Protonbehandling; muligheter og utfordringer

Taran Paulsen Hellebust. Fysiker, Oslo Universitetssykehus, Radiumhospitalet

---

Om fire til fem år vil protonbehandling være etablert som et behandlingstilbud i Norge. Hva skiller denne strålebehandlingen fra tradisjonell strålebehandling, hvilke muligheter har vi og hvilke tekniske/fysikalske utfordringer står vi ovenfor når denne behandlingen skal implementeres?

Bragg peak og SOBP

Det har skjedd en rivende utvikling innen fotonbasert stråleterapi de siste 10-15 årene. Det har blitt utviklet teknikker som gjør at vi nå i større grad klarer å avgrense høydoseområdet til det området i pasienten som vi ønsker å bestråle. Slike moderne intensitetsmodulerte teknikker innebærer imidlertid at store volumer mottar middels til lave stråledoser. Det har blitt utrykt bekymring for at vi vil se konsekvensene av dette om noen år, f.eks. i form av høyere insidens av sekundær, stråleinduserte kreft. Akselererte protoner gjør det derimot mulig å avgrense høydoseområdet uten et slikt ‘lavdose-bad’. Figur 1a viser bakgrunnen for dette. Her vises doseavsetning for protoner og fotoner der dybdedosekurven angir dosen innover i kroppen når man bestråler en person [1]. Ved fotoner vil den høyeste dosen avsettes mellom 1.5 til 3 cm fra overflaten for deretter å falle innover, mens det for protoner vil være en jevn, lav dose inn til et vist dyp hvor dosen deretter stiger markant til en maksverdi og til nærmest null dose i bakkant. Det sistnevnte forløpet forklares ved at energiavsetningen (= dose) til protonene er omvendt proporsjonalt med energien på partiklene, dvs. at når partiklene er i ferd med å stoppe vil dosen øke markant. Denne toppen kalles Bragg peak etter fysikeren William Henry Bragg, som først beskrev dette fenomenet. Braggtoppen er relativt smal og det betyr at området som får høy dose er lite. Dersom energien på protonene endres underveis i behandlingen vil vi få en såkalt utsmurt Braggtopp (Spread-Out Bragg Peak – SOBP) og større områder kan behandles. Dette er illustrert i Figur 1b [1] . Som figuren viser vil en SOBP føre til høyere doser i forkant av høydoseområdet i forhold til en enkel Braggtopp.

Passiv spredning og ­aktiv skanning

Protonstrålen er i utgangspunktet en tynn strålebunt. For å lage et strålefelt ble det tidligere benyttet en såkalt passiv-sprede-teknikk. Ved en slik teknikk plasseres spredende materiale i strålegangen for å spre strålen utover et bredt område. Feltet avgrenses ved hjelp av kollimatorer og rekkevidden justeres ved hjelp av en range shifter, et materiale i strålegangen som endrer protonenes energi. I tillegg benyttes det pasient- og feltspesifikke apertur og kompensatorer. En kompensator justerer rekkevidden til protonene i ulike deler av feltet slik at den matcher dypet på det man ønsker å bestråle (målvolumet). Det er selvsagt ressurskrevende å produsere feltspesifikke apertur og kompensatorer og muligheter for endring underveis i behandlingen er derfor begrenset. I moderne protonbehandling benyttes derfor en aktiv skanneteknikk (Pencil Beam Scanning – PBS). Her lages et strålefelt ved å skanne den tynne protonstrålen lateralt over det området som skal dekkes ved å bruke magneter (protoner er positivt ladet og lar seg derfor styre av magnetfelt). Rekkevidden på den tynne protonstrålen justeres ved å endre energien, såkalt energimodulering. Prinsippet er illustrert i Figur 2 [2]. Homogenitet og konformitet oppnås ved en optimal vekting av hver enkelt protonstråle. Ved aktiv skanning vil man oppnå bedre konformitet i forkant av det man ønsker å bestråle samtidig som det blir produsert mindre spredt stråling fra maskinen. Figur 3 viser forskjell på de to teknikkene [3].

