Sekundærcancer etter prostatakreftbehandling

Sekundærkreft (SC) er et økende helseproblem over hele verden. I USA er 18 % av alle nye krefttilfeller sekundærkreft, og samlet står sekundærkreft for flere krefttilfeller enn prostata-, bryst- og lungekreft (1). De to viktigste årsakene til dette er økt forventet levealder i mange land, samtidig som bedret behandling gir økt overlevelse av den første kreftsykdommen (2, 3). Sekundærkreft er assosiert med flere risikofaktorer som genetisk disposisjon, livsstilsfaktorer og tidligere behandling. Det er etablert kunnskap at stråleterapi kan føre til stråleterapi-indusert sekundærkreft, men graden av økt risiko for ulike behandlinger er debattert (4-7).

---

BJØRG AKSNESSÆTHER, Overlege , Kreftavdelinga Ålesund sjukehus, Helse Møre og Romsdal HF

---

PROSTATAKREFT

Prostatakreft (PC) er den hyppigste kreftformen blant norske menn, med 4850 nye tilfeller i 2018 (8). Selv om median alder ved diagnose var 70 år, så vil en stor andel av pasientene leve i mange år etter diagnose. Gjennomsnittlig levealder for norske menn er 81 år, og ved 70 års alder er forventet gjenværende levetid mer enn 15 år (9). Sekundærkreft etter behandling er derfor en problemstilling som er aktuell også for pasienter med prostatakreft.

FORMÅL MED STUDIENE

Vi har gjort tre delstudier som ledd i doktorgradsprosjektet «Second cancers in prostate cancer patients». Vi vil her presentere to av studiene; «Second cancers in radically treated Norwegian prostate cancer patients” (10) og “Second cancers in patients with locally advanced prostate cancer randomized to lifelong endocrine treatment with or without radical radiation therapy: Long-term follow-up of the Scandinavian prostate cancer group -7 trial”(11).

FORSKNINGSSPØRSMÅLENE VI ØNSKET Å BESVARE VAR FØLGENDE:

Hva er risikoen for sekundærkreft etter radikal behandling for prostatakreft, og hvordan påvirker strålebehandling denne risikoen?
Hva er risikoen for sekundærkreft hos pasienter inkludert i Scandinavian Prostate Cancer Group (SPCG)-7 studien?

MATERIALE OG METODE

Data fra kreftregisteret ble brukt i begge studiene. Fra 1997 har kreftregisteret samlet stråleterapidata fra alle norske stråleterapienheter. I andre studie innhentet vi også data fra det svenske kreftregisteret og fra de norske og svenske dødsårsaksregistrene.

Til den første studien innhentet vi data fra kreftregisteret på alle norske menn som var diagnostisert med prostatakreft som første kreftdiagnose mellom 1997 og 2014. Pasientene som hadde fått radikal behandling ble delt inn i fire behandlingsgrupper; radikal strålebehandling, radikal prostatektomi, strålebehandling (> 60 Gy) mot prostata etter prostatektomi (=salvage stråling) og brakyterapi. Vi sammenlignet så forekomsten av sekundærkreft hos disse pasientene med normalbefolkningen og gruppene seg imellom.

I andre studie tok vi utgangspunkt i pasientene som var inkludert i SPCG- 7 studien (12, 13), en studie som er godt kjent for mange i det uro-onkologiske fagmiljøet. SPCG- 7 studien inkluderte 875 norske, svenske og danske pasienter med lokalavansert og/ eller aggressiv prostatakreft fra 1996 -2002. Etter inklusjon ble pasientene randomisert til hormonbehandling (Endocrine Therapy, ET) alene eller en kombinasjon av hormonbehandling og radikal strålebehandling (Endocrine therapy plus radiotherapy, ET+RT). SPCG-7 studien var den første studien som påviste økt totaloverlevelse (OS) og økt prostatakreftspesifikk overlevelse hos pasienter med lokalavansert PC som fikk stråleterapi i tillegg til hormonbehandling sammenlignet med hormonbehandling alene.

