Av Hege S. Haugnes og Sophie D. Fosså
1 Kreftavdelingen UNN, 9038 Tromsø
2Nasjonal kompetansetjeneste for seneffekter, Det norske Radiumhospital, Oslo Universitetssykehus
Hege S. Haugnes
Sophie D. Fosså
Testikkelkreft er den vanligste kreftformen blant unge menn, og insidensen er økende i de vestlige land. I Norge diagnostiseres ca. 300 nye tilfeller per år [1]. Sykdoms-spesifikk overlevelse er nå på > 97%, og selv menn med metastatisk sykdom har en 10-års kreftspesifikk overlevelse på over 90% [2]. Den gode overlevelsen ved metastatisk sykdom skyldes først og fremst introduksjonen av cisplatin-basert kjemoterapi på slutten av 1970-tallet, men også multimodal behandling og bedre diagnostikk med CT og tumormarkører har bidratt. Cisplatin er fortsatt hjørnesteinen i behandling av metastatisk sykdom, og kombineres i dag med etoposid og bleomycin (BEP) [3]. Ved utbredt sykdom består behandlingen av 3-4 BEP-kurer avhengig av prognosegruppe, etterfulgt av et retroperitonealt lymfeknutetoilette (RPLND) dersom non-seminom med restsykdom [4]. Stråleterapi brukes i dag i liten grad.
En økende insidens kombinert med høy overlevelse fører til en stadig økende prevalens av overlevere etter testikkelkreft. I 2012 var det ca 6600 menn i live i Norge med en tidligere testikkelkreftdiagnose [1]. Siden de fleste er unge ved diagnosetidspunkt, kan mange forvente å leve 50-60 år etter vellykket behandling. Dermed er det viktig med kunnskap om mulige seneffekter etter behandlingen. Forskning på seneffekter etter kreftbehandling er i sin natur retrospektiv og for enkelte typer seneffekter kreves lang oppfølging før en kan trekke konklusjoner [5]. Vi har i dag begrenset med kunnskap om seneffekter etter adjuvant behandling ved lokal sykdom da dette er et relativt nytt behandlingsprinsipp. Derfor vil denne artikkelen primært omhandle seneffekter etter behandling for metastatisk sykdom. 2 nasjonale studier på seneffekter hos overlevere etter testikkelkreft i Norge har gitt verdifull innsikt i langtidsproblemer hos denne pasientgruppen.
De mest alvorlige seneffektene etter behandling av testikkelkreft er sekundær cancer og kardiovaskulær sykdom. Stråleterapi er assosiert med omtrent 2.5 ganger økt risiko, mens kjemoterapi har vist seg å gi 2 ganger økt risiko for sekundær cancer sammenlignet med risikoen hos de som kun er operert med orkiektomi [5]. Lavere alder ved diagnose og økende oppfølgingstid er assosiert med økt risiko for sekundær cancer. Etter gjennomgått stråleterapi ses først og fremst en økt risiko for ny kreftutvikling i organer som ligger i eller i nærheten av strålefeltet [6]. Etter kjemoterapi er det rapportert en signifikant økt insidens av kreft i nyre, thyreoidea og bindevev [7].
De fleste studier har vist en økt risiko for kardiovaskulær sykdom etter abdominal stråleterapi eller cisplatin-basert kjemoterapi med relativ risiko på 2.0-2.5 [8-10]. Den økte risikoen for kardiovaskulær sykdom er delvis knyttet til høyere forekomst av kardiovaskulære risikofaktorer som hypertensjon, fedme og hyperkolesterolemi etter kjemoterapi, mens stråleterapi er assosiert med høyere forekomst av diabetes [8]. Tungmetallet platinum kan påvises i pasientenes serum mange år etter behandling [11], og cisplatin kan medføre en langvarig stimulering av endotelet [12]. Kardiovaskulær sykdom mange år etter cisplatin-basert kjemoterapi kan sannsynligvis være en følge av endotelial dysfunksjon og påfølgende prematur ateroskleroseutvikling.
