Stereotaksi mot svulster i lunge

Av Odd Terje Brustugun, Spesialist i onkologi, Onkologisk seksjon, Drammen sykehus, Vestre Viken HF

---

Stråleterapi er i kontinuerlig utvikling og blir mer og mer sofistikert, slik som ekstrakranial stereotaktisk stråleterapi (i internasjonal litteratur kalt stereotactic body radiation therapy, SBRT) ¹. I prinsippet kan denne teknikken benyttes mot lesjoner i alle deler av kroppen. Både ved primær lungekreft og annen kreft, samt ved oligometastatisk kreft av alle typer kan dette være en gunstig modalitet ^{2, 3}. Her omtales stereotaksi-behandling mot svulster i lunge.

Teknikk

Ved ekstrakranial stereotaktisk stråleterapi brukes i Norge standard lineær-akselerator (Linac (Figur 1), og det gis et fåtall fraksjoner med en svært høy fraksjonsdose mot et avgrenset område, og meget lav stråledose til inntil-liggende organer. Tidligere ble det gitt mange felt fra en rekke vinkler inn mot svulsten, mens ved mer moderne teknikker deponeres stråledosen mens strålemaskinen beveger seg rundt pasienten, samtidig med at kollimatorbladene inne i strålehodet også beveger seg slik at feltutformingen holdes optimal mens innfallsretningen endres. Slik «buebestråling» eller VMAT (volumetric modulated arc therapy, også benevnt Rapid Arc) gir mulighet for særdeles konforme doseplaner, altså doseplaner hvor dosenivået kan følge tumorformen med høy grad av nøyaktighet for å spare normalvevet omkring.

Det finnes også andre teknikker som er i mindre bruk, som CyberKnife (Figur 2), og TomoTherapy (Figur 3). Ved førstnevnte er en liten Linac montert på en bevegelig arm av samme type som benyttes ved robot-basert lakkeringsarbeid i bilindustrien, mens TomoTherapy benytter samme konsept som en CT-maskin, hvor stråledosen avgis som en sirkulerende tynn stråle «snitt-vis» mens pasienten skyves gjennom den sirkulære CT-lignende maskinen. Verken CyberKnife eller TomoTherapy har vist overbevisende fordeler sammenlignet med standard Linac-basert stereotaksi ^{4, 5}.

Stereotaksi-aktivitet

Stereotaksi mot lungesvulster har blitt det største området hvor stereotaksi i dag er i bruk. Kirurgi er fortsatt førstevalg for tidlig-stadium lungekreft ⁶, og i Norge opereres ca 600 av de rundt 3000 nye lungekreft-tilfellene årlig. Men lunge-stereotaksiaktiviteten har økt betydelig, fra under 50 i 2010, til nå nærmere 400 pasienter årlig (Figur 4). Totalt får altså rundt en tredel av nye lungekreftpasienter en kurativt rettet behandling for tidlig-stadium lungekreft. Behandlingen tilbys ved alle universitetssykehus (unntatt Stavanger og Ahus). Med økt behov kan det tenkes at også sentre utenfor universitetssykehusene bør ta opp denne teknikken.

Det diskuteres nå i en rekke land, inkludert i Norden, om screening for lungekreft skal innføres – slik som det allerede er gjort i USA ⁷. I såfall er det sannsynlig at flere lungekreftpasienter oppdages i tidlig stadium, og at stereotaksi-aktiviteten blir ytterligere økt ⁸.

Vurdering av indikasjon

Ved kirurgi bør det gjøres lobektomi siden sublobar reseksjon er forbundet med høyere tilbakefallsrate. Men lobektomi medfører naturlig nok en ikke ubetydelig reduksjon av respirasjonskapasiteten. Mange tidlig-stadium lungekreftpasienter er på grunn av røyke-assosierte sykdommer medisinsk inoperable, oftest pga redusert lungefunksjon. Lungefunksjonsundersøkelser gjøres alltid preoperativt, og dersom FEV1 og/eller DLCO er under 50% av forventet, eller VO₂max er under ca 15 ml/kg/min bør man neppe anbefale operasjon. Likeledes ved vesentlig hjertesvikt som EF under 40%. Er pasienten i tillegg gammel,  bør disse grensene trolig settes strengere. I slike tilfeller kan stereotaktisk stråleterapi være et godt alternativ, siden man ved denne behandlingsformen ikke har noen begrensninger på lungefunksjonen. Selv obstruktive pasienter med kontinuerlig O₂-behov (LTOT) kan gjennomgå stereotaksi ⁹. Pasienter med restriktiv lungesykdom, som interstitiell lungesykdom ser imidlertid ut til å kunne ha høy risiko for stråleindusert pneumonitt, og bør vurderes spesielt ¹⁰.