Utfordringer ved ­protonbehandling

Den største fordelen med protoner sammenlignet med fotoner er at vi har tilnærmet ingen dose bak Braggtoppen. Men dette betyr også at det er viktig å vite med stor nøyaktighet hvor protonene stopper som igjen betyr at usikkerheten i protonrekkevidden bør være så lav som mulig. Bidraget til denne usikkerheten deles ofte i to: 1) usikkerhet i beregningene i doseplansystemet og 2) avvik mellom anatomien på planleggingstidspunktet og ved behandling [4]. Den største usikkerheten i beregningene (1) er knyttet til konvertering av Hounsfield-enheter (HU) i CT-bilder til protonenes stoppeevne. Protonenes stoppeevne brukes til å beregne avsatt dose. Dette betyr at usikkerheter i HU vil føre til usikkerheter i doseberegningen. HU i et CT-opptak av samme pasient vil kunne variere fra maskin til maskin, fordi HU er avhengig av energien på røntgenstrålingen i CT’en. For å minimalisere betydningen av dette bør det gjennomføres en spesifikk kalibrering av hver enkelt CT-maskin som skal benyttes til doseplanlegging. Selv med en slik spesifikk kalibrering vil de gjenværende usikkerhetene i HU bidra til en rekkeviddeusikkerhet på ± 3% [4]. En måte å redusere denne usikkerheten er å benytte en såkalt Dual Energy CT. I en slik CT gjøres det opptak av pasienten ved hjelp av to røntgenrør med ulike energispekter på strålingen og man vil få mer informasjon om vevssammensetningen. Konvertering av HU til stoppeevne brukes for øvrig også for å beregne avsatt dose ved fotonbehandling, men konsekvensen av usikkerheten er ikke like stor som ved protonbehandling.

Selv om denne konverteringen bidrar til en ikke ubetydelig rekkeviddeusikkerhet, er det likevel avvik mellom anatomien på planleggingstidspunktet og ved behandling som kan gi den største usikkerheten. Variasjon i pasientens anatomi både på grunn av geometriske endringer og tetthetsendringer kan få betydelige konsekvenser. Dersom for eksempel bihulene er tette ved planlegging og dette ikke er tilfelle et stykke ut i behandlingsforløpet, vil rekkevidden på protonene endres. Dette betyr at strukturer som ligger bak den opprinnelige Braggtoppen vil få betydelig høyere dose en det doseplanen viser. Skrumping av målvolumet og hevelser vil også kunne få stor betydning for dosefordelingen. Følgelig er daglig avbildning og eventuell justering av dosefordelingen, såkalt adaptiv behandling, viktig ved protonbehandling.

Stråledosen, angitt i Gy (1 Gy = 1 J/kg), forteller hvor mye energi som er avsatt i vevet. For konvensjonell røntgenstråling (fotoner) er det veletablerte sammenhenger mellom biologisk effekt og dose, men denne sammenhengen endres når man bruker andre stråletyper, slik som protoner. En dose på 1 Gy kan ha ulik biologisk effekt avhengig av hva slags type stråling som avsetter dosen. Man snakker da om den relative biologiske effekten, RBE, definert som forholdet mellom dosen som må gis med fotoner og dosen som må gis med en annen type stråling for å oppnå samme biologiske effekt. Referansekvaliteten for fotoner er dose avgitt med stråling fra en Co60-kilde (stråling som er ganske lik den fra en lineærakselerator). RBE på 1.1 brukes ofte for protoner, det vil si at protonene er 10 % mer biologisk effektive enn fotoner. Man vet at RBE blant annet er avhengig av protonenergien, dose og fraksjonering, men det finnes foreløpig ikke nok kunnskap til å kvantifisere disse avhengighetene. Det å bruke en faktor på 1.1 er en pragmatisk tilnærming, men mye forskning foregår for øyeblikket og i framtiden vil man kunne tenke seg at en mer sofistikert konvertering fra dose til biologisk effekt kan være innebygget i doseplansystemet. Det kan for eksempel være fordelaktig å programmere protonene til å stoppe inne i tumor, siden lavenergetiske protoner har høyere RBE. Ved konvensjonell protonbehandling i dag stopper protonene i tumorperiferien, kanskje inn mot normalt friskt vev, hvilket kanskje ikke er ønskelig.

