Resymé fra Onkologisk Forum 2014 (utvalgte foredrag): Immunotherapy in cancer, what we have learned and perspectives

Resymé skrevet av Stephanie Geisler.

---

Professor Alexander .M. Eggermont er direktør av Institutt Gustave Roussy, Villejuif, Frankrike hvor han leder et av Europas fremste kreftforsknings senter med over 400 forskere. Han har tidligere innehatt stillingen som leder av avdelingen for kirurgi ved Erasmus Universitetet, Rotterdam, og var ECCO president fra 2007 til 2009. Han er nåværende president av “European Academy of Cancer Science”. Hans kliniske virksomhet og forskningsaktivitet omfatter malignt melanom, sarkom og Isolated limb perfusion, utvikling av nye kreftmedisiner og kliniske studier. Han leder Laboratory for Experimental Surgical Oncology, som har spesialisert seg innen tumor patofysiologi, utvikling av kreftmedisiner og tumor biologi.

I sitt foredrag brukte Professor Eggermont melanom som eksempel for utviklingen i medikamentell behandling som har funnet sted de siste år. For 5 år siden var DTIC den eneste behandlingen som var tilgjengelig for pasienter med metastaserende melanom. Fokus på betydningen av aktiverende mutasjoner i onkogener for utvikling og progress av føflekk kreft førte til utvikling av BRAF- og MEK hemmere ^1-3. Eggermont påpekte at denne behandlingens effekt er forbigående for de fleste pasienter med metastatisk sykdom og innebærer bivirkninger som kan gjøre dens bruk i adjuvant behandling problematisk.

Å utvikle nye medisiner for kreftsykdommer som er rettet mot genetiske forandringer i svulster (”mutation driven” målrettet behandling) ble av Eggermont beskrevet som å sikte på et mål i raskt bevegelse. Samspill mellom forskjellige signal-kaskader gjør situasjonen veldig kompleks. Dette kan delvis unngås ved å gi kombinert behandling med flere målrettede behandlinger ⁴. Eggermont viste også til at betydningen av en og samme mutasjon kan være forskjellig avhengig av hvilken kreftsykdom som foreligger, og illustrerte dette ved å vise til at BRAF mutasjoner foreligger i opptil 10 % av kolorektal kreft uten at monoterapi med BRAF inhibitorer har vist seg å være effektiv behandling for disse pasienter ⁵.

Innovativ behandling med immunmodulerende medisiner ble av Eggermont beskrevet som ”melanom paradigme”. Å bryte immunsystemets toleranse for en kreftsykdom ved å hemme inhibitorer av immunforsvaret og derved ”å løsne bremsen” av immunsystemet har vist seg å være meget effektiv, sa Eggermont. Han trakk frem ipilimumab. Ipilimumab er et monoklonalt antistoff spesifikt for CTLA4 som opphever dens hemmende signal på T celler. I 2010 var ipilimumab det første medikamentet som viste 23.5 % 2 års total overlevelse etter bare 4 behandlinger i tillegg til muligheten for induksjon av langtids overlevelse for pasienter med metastaserende malignt melanom ⁶.

Suksessen av ipilimumab beredte veien for utviklingen av andre immunterapier. I 2013 ble PD-1- og PD-L-1 antistoffer beskrevet som ”drug of the year” i Science på bakgrunn av behandlingsresultatene i pasienter med malignt melanom⁷.

Programmed cell death 1 (PD-1 reseptor) er en reseptor som blir uttrykt av T-celler. Interaksjonen mellom PD-1 og sine ligander PD-L1 og PD-L2 hemmer T-celle aktivering. PD-L1 og PD-L2 finnes høyt uttrykt i tumor mikromiljøet slik at T-celle aktivering mot tumor forhindres. Kliniske studier med 2 forskjellige anti-PD1 antistoffer (pembrolizumab og nivolumab) viste høye responsrate og økt overlevelse i pasienter med avansert melanom, selv etter progress av sykdommen på anti-CTLA-4 antistoff og BRAF-hemmer, mens hyppigheten av auto-immune bivirkninger ble funnet redusert ^8,9.

