PRO-GLIO: PROton versus photon therapy in IDH-mutated diffuse grade II and III GLIOmas

---

LIV CATHRINE HEGGEBØ, PhD stipendiat/konst. overlege, Seksjon for nevroonkologi ved Radiumhospitalet

IDA MARIA HENRIKSEN BORGEN, Nevropsykolog og PhD, Oslo universitetssykehus

PETTER BRANDAL, Onkolog, fagansvarlig overlege, Seksjon for nevroonkologi ved Radiumhospitalet

---

Sammendrag

PRO-GLIO er en multisenter, randomisert fase III studie for pasienter med IDHmuterte diffuse gliomer grad 2-3; astrocytomer og oligodendrogliomer. Studien er et samarbeid mellom alle behandlingsinstitusjoner i Norge og Sverige som behandler denne pasientgruppen. Pasientene vil randomiseres 1:1 mellom strålebehandling gitt med fotoner eller protoner, resten av behandlingen vil bli gitt etter standard retningslinjer. Protonstrålebehandling vil gis ved Skandionkliniken i Sverige inntil Norge åpner sine to sentre i 2024-2025, fotonstrålebehandling vil gis på pasientenes lokale behandlingsinstitusjoner. Primærendepunktet er intervensjonsfri overlevelse etter 2 år og det er definert to nøkkelendepunkter som er fatiguenivå og kognitiv status etter 2 år. Man har multiple andre sekundære og eksplorative endepunkter som i hovedsak er relatert til overlevelse, livskvalitet, helseøkonomi og stråleterapi. Det er planlagt at pasientene skal følges i 15 år etter inklusjon.

Bakgrunn

Årlig diagnostiseres om lag 1000 personer med hjernesvulst i Norge, dette utgjør cirka 3 % av all kreft hos voksne (1). Hjernesvulster klassifiseres etter verdens helseorganisasjon (WHO) sin klassifisering; siste versjon er fra 2021 og molekylærpatologi spiller en stadig økende rolle for svulstklassifiseringen (2). Ut i fra de nye retningslinjene har alle diffuse gliomer grad 2-3, oligodendrogliomer og astrocytomer, en IDH (isocitrate dehydrogenase)-mutasjon. Tilstedeværelse av IDH-mutasjon regnes som mer prognostisk verdifullt enn histopatologisk gradering (grad 2 eller 3) (3, 4). Grunnet disse svulstenes diffuse vekstmønster er det i dag ikke mulig å tilby pasientene kurativt rettet behandling. Median lever pasienter med diffuse gliomer grad 2-3 med sin sykdom i over 10 år etter diagnose, med noe forskjellig levetidsprognose avhengig av undergruppe (5-7). Pasientene skal derfor leve mange år både med sykdommen og med konsekvensene av behandlingen av sykdommen. Livskvalitet er derfor et viktig aspekt å ha med i vurderingen med tanke på behandlingsvalg. Dagens standardbehandling består av kirurgi etterfulgt av postoperativ strålebehandling med fotoner. Pasienter med grad 3 astrocytomer vil deretter motta (6-)12 adjuvante kurer med temozolomid, mens pasienter med astrocytomer grad 2 og oligodendrogliomer grad 2-3 får 6 PCV-kurer (kombinasjonsbehandling med prokarbazin (Natulan), lomustin (CCNU) og vinkristin).

Fotonbasert strålebehandling har vært gjennom en rivende utvikling de siste tiårene og man kan nå begrense høydoseområdet utenfor målvolumet for strålebehandling mye mer enn tidligere. Grunnet fotoners egenskaper vil stråleterapeutiske risikoorganer, inkludert hjernen i seg selv, likevel motta ikke ubetydelige stråledoser. Globalt er bruken av protonstrålebehandling økende, også for diffuse gliomer, til tross for at randomiserte studier for å dokumentere effekten mangler (8). Med protonstrålebehandling kan man, på grunn av protoners doseavsetning, gi mindre stråledose mot omkringliggende vev. Risikoorganer kan da spares i større grad enn ved dagens standard fotonstrålebehandling. Denne besparelsen er sannsynligvis hensiktsmessig for å forebygge langtidsvirkninger; senker man strålebelastningen av et organ er det naturlig å tenke seg at forekomst og alvorlighetsgrad av langtidsbivirkninger vil reduseres betydelig. Muligheten for å forme isodosene mer konformt ved nye stråleterapiteknikker gir også nye utfordringer; det blir veldig viktig med presis inntegning for å unngå overeller underdosering mot målvolumer så vel som risikoorganer.