Alle pasienter som vurderes for stereotaksi bør utredes med PET-CT, og man bør tilstrebe å ha en histologisk diagnose. Imidlertid vil det være pasienter, typisk med utbredt emfysem, der transtorakal biopsering kan gi høy risiko for pneumotoraks som kan være meget uheldig. I slike tilfeller gis stereotaksi selv i fravær av histologisk diagnose ved en PET-positiv, radiologisk malignt utseende tumor og tydelig vekst vurdert med to CT-undersøkelser med tilfredsstillende intervall.

Den endelige vurderingen av hvilket behandlingsopplegg som er det optimale for den enkelte pasient bør gjøres tverrfaglig, med deltagelse av erfarne onkologer, kirurger, lungeleger, og radiologer.

Oligometastaser

Også ved metastaser kan stereotaksi være et godt behandlingstilbud ². Såkalt oligometastatisk sykdom, ofte definert som inntil 5 metastaser i inntil 3 organer, kan vurderes for et mer aggressivt behandlingsopplegg enn generelt metastasert sykdom. Da kan stereotaktisk stråleterapi, evt kombinert med systemisk behandling være det riktige. Datagrunnlaget i form av randomiserte studier for denne type strategi er foreløpig relativt sparsomt, men det er etter hvert rikelig med litteratur som viser lang sykdomskontroll når man gir lokal høydosert strålebehandling. Eksempler inkluderer de fleste organer i kroppen, som ryggrad ¹¹, binyrer ¹² og lever ¹³ i tillegg til hjerne ¹⁴. Også oligometastaser til lunge kan selvsagt bestråles med stereotaktisk teknikk (Figur 5). Da må man ta høyde for den totale strålebelastningen som feltene utgjør. Men flere lesjoner i samme lunge (iallfall inntil 3) trenger ikke være problematisk så lenge kumulativ diameter er under 7 cm og lungefunksjonen er tilfredsstillende (FEV1 over 1,0 L) ¹⁵.

Planlegging

Det er viktig at man i utarbeidelsen av strålefelt tar høyde for svulstens bevegelse. Dette gjøres vanligvis ved såkalt 4D-CT, der bildeopptaket gjøres kontinuerlig mens pasienten puster, slik at svulstens beliggenhet i de ulike faser av respirasjonssyklus avbildes og kan inntegnes på stråleplanen. Videre kan det være nyttig å redusere bevegelsesutslagene med fikseringsutstyr, f.eks. ved hjelp av en plate som legges oppunder ribbeinskurvaturen, og som presses ned for å redusere diafragmabevegelsene (Figur 6).

Fraksjonering

I de tidligste studiene med stereotaktisk lungebestråling ble det gitt rundt 60 Gy fordelt på 3 fraksjoner, også mot sentrale svulster. Det viste seg imidlertid at dette ga en uventet høy toksisitet, med fatale blødninger når sentrale deler av toraks ble bestrålt med så høye fraksjonsdoser ¹⁶. En nordisk studie («Hilus-studien») har også gitt videre informasjon rundt dette aspektet, og konsensus er nå at lungesvulster som ligger nærmere enn 1 cm fra hovedbronki bør fraksjoneres 5 Gy x9-11 (rød sone i Figur 7), ligger svulsten utenfor dette men innenfor en 1 cm-sone fra første lobarbronkiedeling kan det fraksjoneres 7 Gy x8 (svart sone i Figur 7) ¹⁷. De fleste svulster ligger utenfor dette, og da gis vanligvis 15 Gy x3, annenhver dag.

Bivirkninger

Det er lite bivirkninger ved stereotaktisk lungebestråling, men enkelte pasienter forteller om influensalignende symptomer i etterkant av første strålefraksjon. Dette går vanligvis over til dagen etter, men en paracetamol-tablett kan hjelpe. Pasienter som har fått betydelige stråledoser mot brystvegg (inkludert interkostalnerver og ribbein) kan få plagsomme, dog vanligvis moderate smerter i brystveggen. Disse kan komme uker eller måneder etter avsluttet behandling. Iblant kan man også se costa-fraktur etter stereotaksi, noe som kan være vanskelig å skille fra en costa-metastase. Stråleindusert pneumonitt kan også forekomme, spesielt skal man være oppmerksom på dette hos pasienter med interstitiell lungesykdom som nevnt over.