I vår studie estimerte vi risiko for sekundærkreft hos de norske og svenske pasientene i SPCG-7 studien. Vi hadde ikke tilgang på data fra de 12 danske pasientene. Vi undersøkte også OS i de to armene og vi sammenlignet dødsårsaker. For de norske pasientene kunne vi gjøre de samme beregningene for populasjonen som hadde fått salvage stråling, her definert som radikal strålebehandling (60 Gy eller mer til prostata) gitt ved progresjon til pasienter randomisert til hormonbehandling.

RESULTATER

Om lag 60 000 norske menn fikk prostatakreftdiagnose som første kreftsykdom mellom 1997 og 2014, og 24 500 av disse hadde fått radikal behandling. Radikal strålebehandling (EBRT) ble gitt til 11 048 pasienter, 10 760 var radikalt prostatektomert (RP), 2162 hadde fått radikal strålebehandling etter prostatektomi (RT after RP) og 622 pasienter hadde fått brakyterapi (HDR-BT). Ved å sammenligne med normalbefolkningen, dvs. norske menn på samme alder uten prostatakreft, fant vi ingen økt risiko for sekundærkreft for de radikalt behandlede samlet. Menn som hadde fått radikal stråleterapi hadde imidlertid en økt risiko på 12 %, mens menn som hadde fått behandling med radikal prostatektomi hadde 7 % redusert risiko for sekundærkreft sammenlignet med normalbefolkningen. Videre fant vi at de som var behandlet med stråleterapi hadde økt risiko både for urinblærekreft og endetarmskreft sammenlignet med normalbefolkningen, henholdsvis 29 % og 38 % økt risiko. Pasienter som var radikalt prostatektomert hadde 37 % redusert risiko for lungekreft. Vi kunne ikke påvise en økt risiko for sarcom hos pasientene.

Vi sammenlignet også de fire behandlingsgruppene seg imellom, med de prostatektomerte som referansegruppe. Vi fant at både de som fikk radikal strålebehandling primært og de som hadde fått salvage strålebehandling hadde en økt risiko for sekundærkreft samlet, henholdsvis 37 % og 27 % økt risiko. Figur 1 viser risiko for sekundærkreft for EBRT og RP pasienter med tiden. De som fikk primær strålebehandling hadde 47 % økt risiko for endetarmskreft, og alle pasienter som hadde fått strålebehandling- da både primært, som salvage behandling eller brakyterapi, hadde en omlag doblet risiko for urinblærekreft. Pasientgruppen som fikk primær strålebehandling hadde også økt risiko for lungekreft sammenlignet med de prostatektomerte (Figur 2).

 

 

I studien der vi brukte SPCG-7 kohorten av pasienter, kunne vi ikke påviser en statistisk signifikant generell økt sekundærkreftrisiko hos de som fikk strålebehandling (ET+RT) sammenlignet med de som kun fikk hormonbehandling (ET) (HR 1.19 95 % CI 0.92-1.54), Figur 3. Men vi fant en mer enn doblet risiko for urinblærekreft for denne gruppen pasienter (HR 1.54 95 % CI 1.14-5.69), Figur 4. I samsvar med tidligere studier på denne populasjonen fant vi en klart økt overlevelse hos pasientene som hadde fått strålebehandling, og risiko for å dø var redusert med 27 % sammenlignet med de som kun fikk hormonbehandling, Figur 5.

 

 

 

Vi delte dødsårsakene inn i tre grupper; død av prostatakreft, død av andre kreftformer og død av andre årsaker. I gruppen pasienter som kun fikk hormonbehandling døde over 50 % av prostatakreft mot 30 % av de som hadde fått strålebehandling i tillegg til hormonbehandling. De som fikk strålebehandling døde i større grad av andre kreftsykdommer og andre dødsårsaker enn de som kun fikk hormonbehandling, Figur 6.