Doseplanlegging

Fordi avlevering av dosen og usikkerhetene knyttet til behandlingen er forskjellig for proton- og fotonbehandling, vil måten man planlegger og behandler på også være forskjellige. Det er for eksempel en god regel å prøve å unngå å ha en feltretning som gjør at Braggtoppen havner rett foran et kritisk organ, for eksempel medulla. Dosefordelingen kan i et slikt tilfelle se bra ut på doseplanen, men med de usikkerhetene beskrevet ovenfor, vil man kunne ende opp med å avlevere Braggtoppen i medulla.

Når man gir protonbehandling med moderne Pencil Beam Scanning kan man benytte to teknikker for avlevering av den rekvirerte dosen: Intensity Modulated Proton Therapy (IMPT) eller Single Field Uniform Dose (SFUD). Ved IMPT vil det totale bidraget fra alle felt gi en homogen dose til målvolumet mens hvert enkelt strålefelt ikke vil gjøre det. Denne teknikken kan sammenlignes med intensitetsmodulert stråleterapi (IMRT) for fotoner. Ved SFUD-teknikk vil hvert enkelt felt gi homogen dose til målvolumet. Figur 4 viser en doseplan med fire felt som er laget med disse to teknikkene [5]. SFUD-teknikken vil være mer robust mot usikkerheter, blant annet for bevegelse mellom feltene. IMPT vil derimot i noen tilfeller kunne gi mer konform dosefordeling sammenlignet med SFUD. Det meste av den kliniske erfaringen som finnes på Pencil Beam Scanning i dag er bygget på behandling med SFUD.

Protonbehandling med Pencil Beam Scanning vil naturlig nok være veldig følsom for bevegelser under bestråling, for eksempel pustebevegelse. Dosen avleveres ved å flytte små høydose punkter rundt i målvolumet slik som illustrert i Figur 2. Dersom vevet flytter på seg underveis vil man kunne få noen områder som får høye doser og noen som får lave doser. Dette betegnes ofte som interplay-effekten [6]. Det er vist et eksempel på en slik effekt i Figur 5. Bildet til venstre viser en protonplan for behandling av en leverlesjon med ett felt inn fra siden hvor beregningen er gjort på et statisk CT-bilde. Det betyr at det ikke er tatt hensyn til pustebevegelse hos pasienten. Det midtre bildet viser derimot hvordan planen blir dersom man tar hensyn til pustebevegelsen. Det er tydelig at interplay-effekten fører til en mer ujevn dose i målvolumet sammenlignet med beregninger gjort på det statiske bildet. Denne effekten kan reduseres ved å dele opp feltet i flere skanninger. Da vil ujevnhetene i målvolumet jevnes ut. Bildet til høyre viser hvordan dosefordelingen blir når man har delt opp feltet i 6 skanninger og resultatet er bedre enn ved kun én skanning (midtre bilde). For en doseplan med flere feltvinkler planlagt med SFUD-teknikk, vil interplay-effekten reduseres. Pustestyring vil også være en måte å håndtere usikkerheter knyttet til pustebevegelse, på samme måte som for fotonbehandling. Da gir man kun behandling i en liten del av pustesyklusen og oppnår en mer stabil anatomi under selve bestrålingen.