Fordi immun-modulerende behandling retter seg mot immunsystemet og ikke mot kreftceller, er dens effekt ikke begrenset til en bestemt kreftsykdom eller mutasjon. Eggermont kunne vise til at det foreligger lovende data fra kliniske studier med disse medikamenter også for andre solide kreftsykdommer som nyre- og lungekreft ^10,11. Blant annet nevnte Eggermont lovende data med pembrolizumab for pasienter med metastaserende NCSLC der pembrolizumab var mer effektiv enn første linjes kjemoterapi ¹² . Eggermont viste til at varigheten av tumor respons etter behandling med immunologisk behandling kan være opptil 20 – 24 måneder. Som biomarkør for behandlingseffekt ble betydningen av PD-L-1 positivitet nevnt, men det ble samtidig understreket at PD-L-1 negativitet ikke utelukker effekt av PD-L-1 hemmende behandling.

Kombinasjonsbehandling av ipilimumab og nivolumab førte til synergistisk antitumor effekt med raskt innsettende og varige responser i pasienter med lang kommen malignt melanom, noe som ga Eggermont grunnlag å påstå at immunterapi-kombinasjoner vil dominere fremtidig kreftbehandling¹³.

Eggermont var stolt av å kunne vise til at hans kollegaer fra Gustave Roussy hadde publisert 2 artikler i samme nummer av New England Journal of Medicine: den første om behandling av malignt melanom i form av kombinasjons behandling med BRAF-inhibitor og MEK-inhibitor og den andre om behandling med nivolumab ^14,15 .

Hans spådommer for fremtiden var:

1. Immunterapi vil bli første linjes behandling for alle pasienter med malignt melanom, så vel i metastatisk som i adjuvant setting.
2. Kombinasjoner av forskjellige immunbehandlinger (f. eks. anti-CTLA-4 kombinert med anti-PD-1) vil dominere fremtidig behandling.
3. Immunterapi vil ha betydning for mange kreftsykdommer som for lungekreft, nyrekreft, blærekreft, ventrikkelkreft og lymfomer.
4. Prinsippet av å bryte kroppens immuntoleranse for å behandle kreft vil få Nobel Prisen.

Referanser:

1. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 2011; 364: 2507-16
2. Hauschild A, Grob JJ, Demidow LV et al. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicenter, open-label, phase 3 randomised controlles trial. Lancet 2012; 380: 358-65
3. Flaherty KT, Robert C, Hersey P, et al. Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 2012; 367: 107-14
4. Flaherty KT, Infante JR, Daud A, et al. Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations. N Engl J Med 2012; 367: 1694-703
5. Kopetz S, Desai J, Chan E, et al. PLX4032 in metastatic colorectal cancer patients with mutant BRAF tumors. Paper presented at: American Society of Clinical Oncology Annual Meeting, June 4-8, 2010, Chicago, IL.
6. Hodi FS, O´Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010; 363: 711-23
7. Couzin-Frankel J. Cancer Immunotherapy. Science 2013; 342: 1432-33
8. Hamid O, Robert C, Daud A, et al. Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma. N Engl J Med 2013; 369: 134-44
9. Sznol M, Kluger HM, Hodi FS, et al. Survival and long-term follow-up of safety and response in patients (pts) with advanced melanoma (MEL) in a phase I trial of nivolumab (anti-PD-1: BMS-936558;ONO-4538). J Clin Oncol 2013: 31 (suppl) abstract CRA9006^A
10. Drake CG, McDermott DF, Sznol M, et al. Survival, safety, and response duration results of nivolumab (anti-PD-1: BMS-936558;ONO-4538) in a phase I trial in patients with previously treated metastatic renal cell carcinoma (mRCC): long-term patient follow-up. J Clin Oncol 2013; 31 (suppl): abstract 4514
11. Brahmer JR, Horn L, Antonia SJ, et al. Survival and long-term of the phase I trial of nivolumab (anti-PD-1: BMS-936558;ONO-4538) in patients (pts) with previously treated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2013; 31 (Suppl): abstract 8030
12. Garon EB, Gandhi L, Rizvi N, et al. Antitumor activity of pembrolizumab (Pembro; MK-3475) and correlation with programmed death ligand 1 (PD-L1) expression in a pooled analysis of patients with advanced NSCLC. Presented at: ESMO Congress 2014: September 26-30, 2014. Abstract LBA43.
13. Wolchok JD, Kluger HM, Callahan MK, et al. Safety and clinical activity of nivolumab (anti-PD-1: BMS-936558;ONO-4538) in combination with ipilimumab in patients with advanced melanoma. J Clin Oncol 2013: 31 (suppl): abstract 9012^A
14. Robert C, Karaszewska B., Schachter J, et al. Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametininb. N Engl J Med 2014 Nov 16 (Epub ahead of print)
15. Robert C, Long GV, Brady B, et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med 2014 Nov 16 (Epub ahead of print)