 

I studieprotokollen til SPCG-7 studien var det anbefalt kastrasjonsbehandling ved sykdomsprogresjon, alternativt salvage radikal strålebehandling. Dessverre var det ikke mulig å hente ut stråleterapidata på de svenske pasientene, og analysene på populasjonen som fikk salvage strålebehandling omfatter kun norske pasienter. 25 % av de norske pasientene som primært var randomisert til hormonbehandlingsarmen fikk senere salvage stråling. Median tid til salvage strålebehandling var 5.9 år. Vi fant at disse hadde svært lav risiko for sekundærkreft, 52 % redusert risiko sammenlignet med pasienter som kun fikk hormonbehandling. Disse pasientene hadde også svært god overlevelse, vi fant 56 % redusert risiko for død sammenlignet med hormonbehandlingsgruppa.

DISKUSJON

Resultatene fra disse to studiene må sees i sammenheng med hverandre. I registerstudien fant vi økt risiko for urinblærekreft og endetarmskreft hos de som hadde fått radikal strålebehandling, både sammenlignet med normalbefolkningen og sammenlignet med de radikalt prostatektomerte. Da dette var en registerstudie, vet vi at gruppene som sammenlignes er ulike. Fra klinisk praksis erfarer vi at det er en seleksjon av yngre, friske, ikke- røykere til radikal prostatektomi. Vi justerte for alder, men vi hadde ikke mulighet for å justere for konfundere som røyking og komorbidtet da opplysninger om dette ikke foreligger i kreftregisteret. Røyking gir økt risiko for både tykktarm og endetarmskreft (14). I vår studie fant vi ikke økt risiko for tykktarmskreft hos de som fikk radikal strålebehandling, men vi fant økt risiko for endetarmskreft. Vi antar derfor at stråleterapi-indusert kreft er en mer sannsynlig årsak til økt risiko for endetarmskreft enn røyking i denne populasjonen. Urinblærekreft er sterkt assosiert med røyking, men vi fant også økt risiko for urinblærekreft hos pasientene som hadde fått salvage stråling etter prostatektomi, altså hos en gruppe pasienter som vi antar røyker mindre enn de som fikk primær radikal strålebehandling. Vi tror derfor at strålebehandling er en uavhengig risikofaktor for urinblærekreft hos pasientene i vår studie.

SPCG-7 studien var som kjent en randomisert studie, med den fordelen at vi kan anta at populasjonene i de to studiearmene er like med tanke på konfundere som røyking og komorbiditet. Oss bekjent finnes det ikke andre randomiserte studier som har undersøkt risikoen for sekundærkreft etter stråleterapi for prostatakreft. I våre analyser av SPCG- 7 kohorten fant vi en økt risiko for urinblærekreft hos de som hadde fått strålebehandling sammenlignet med de som kun hadde fått hormonbehandling. Tjuesju av 31 pasienter med urinblærekreft var norske pasienter, og av disse hadde 85 % overflatisk urinblærekreft. I SPCG-7 analysene kunne vi ikke påvise økt risiko for endetarmskreft, og muligens skyldes dette at studien var for liten. Etter vår mening bør klinikere som følger opp pasienter etter radikal strålebehandling være oppmerksomme både på risikoen for urinblærekreft og endetarmskreft. En svakhet med våre analyser av SPCG-7 kohorten er at studien opprinnelig ikke var designet for det formål å skulle påvise sekundærkreft etter behandling.