Robust doseplanlegging og evaluering

For fotonbehandling benyttes «marginkonseptet» for å ta høyde for usikkerheter. Det betyr at man ekspanderer volumet man ønsker å bestråle, og lager et såkalt Planning Target Volume (PTV), for å sikre at man får en høy nok dose i det opprinnelige volumet. Dette konseptet fungerer dårlig ved protonbehandling. I stedet er det vanlig å bruke det som kalles robust optimalisering. Ved et slikt konsept spesifiseres usikkerhetene det skal tas høyde for, f.eks. innstillingsusikkerheter i ulike retninger og usikkerhet i tetthet (rekkeviddeusikkerheter). Samtidig kan man spesifisere hvilke parametere man ønsker skal være robuste. I noen doseplansystem kan man også ta hensyn til organbevegelse ved bruk av flere bildeserier.

Selv om en doseplan ikke er laget ved hjelp av robust optimalisering bør det gjøres en robust evaluering. Dette betyr at man simulerer usikkerheter og evaluerer konsekvensene dette vil ha på dosefordeling. Ved en slik evaluering kan man få en formening om hvor robust planen er.

Indikasjon for ­protonbehandling

På grunn av de fysiske egenskapene ved protoner vil man i svært mange tilfeller kunne lage en doseplan som har bedre eller lik dosefordeling sammenlignet med fotoner. Dekningen av målvolumet vil sjelden være forskjellig, men det er strålebelastningen på friskvevet som stort sett blir mindre ved bruk av protoner. Fordi redusert strålebelastning til normalt vev gir lavere risiko for langtidsbivirkninger og sekundærkreft, er barn en pasientgruppe som opplagt bør tilbys protoner hvis de skal strålebehandles [7]. For voksne pasienter er det mer uklart hvilke grupper som bør få en slik behandling, men det er en gjengs oppfatning at unge voksne med svulster i eller nær sentralnervesystemet vil ha en fordel av protonbehandling. Det er også gjort en metaanalyse på strålebehandling av bihulekreft og her ble det konkludert med at protonbehandling er fordelaktig for denne gruppen av pasienter [8].

Det finnes dessverre svært få randomiserte studier som sammenligner proton- og fotonbehandling [9]. Dale og Waldeland har diskutertkort årsaken til dette, samt mulige modeller for å identifisere pasienter som vil ha fordel av protonbehandling [10]. Samtidig poengterer de at når protonbehandling etableres i Norge om noen år vil det være viktig at denne satsningen bidrar til å framskaffe manglende kunnskap om den kliniske nytten av protonbehandling.

---

Referanser

1. ICRU-78-Report-Committee. ICRU Report 78, Prescribing, Recording, and Reporting Proton Beam Therapy. Journal of the ICRU. 2007; 7
2. Durante M and Loeffler JS. Charged particle in radiation oncology. Nat Rev Clin Oncol 2010;7:37–43.
3. Jäkel O. Particle Therapy. Estro course, Vienna 2018.
4. Mc Gowan SE, Burnet NG, Lomax AJ. Treatment planning optimisation in proton therapy. Br J Radiol 2013;86:20120288.
5. Lomax A. Treatment planning for Pencil Beam Scanning and IMPT. PSI Winter school 2015.
6. Knopf AC, Hong TS, Lomax A. Scanned proton radiotherapy for mobile targets—the effectiveness of re-scanning in the context of different treatment planning approaches and for different motion characteristics. Phys Med Bio 2011; 56:7257–7271.
7. Gondi V, Yock TI, Mehta MP. Proton therapy for paediatric CNS tumours – improving treatment-related outcomes. Nat Rev Neurol 2016;12:334-45.
8. Patel SH, Wang Z, Wong WW et al. Charged particle therapy versus photon therapy for paranasal sinus and nasal cavity malignant diseases: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol 2014;15:1027-38.
9. Durante M, Orecchia R, Loeffler JS. Charged-particle therapy in cancer: clinical uses and future perspectives. Nat Rev Clin Oncol 2017;14:483-95.
10. Dale E og Waldeland E. Protonterapi – en realitet i Norge fra 2023. Tidsskr Nor Legeforen 2018; doi: 10.4045/tidsskr.18.0250