør derfor tilbys som standard til stadium (II)-III NSCLC pasienter som ikke er aktuelle for radikalbehandling, også i fravær av symptomer.

Palliativ strålebehandling ved oligometastatisk NSCLC sykdom

Av og til er det pasienter hvor man enten ved primærdiagnostikk (synkron) eller senere i sykdomsforløpet (metakron) finner en svært begrenset hematogen metastasering med bare 1-3(4) metastatiske lokalisasjoner. Hvis de er i utmerket allmenntilstand, kan man vurdere å tilby radikal behandling i form av kirurgi og/eller (kjemo)radioterapi og/eller radiofrekvensablasjon (RFA) mot all makroskopisk tumor. I en fase II-studie ble 40 NSCLC-pasienter med maksimalt 4 synkrone metastaser radikalbehandlet og oppnådde en 1-års og 3-års overlevelse på 56,4 % og 17,5 % og en 1-års og 3-års progresjonsfri overlevelse på 51,3 % og 13,6 %. Bare 5 % fikk et lokalt residiv i radikalbehandlet område [16]. I en retrospektiv analyse av 61 NSCLC-pasienter med 1-3 synkrone metastaser var median progresjonsfri overlevelse 6,6 måneder og 1-års og 2-års overlevelse 54 % og 38 % [17]. Når det gjelder strålebehandling blir disse oligometastatiske lesjonene oftest behandlet med SBRT eller gammakniv (hjerne) og lokal kontroll ligger i størrelsesorden 80 % og toksisiteten er minimal [18]. Men vanlig høydosert ekstern strålebehandling kan eventuelt også anvendes.

Referanser

1. Blomgren et al, Acta Oncol 1995, 34(6): 861-70
2. Haasbeek et al, J Thor Oncol 2011, 6(12): 2036-43
3. Lagerwaard et al, IJROBP 2012, 83(1): 348-53
4. Verstegen et al, Ann Oncology 2013, 24(6): 1543-8
5. Verstegen et al, Radioth Oncol 2011, 101(2): 250-4
6. Mohammed et al, IJROBP 2011, 79(2): 466-72
7. De Ruysscher et al, Radioth Oncol 2012, 102(2): 228-33
8. Yuan et al, Am J Clin Oncol 2007, 30(3): 239-44
9. Chen et al, Biomed Res Int 2013, 2013: 371819
10. Turrisi et al, NEJM 1999, 340(4): 265-71
11. Falk et al, BMJ 2002, 325(7362): 465
12. Kramer et al, J Clin Oncol 2005, 23(13): 2962-70
13. Sundstrøm et al, J Thor Oncol 2006, 1(8): 816-24
14. Nawrocki et al, J Thor Oncol 2010, 5(8): 1255-62
15. Strøm et al, Br J Cancer 2013, 109(6): 1467-75
16. De Ruysscher et al, J Thor Oncol 2012, 7(10): 1547-55
17. Griffioen et al, Lung Cancer 2013, 82(1): 95-102
18. Tree et al, Lancet Oncol 2013, 14(1): 28-37