«Leger som følger opp pasienter som har fått stråleterapi må være klar over at sekundærkreft kan oppstå etter mange år»

Ved analyser av salvage populasjonen av SPCG-7 pasientene, fant vi at disse hadde lengst overlevelse og minst risiko for sekundærkreft av alle pasientene. Fra klinisk erfaring kan vi anta at disse pasientene var en selektert gruppe med spesielt «friske» pasienter, og trolig er det hovedårsaken til at vi fant lav risiko for sekundærkreft generelt. Men median tid til salvage stråling var nesten 6 år, og kortere oppfølgingstid som bestrålte bidrar helt sikkert også til at vi finner mindre sekundærkreft. Pga. for liten utvalgsstørrelse kunne vi ikke beregne risiko for de enkelte kreftformene i denne populasjonen. Vi fant også at pasientene som fikk salvage stråling hadde lengst overlevelse av alle pasientene. Igjen kan dette forklares med seleksjon av pasientene, men det viser også den udiskutable overlevelsesgevinsten som radikal stråleterapi gir for pasienter med lokalavanser og/ eller aggressiv prostatakreft.

Ingen av pasientene i SPCG-7 studien fikk strålebehandling mot lymfeknuter i bekkenet. Vi har ikke data på hvor mange av pasientene i registerstudien vår (som inkluderte pasienter fra 1997- 2014) som fikk strålebehandling mot bekkenlymfeknuter. Ut ifra historisk kunnskap om strålebehandling mot prostatakreft i Norge, kan vi likevel anta at de fleste inkluderte pasienter ikke fikk bekkenbestråling. I dag får en større andel av pasientene strålebehandling mot bekkenlymfeknuter. Hvordan dette påvirker risikoen for sekundærkreft er ukjent, men teoretisk sett kan et større bestrålt volum gi en økt risiko for sekundærkreft. Dagens pasienter får også en høyere totaldose enn pasientene i SPCG-7 studien (minimum 70 Gy mot prostata) og for pasientene i registerstudien inkludert fra 1997- 2014 har det vært en utvikling utover 2000 tallet fra 70 -78 Gy. Pasientene i SPCG-7 studien og størsteparten av pasientene i registerstudien fikk strålebehandling med tredimensjonal, konvensjonell boks-teknikk. Dagens pasienter får Intensity Modulated Radiotherapy (IMRT) basert behandling, de fleste stråleterapienheter i Norge bruker nå såkalt Volumetric Modulated Arc Therapy (VMAT) teknikk. Med slik teknikk blir det et større lavdosevolum enn ved konvensjonell boks-teknikk, mens høydosevolumet blir mindre. Det finnes ulike teoretiske modeller for sammenhengen mellom dose og risiko for stråleindusert kreft, men diskusjonen om hva som er den beste modellen er ikke ferdig. «Linear-no-threshold»- modellen er mye brukt (15). Om en legger denne modellen til grunn kan dagens pasienter ha økt risiko for sekundærkreft fordi de får en høyere totaldose enn før samt muligens fordi de får en lavdose strålebelastning til et større område av kroppen, men på den annen side kan risikoen være redusert fordi høydosevolumet er mindre med VMAT teknikk enn med boks-teknikk.

Så langt vi vet finnes det ikke gode kliniske studier som har vist sikker økt risiko for sekundærkreft ved bruk av IMRT/ VMAT teknikk sammenlignet med konvensjonell tredimensjonal strålebehandling for prostatakreft. Det finnes stråleplanleggingsstudier, både for prostatakreft og andre kreftformer, som tyder på at slike avanserte teknikker kan øke risikoen (15-19). Studiene kompliseres fordi det er brukt ulik foton-energi som også vil ha betydning for risiko for sekundærkreftutvikling.

RØYKING

Det foreligger flere studier som har vist økt risiko for residiv hos pasienter som røyker under radikal strålebehandling for prostatakreft (20). Flere oversiktsartikler om sekundærkreft (21, 22) peker på interaksjon mellom livsstilsfaktorer som røyking og pre-maligne forandringer som oppstår etter strålebehandling. Pasienter som røyker vil derfor kunne ha ytterligere økt risiko for sekundærkreft i blære og endetarm etter radikal strålebehandling for prostatakreft enn ikke -røykere. Det er all grunn til å hjelpe og motivere disse pasientene til røykeslutt før oppstart strålebehandling.