Resultater

To store randomiserte studier med stereotaksi eller kirurgi hos operable pasienter med primær lungekreft er forsøkt gjennomført, men begge måtte avsluttes tidlig på grunn av svært langsom inklusjon. Bare 58 pasienter ble inkludert i disse to studiene, og resultatene ble slått sammen og publisert i 2015 ¹⁸. Interessant nok var 3 års-overlevelsen 95% i gruppen som fikk stereotaksi mot 79% i kirurgi-gruppen (p=0,037), og grad 3-5 toksisitet ble rapportert hos 10% i stereotaksi-gruppa (ingen grad 4-5) mot 48% i kirurgigruppa (inkludert 1 dødsfall, grad 5).

Andre retrospektive sammenlignende studier har kommet fram til ulike resultat – noen gir bedre utkomme for opererte pasienter, noen viser like resultater, mens andre igjen konkluderer med at stereotaksi kan være å foretrekke ¹⁹. En nordisk randomisert studie har vist bedre resultater for stereotaksi enn for standard fraksjonert behandling ²⁰. De fleste internasjonale retningslinjer konkluderer som de norske (http://nlcg.no/node/86) med at lungestereotaksi er å fortrekke hos marginalt operable pasienter, men at pasienter som er både medisinsk og teknisk operable primært fortsatt bør tilbys kirurgi.

En viktig begrensning ved stereotaksi er manglende lymfeknute-innhøsting, slik at grundig mediastinal utredning er spesielt viktig ved denne modaliteten.

Oppfølgning

Pasienter som har gjennomgått stereotaktisk stråleterapi for tidlig-stadium lungekreft bør følges på samme måte som opererte pasienter, med regelmessig klinisk og radiologisk vurdering. Det kan i blant være vanskelig å skille stråleinduserte lungeforandringer (varierende grad av fibrose) fra tumorresidiv. PET-CT vil sjelden være til nytte i slike situasjoner, fordi inflammasjon kan være fremtredende i lang tid (måneder og kanskje år) etter stereotaksien. Slik inflammasjon kan på PET-CT illudere viabelt tumorvev. Erfaringen er at lokale residiver etter normal-dosert stereotaksi sjelden oppstår, og det kan være fornuftig å ha is i magen, og evt konsultere med radiologer med erfaring i post-stereotaksi-evaluering. En sjelden gang kan det bli nødvendig med biopsitagning for å få klarhet i om det er et residiv.

Dersom det oppstår en ny tumor et annet sted i lungen kan en ny stereotaktisk behandling være aktuelt, og om det oppstår glandelmetastaser kan også kjemoradiasjon være en mulighet ²¹.

Adjuvant kjemoterapi etter stereotaksi er neppe indisert – selv om det foreligger lite data på dette. Adjuvant kjemoterapi etter kirurgi er ikke av nytte ved svulster mindre enn 4-5 cm, og komorbiditet og evt alder hos stereotaksi-pasientene gjør dette enda mindre aktuelt.

Behandling ved residiv

Dersom det kommer et lokalt residiv etter stereotaksi (vanligvis et kantresidiv), er rebestråling sjelden aktuelt. Dersom pasienten er operabel, kan salvage-kirurgi være aktuelt. Andre ablasjonsteknikker, som radiofrekvens-, kryo- eller mikrobølgeablasjon kan også være aktuelt. Både Radiumhospitalet og Haukeland har mulighet for å tilby slik behandling i lunge.

Framtids-utsikter

Kan proton-behandling erstatte stereotaksi? Proton-teknikker er også i utvikling, og det kan tenkes at denne terapiformen på sikt kan erstatte noe av dagens stereotaksi-bruk. Men protonbehandling er fortsatt beheftet bl.a. med ikke liten grad av geografisk usikkerhet rundt selve deponerings-stedet ²², kostnader ²³ og utfordringer ved bestråling av organer i bevegelse. Proton-bestråling av prostata har for eksempel ikke vist overbevisende bedre resultater enn foton-baserte teknikker, verken når det gjelder toksisitet eller effekt ²⁴. Volum-beregning som ligger til grunn for estimering av behov for protonbehandling er i stor grad basert på tall fra ­­pre-stereotaksi-æraen, slik at det kan være grunn til å stille spørsmål ved om det virkelig er så store pasientgrupper som vil kunne ha fordeler av protonbestråling sammenlignet med moderne fotonbestråling inkludert stereotaksi. Protonstrålene møter også samme begrensninger ved hypoksi som fotoner – mens tungioner som karbonion-bestråling ikke har slike begrensninger. Flere mener derfor at karbonioner kan bli framtidens singel-fraksjons stereotaksibehandling også mot lunge ^{25, 26}.