Bleomycin er lungetoksisk og kan gi en akutt pneumonitt som hos enkelte kan utvikle seg til kronisk fibrose. Ved å unngå doser > 300 000 internasjonale enheter samt utvise forsiktighet hos røykere, eldre menn og menn med nedsatt nyrefunksjon, er bleomycin-indusert pneumonitt i dag et lite problem [13]. Den norske langtidsstudien har vist at menn behandlet med høye doser cisplatin eller kjemoterapi kombinert med lungekirurgi har nedsatt lungefunksjon sammenlignet med menn behandlet med kun orkiektomi [14].
Cisplatin-basert kjemoterapi kan gi nevrotoksisitet, først og fremst en sensorisk perifer nevropati som vedvarer hos 20-40 % av testikkelkreftoverleverne [15]. Ototoksisitet kan presentere seg som tinnitus eller nedsatt hørsel. Fem år etter behandling er det rapportert at 21-24 % av mennene fortsatt har ototoksiske symptomer [15, 16]. Både kumulativ cisplatindose og doseintensitet påvirker graden av nevrotoksisitet på sikt.
Andre somatiske seneffekter etter kjemoterapi er avaskulær nekrose av caput femoris, som også kan være relatert til høye doser kortikosteroider i forbindelse med kurene [5]. Nedsatt nyrefunksjon er en kjent akutt komplikasjon ved både stråleterapi og cisplatin-basert kjemoterapi, men ved god hydrering i forbindelse med kurene kan alvorlig nyresvikt som regel unngås. Studier har imidlertid vist at både stråleterapi og kjemoterapi kan gi vedvarende subklinisk nedsatt nyrefunksjon mange år etter behandling [17].
Etter gjennomgått behandling for metastatisk sykdom vil 60-80% av mennene bevare sin fertilitet [18, 19]. Økende kumulative cisplatindoser er assosiert med lavere fertilitetsrater. Bevart antegrad ejakulasjon etter RPLND er viktig for bevart fertilitet, og dette kan oppnås ved såkalt nervesparende kirurgi. Manifest hypogonadisme (lavt testosteron eller bruk av testosteronsubstitusjon) var tilstede hos omtrent 15% av testikkelkreftoverlevere median 11 år etter behandling [5]. Den relativt høye prevalensen av hypogonadisme og er sannsynligvis assosiert med orkiektomien, testikulær dysgenesi-syndrom, økende alder og tilleggsbehandling med stråleterapi eller kjemoterapi. Til tross for disse funnene, ser det ut til at unge testikkelkreftoverlevere er mer fornøyd med sex-livet enn den generelle befolkning [20].
Når det gjelder arbeidsliv og sivil status, ser det ut til at testikkelkreftoverlevere ikke skiller seg fra den generelle befolkning. Flere studier har vist høyere prevalens av angst og kronisk fatigue hos testikkelkreft-overlevere enn generelt, mens depresjonsrater ikke er forskjellige [21, 22]. Fatigue er ikke assosiert med tidligere behandling, men med alder, angst og komorbiditet.
Både stråleterapi og kjemoterapi kan gi en rekke seneffekter hos testikkelkreftoverlevere. De mest alvorlige seneffektene er sekundær kreft og kardiovaskulær sykdom, og risikoen for disse kan sannsynligvis reduseres gjennom livsstils-intervensjoner som røyeslutt, fysisk aktivitet og et sunt kosthold samt kontroll på øvrige kardiovaskulære risikofaktorer som hypertensjon, hyperkolesterolemi og diabetes. Etter avslutning av kontrollene hos onkolog er det for tiden anbefalt livslang oppfølging hos fastlegen hvert 2.-3. år med fokus på forebygging, påvisning og behandling av seneffekter. Pasientene skal ved siste kontroll hos onkolog få utlevert et skriv om skisserer gjennomgått behandling, de mest aktuelle seneffektene og anbefalinger for videre kontroller hos fastlege (Figur 1). Seneffekter er beskrevet i et eget kapittel i nasjonalt handlingsprogram for diagnostikk, behandling og oppfølging av testikkelkreft [4].