KONKLUSJON

Stråleterapi er en av hjørnesteinene i behandlingen av prostatakreft, vår studie av SPCG-7 kohorten bekrefter den gode overlevelsen etter slik behandling. Økt overlevelse vil i seg selv gi en økt risiko for å utvikle en ny kreftsykdom.

Flere pasienter enn før får tilbud om primær radikal prostatektomi og antallet som får primær radikal strålebehandling går ned (8), men flere opererte pasienter fører til at flere også trenger salvage strålebehandling. Sekundærcancer etter strålebehandling vil derfor være et aktuelt tema også i årene som kommer.

Vi finner ingen grunn til å advare mot stråleterapi, men pasienter bør få informasjon om at strålebehandlingen kan gi en liten økt risiko for urinblærekreft og trolig også endetarmskreft. Når en informerer pasientene er det viktig å informere om absolutt risiko, som er lav for alle pasientene. Vår registerstudie viste en økning i absolutt risiko for blærekreft for de som fikk strålebehandling fra ca. 0.8 % til 2.3 % etter 10 år og fra 2 % til 4 % etter 15 år. Det er også betryggende at 85 % av blærekrefttilfellene i den norske SPCG-7 kohorten var av overflatisk type, men dette bør undersøkes bedre i større studier.

Vi mener ikke det er grunnlag for systematisk oppfølging av pasientene som har fått strålebehandling med cystoskopi og rektoskopi, men leger som følger opp pasientene etter stråleterapi må være klar over at sekundærkreft kan oppstå etter mange år. Pasienter som får hematuri eller blod i avføringen må selvsagt undersøkes etter vanlige retningslinjer.

Studiene ble finansiert gjennom phd-stipend fra samarbeidsorganet NTNU-Helse Midt.

 

Referanser:

1. Travis LB. The epidemiology of second primary cancers. Cancer epidemiology, biomarkers & prevention : a publication of the American Association for Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive Oncology. 2006;15(11):2020-6.
2. Allemani C, Matsuda T, Di Carlo V, Harewood R, Matz M, Niksic M, et al. Global surveillance of trends in cancer survival 2000-14 (CONCORD-3): analysis of individual records for 37 513 025 patients diagnosed with one of 18 cancers from 322 population-based registries in 71 countries. Lancet (London, England). 2018;391(10125):1023-75.
3. Wood ME, Vogel V, Ng A, Foxhall L, Goodwin P, Travis LB. Second malignant neoplasms: assessment and strategies for risk reduction. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2012;30(30):3734-45.
4. Brenner DJ, Curtis RE, Hall EJ, Ron E. Second malignancies in prostate carcinoma patients after radiotherapy compared with surgery. Cancer. 2000;88(2):398-406.
5. Murray L, Henry A, Hoskin P, Siebert FA, Venselaar J. Second primary cancers after radiation for prostate cancer: a systematic review of the clinical data and impact of treatment technique. Radiotherapy and oncology : journal of the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology. 2014;110(2):213-28.
6. Berrington de Gonzalez A, Curtis RE, Kry SF, Gilbert E, Lamart S, Berg CD, et al. Proportion of second cancers attributable to radiotherapy treatment in adults: a cohort study in the US SEER cancer registries. The Lancet Oncology. 2011;12(4):353-60.
7. Hegemann NS, Schlesinger-Raab A, Ganswindt U, Horl C, Combs SE, Holzel D, et al. Risk of second cancer following radiotherapy for prostate cancer: a population-based analysis. Radiation oncology (London, England). 2017;12(1):2.
8. Kreftregisteret. Årsrapport 2018 Resultater og forbedringstiltak fra Nasjonalt kvalitetsregister for prostatakreft [Internet]. 2019 [Available from: https://www.kreftregisteret.no/globalassets/publikasjoner-og-rapporter/arsrapporter/publisert-2019/arsrapport-2018-prostatakreft.pdf.
9. sentralbyrå S. [Internet]. Statistisk sentralbyrå; 2020 [May 22 2020]. Available from: https://www.ssb.no/befolkning.
10. Aksnessaether BY, Lund JA, Myklebust TA, Klepp OH, Skovlund E, Roth Hoff S, et al. Second cancers in radically treated Norwegian prostate cancer patients. Acta oncologica (Stockholm, Sweden). 2019:1-7.
11. Aksnessaether BY, Myklebust TA, Solberg A, Klepp OH, Skovlund E, Hoff SR, et al. Second Cancers in Patients With Locally Advanced Prostate Cancer Randomized to Lifelong Endocrine Treatment With or Without Radical Radiation Therapy: Long-Term Follow-up of the Scandinavian Prostate Cancer Group-7 Trial. International journal of radiation oncology, biology, physics. 2019.
12. Widmark A, Klepp O, Solberg A, Damber JE, Angelsen A, Fransson P, et al. Endocrine treatment, with or without radiotherapy, in locally advanced prostate cancer (SPCG-7/SFUO-3): an open randomised phase III trial. Lancet (London, England). 2009;373(9660):301-8.
13. Fossa SD, Wiklund F, Klepp O, Angelsen A, Solberg A, Damber JE, et al. Ten- and 15-yr Prostate Cancer-specific Mortality in Patients with Nonmetastatic Locally Advanced or Aggressive Intermediate Prostate Cancer, Randomized to Lifelong Endocrine Treatment Alone or Combined with Radiotherapy: Final Results of The Scandinavian Prostate Cancer Group-7. European urology. 2016;70(4):684-91.
14. Hannan LM, Jacobs EJ, Thun MJ. The association between cigarette smoking and risk of colorectal cancer in a large prospective cohort from the United States. Cancer epidemiology, biomarkers & prevention : a publication of the American Association for Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive Oncology. 2009;18(12):3362-7.
15. Murray L, Henry A, Hoskin P, Siebert FA, Venselaar J. Second primary cancers after radiation for prostate cancer: a review of data from planning studies. Radiation oncology (London, England). 2013;8:172.
16. Murray LJ, Thompson CM, Lilley J, Cosgrove V, Franks K, Sebag-Montefiore D, et al. Radiation-induced second primary cancer risks from modern external beam radiotherapy for early prostate cancer: impact of stereotactic ablative radiotherapy (SABR), volumetric modulated arc therapy (VMAT) and flattening filter free (FFF) radiotherapy. Physics in medicine and biology. 2015;60(3):1237-57.
17. Huang J, Kestin LL, Ye H, Wallace M, Martinez AA, Vicini FA. Analysis of second malignancies after modern radiotherapy versus prostatectomy for localized prostate cancer. Radiotherapy and oncology : journal of the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology. 2011;98(1):81-6.
18. Zhang Q, Liu J, Ao N, Yu H, Peng Y, Ou L, et al. Secondary cancer risk after radiation therapy for breast cancer with different radiotherapy techniques. Sci Rep. 2020;10(1):1220.
19. Stokkevag CH, Engeseth GM, Hysing LB, Ytre-Hauge KS, Ekanger C, Muren LP. Risk of radiation-induced secondary rectal and bladder cancer following radiotherapy of prostate cancer. Acta oncologica (Stockholm, Sweden). 2015;54(9):1317-25.
20. Steinberger E, Kollmeier M, McBride S, Novak C, Pei X, Zelefsky MJ. Cigarette smoking during external beam radiation therapy for prostate cancer is associated with an increased risk of prostate cancer-specific mortality and treatment-related toxicity. BJU international. 2015;116(4):596-603.
21. Travis LB. Therapy-associated solid tumors. Acta oncologica (Stockholm, Sweden). 2002;41(4):323-33.
22. Braunstein S, Nakamura J. Radiotherapy-Induced Malignancies: Review of Clinical Features, Pathobiology, and Evolving Approaches for Mitigating Risk. 2013;3(73).