Stereotaksi kombinert med systemisk behandling, spesielt immunterapi, kan ha potensiale for å gi synergi-effekter ²⁷. Høydosert stråleterapi gir ikke bare direkte tumorskrumpning pga tumorlyse, men induserer immunaktivering bl.a. ved spredning av tumor-deriverte antigener etter «immunogen celledød», oppregulering av cytokin-produksjon og aktivering av dendrittceller. Det kommer nå data som viser at stereotaksi i kombinasjoner med CTLA4- eller PD-(L)1-blokkering forsterker disse effektene med økt T-celleaktivering, men det synes viktig at tidsmessig rekkefølge mellom stereotaksi og immun-blokkering blir optimal ²⁸. Med dette som bakgrunn kan det tenkes at stereotaksi mot en lesjon av mange kan ha en generell sykdomsbegrensende effekt som er større enn immunterapi alene. Stråleterapi har opplagt fortsatt store utviklingspotensialer!

Referanser:

1. Aznar M, Méndez Romero A, Heijmen BJ. The role of technology in clinical trials using stereotactic body radiotherapy. Br J Radiol. 2017;90:20160930

2. Desai NB, Laine AM, Timmerman RD. Stereotactic ablative body radiotherapy (sabr) for oligometastatic cancer. Br J Radiol. 2017;90:20160500

3. Ricardi U, Badellino S, Filippi AR. Stereotactic body radiotherapy for early stage lung cancer: History and updated role. Lung Cancer. 2015;90:388-396

4. Ding C, Chang CH, Haslam J, Timmerman R, Solberg T. A ­dosimetric comparison of stereotactic body radiation therapy techniques for lung cancer: Robotic versus conventional linac-based systems. J Appl Clin Med Phys. 2010;11:3223

5. Mavroidis P, Shi C, Plataniotis GA, Delichas MG, Ferreira BC, Rodriguez S, Lind BK, Papanikolaou N. Comparison of the helical tomotherapy against the multileaf collimator-based intensity-­modulated radiotherapy and 3d conformal radiation modalities in lung cancer radiotherapy. Br J Radiol. 2011;84:161-172

6. Bogart JA, Wallen J. Mangement of patients with stage i lung ­cancer. J Oncol Practice. 2017;13:69-75

7. Pedersen JH, Sørensen JB, Saghir Z, Fløtten Ø, Brustugun OT, Ashraf H, Strand TE, Friesland S, Koyi H, Ek L, Nyrén S, ­Bergman P, Jekunen A, Nieminen E-M, Gudbjartsson T. ­Implementation of lung cancer ct screening in the  nordic countries. Acta Oncol. 2017:in press

8. Edwards JP, Datta I, Hunt JD, Stefan K, Ball CG, Dixon E, Grondin SC. Forecasting the impact of stereotactic ablative radiotherapy for early-stage lung cancer on the thoracic surgery workforce. Eur J Cardiothorac Surg. 2016;49:1599-1606

9. Baumann P, Nyman J, Hoyer M, Gagliardi G, Lax I, Wennberg B, Drugge N, Ekberg L, Friesland S, Johansson KA, Lund JS, Morhed E, Nilsson K, Levin N, Paludan M, Sederholm C, Traberg A, Wittgren L, Lewensohn R. Stereotactic body radiotherapy for medically inoperable patients with stage i non-small cell lung cancer – a first report of toxicity related to copd/cvd in a non-randomized prospective phase ii study. Radiother Oncol. 2008;88:359-367

10. Ueki N, Matsuo Y, Togashi Y, Kubo T, Shibuya K, Iizuka Y, Mizowaki T, Togashi K, Mishima M, Hiraoka M. Impact of pretreatment interstitial lung disease on radiation pneumonitis and survival after stereotactic body radiation therapy for lung cancer. J Thorac Oncol. 2015;10:116-125

11. Ho JC, Tang C, Deegan BJ, Allen PK, Jonasch E, Amini B, Wang XA, Li J, Tatsui CE, Rhines LD, Brown PD, Ghia AJ. The use of spine stereotactic radiosurgery for oligometastatic disease. J Neurosurg Spine. 2016;25:239-247