Referanser
1. Larsen IK, Larønningen, S, Johannesen, et al. Cancer in Norway 2012 – Cancer incidence, mortality, survival and prevalence in Norway. Oslo, Norway: Cancer Registry of Norway 2014. www.kreftregisteret.no
2. Olofsson SE, Tandstad T, Jerkeman M, et al. Population-Based Study of Treatment Guided by Tumor Marker Decline in Patients With Metastatic Nonseminomatous Germ Cell Tumor: A Report From the Swedish-Norwegian Testicular Cancer Group. J Clin Oncol 2011; 29: 2032-9.
3. Williams SD, Birch R, Einhorn LH, et al. Treatment of disseminated germ-cell tumors with cisplatin, bleomycin, and either vinblastine or etoposide. N Engl J Med 1987; 316: 1435-40.
4. Tandstad T, Dahl O, Langberg CW, et al. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av testikkelkreft. Helsedirektoratet 2013. https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/nasjonalt-handlingsprogram-med-retningslinjer-for-diagnostikk-behandling-og-oppfolging-av-testikkelkreft
5. Haugnes HS, Bosl GJ, Boer H, et al. Long-term and late effects of germ cell testicular cancer treatment and implications for follow-up. J Clin Oncol 2012; 30: 3752-63.
6. Travis LB, Fossa SD, Schonfeld SJ, et al. Second cancers among 40,576 testicular cancer patients: focus on long-term survivors. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 1354-65.
7. Fung C, Fossa SD, Milano MT, et al. Solid tumors after chemotherapy or surgery for testicular nonseminoma: a population-based study. J Clin Oncol 2013; 31: 3807-14.
8. Haugnes HS, Wethal T, Aass N, et al. Cardiovascular risk factors and morbidity in testicular cancer survivors: A 20 year follow-up study. J Clin Oncol 2010; 28: 4649-57.
9. Huddart RA, Norman A, Shahidi M, et al. Cardiovascular disease as a long-term complication of treatment for testicular cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 1513-23.
10. van den Belt-Dusebout A, Nuver J, de Wit R, et al. Long-Term Risk of Cardiovascular Disease in 5-Year Survivors of Testicular Cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 467-75.
11. Hjelle LV, Gundersen POM, Oldenburg J, et al. Long-term platinum retention after treatment with platinum-based chemotherapy in testicular cancer survivors. Anticancer Res 2015; 35: 1619-26.
12. Nuver J, Smit AJ, Sleijfer DT, et al. Microalbuminuria, decreased fibrinolysis, and inflammation as early signs of atherosclerosis in long-term survivors of disseminated testicular cancer. Eur J Cancer 2004; 40: 701-6.
13. Haugnes HS, Oldenburg J, Bremnes RM. Pulmonary and cardiovascular toxicity in long-term testicular cancer survivors. Urol Oncol 2014, epub ahead of print.
14. Haugnes HS, Aass N, Fossa SD, et al. Pulmonary Function in Long-Term Survivors of Testicular Cancer. J Clin Oncol 2009; 27: 2779-86.
15. Brydøy M, Oldenburg J, Klepp O, et al. Prevalence of long-term Raynaud-like phenomena and neurological side-effects in survivors of testicular cancer. J Natl Cancer Inst 2009; 101: 1682-95.
16. Rossen PB, Pedersen AF, Zachariae R, von der Maase H. Health-Related Quality of Life in Long-Term Survivors of Testicular Cancer. J Clin Oncol 2009; 27: 5993-9.
17. Fossa SD, Aass N, Winderen M, et al. Long-term renal function after treatment for malignant germ-cell tumours. Ann Oncol 2002; 13: 222-8.
18. Brydoy M, Fossa SD, Klepp O, et al. Paternity following treatment for testicular cancer. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 1580-8.
19. Huyghe E, Matsuda T, Daudin M, et al. Fertility after testicular cancer treatments: results of a large multicenter study. Cancer 2004; 100: 732-7.
20. Dahl AA, Bremnes R, Dahl O, et al. Is the sexual function compromised in long-term testicular cancer survivors? Eur Urol 2007; 52: 1438-47.
21. Dahl AA, Haaland CF, Mykletun A, et al. Study of anxiety disorder and depression in long-term survivors of testicular cancer. J Clin Oncol. 2005; 23: 2389-95.
22. Fossa SD, Dahl AA, Loge JH. Fatigue, anxiety, and depression in long-term survivors of testicular cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 1249-54.