12. Holy R, Piroth M, Pinkawa M, Eble MJ. Stereotactic body radiation therapy (sbrt) for treatment of adrenal gland metastases from non-small cell lung cancer. Strahlenther Onkol. 2011;187:245-251

13. Andratschke NH, Nieder C, Heppt F, Molls M, Zimmermann F. Stereotactic radiation therapy for liver metastases: Factors affecting local control and survival. Radiat Oncol. 2015;10:69

14. Badiyan SN, Regine WF, Mehta M. Stereotactic radiosurgery for treatment of brain metastases. J Oncol Pract. 2016;12:703-712

15. Nuyttens JJ, van der Voort van Zyp NC, Verhoef C, Maat A, van Klaveren RJ, van der Holt B, Aerts J, Hoogeman M. Stereotactic body radiation therapy for oligometastases to the lung: a phase 2 study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015;91:337-43.

16. Timmerman R, McGarry R, Yiannoutsos C, Papiez L, Tudor K, DeLuca J, Ewing M, Abdulrahman R, DesRosiers C, Williams M, Fletcher J. Excessive toxicity when treating central tumors in a phase ii study of stereotactic body radiation therapy for medically inoperable early-stage lung cancer. J Clin Oncol. 2006;24:4833-4839

17. Roesch J, Panje C, Sterzing F, Mantel F, Nestle U, Andratschke N, Guckenberger M. Sbrt for centrally localized nsclc – what is too ­central? Radiat Oncol. 2016;11:157

18. Chang JY, Senan S, Paul MA, Mehran RJ, Louie AV, Balter P, Groen HJ, McRae SE, Widder J, Feng L, van den Borne BE, Munsell MF, Hurkmans C, Berry DA, van Werkhoven E, Kresl JJ, Dingemans AM, Dawood O, Haasbeek CJ, Carpenter LS, De Jaeger K, Komaki R, Slotman BJ, Smit EF, Roth JA. Stereotactic ablative radiotherapy versus lobectomy for operable stage i non-small-cell lung cancer: A pooled analysis of two randomised trials. Lancet Oncol. 2015;16:630-637

19. Murray P, Franks K, Hanna GG. A systematic review of outcomes following stereotactic ablative radiotherapy in the treatment of early-stage primary lung cancer. Br J Radiol. 2017;90:20160732

20. Nyman J, Hallqvist A, Lund J, Brustugun OT, Bergman B, Bergström P, Friesland S, Lewensohn R, Holmberg E, Lax I. Space – a randomized study of sbrt vs conventional fractionated radiotherapy in medically inoperable stage i nsclc. Radiother Oncol. ­2016;121:1-8

21. Nieder C, De Ruysscher D, Gaspar LE, Guckenberger M, Mehta MP, Cheung P, Sahgal A. Reirradiation of recurrent node-positive non-small cell lung cancer after previous stereotactic radiotherapy for stage i disease : A multi-institutional treatment recommen­dation. Strahlenther Onkol. 2017

22. Underwood T, Paganetti H. Variable proton relative biological effectiveness: How do we move forward? Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2016;95:56-58

23. Verma V, Shah C, Rwigema JC, Solberg T, Zhu X, Simone CB. Cost-comparativeness of proton versus photon therapy. Chin Clin Oncol. 2016;5:56

24. Schiller KC, Habl G, Combs SE. Protons, photons, and the prostate – is there emerging evidence in the ongoing discussion on particle therapy for the treatment of prostate cancer? Front Oncol. 2016;6:8

25. Yamamoto N, Miyamoto T, Nakajima M, Karube M, Hayashi K, Tsuji H, Tsujii H, Kamada T, Fujisawa T. A dose escalation ­clinical trial of single-fraction carbon ion radiotherapy for peripheral stage i non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol. ­2017;12:673-680

26. Laine A, Choy H. Single-fraction carbon ion radio­therapy for ­early-stage nsclc-the future is now. J Thorac Oncol. ­2017;12:610-611

27. Bernstein MB, Krishnan S, Hodge JW, Chang JY. Immunotherapy and stereotactic ablative radiotherapy (isabr): A curative approach? Nat Rev Clin Oncol. 2016;13:516-524

28. Derer A, Frey B, Fietkau R, Gaipl US. Immune-modulating ­properties of ionizing radiation: Rationale for the treatment of ­cancer by combination radiotherapy and immune checkpoint ­inhibitors. Cancer Immunol Immunother. 2016;65:779-786