Mindre stråledose til omkringliggende vev er imidlertid ikke nødvendigvis utelukkende positivt for pasienter med diffuse gliomer. Neoplastiske celler som ligger spredt omkring i hjernen vil få mindre eller ingen dose ved protonstråling sammenlignet med fotonstrålebehandling. Det er da en teoretisk mulighet for raskere residiv, spesielt utenfor det stråleterapeutiske målvolumområdet, og derav dårligere levetidsutsikter. Denne teoretiske muligheten må veies opp mot at strålebehandling kan gi bivirkninger på både kort og lang sikt. Kortidsbivirkningene vil som regel normaliseres, mens langtidsvirkningene er irreversible og kan progrediere over tid. Fatigue og kognitiv svekkelse er ikke uvanlig etter strålebehandling mot hjernesvulster og dette kan bidra negativt med tanke på livskvalitet og evne til å delta i hverdagslige aktiviteter (9-12). Pasienter som blir diagnostisert med IDH-muterte diffuse gliomer grad 2-3 er ofte unge og har mye ansvar både i familielivet og på arbeidsplassen. De har således potensielt mye å vinne på reduksjon av uønskede senvirkninger.

Det er tre hovedaspekter som er vesentlige dersom man skulle ønske å innføre protonstråling som standardbehandling for pasienter med diffuse gliomer grad 2-3. Man må forsikre seg om at protonstrålebehandling ikke gir dårligere levetidsutsikter, at pasientene får bedre livskvalitet, og at protoner er helseøkonomisk gunstig. Det siste er også viktig da protonstrålebehandling er anslått å være to til tre ganger dyrere enn fotonbasert strålebehandling (13). PRO-GLIO-studien har som formål å undersøke alle disse tre aspektene.

Materiale og metode, studiedesign og pasientpopulasjon

PRO-GLIO er en multisenter randomisert fase III studie for pasienter med IDH-muterte diffuse gliomer grad 2-3; oligodendrogliomer og astrocytomer. Studiepasientene randomiseres 1:1 mellom proton- (eksperimentell arm) og fotonstrålebehandling (standard arm). Alle behandlingsinstitusjonene i Norge og Sverige som behandler denne pasientgruppen planlegger å delta. Totalt skal det inkluderes 224 pasienter mellom 18 og 65 år. De må være i god allmenntilstand (ECOG 0-2) og det må foreligge indikasjon for strålebehandling. De fleste pasienter som inkluderes vil være nydiagnostiserte, men pasienter med residiv kan også inkluderes dersom de ikke har mottatt annen tumorrettet behandling enn kirurgi tidligere. Studien ble åpnet for inklusjon i januar 2022 og planlagt inklusjonstid er 3-4 år. Ut i fra tall fra Kreftregisteret er det om lag 75 personer som årlig blir diagnostisert med IDH-muterte diffuse gliomer grad 2-3 i Norge, svenske tall er forventet å være tilsvarende. En tredjedel av aktuelle pasienter må da inkluderes hvert år for å oppnå ønsket inklusjonsrate. Med bakgrunn i pasientgruppens lange forventede levetid vil pasientene følges i 15 år etter inklusjon. Dette vil i seg selv gi et unikt materiale for å studere uønskede langtidsvirkninger og overlevelse.

Intervensjon

Strålebehandling er den eneste studierelaterte behandlingen og behandling for øvrig vil gis etter standard retningslinjer. Strålebehandlingen gis med fraksjonering som er lik i begge armer; for grad 2 neoplasmer 1,8 Gy x30 (totaldose 54 Gy RBE; Relative Biological Effectiveness) og for grad 3 1,8 Gy x33 (totaldose 59,4 Gy RBE). Fotonstrålebehandling vil gis på pasientenes lokale behandlingsinstitusjon, mens alle pasientene som randomiseres til protonstrålebehandling vil motta dette ved Skandionkliniken i Sverige inntil protonsentrene i Oslo og Bergen åpner i 2024. For å unngå metodisk skjevhet vil onkologer ved pasientenes lokale behandlingsinstitusjon stå for inntegning av målvolumer og risikoorganer for alle sine pasienter, både for foton- og protonpasientene. Stråleplanen lages lokalt for fotonpasientene, mens protonplanene lages ved svenske sentra. Da strålebehandlingen er den eneste studieintervensjonen vil adverse events inkludert serious adverse events følges i bare 1 år etter ferdigstilt strålebehandling. Det er i tillegg valgt ut en rekke uønskede hendelser av spesiell interesse (adverse events of special interest; AESI) som vil registreres gjennom hele studieforløpet. AESI inkluderer kvalme, håravfall, dermatitt, tinnitus, redusert hørsel, øyeplager, sekundære neoplasmer, epilepsikontroll, tretthet og hodeverk.

Dummy run

Subjektive vurderinger ved inntegning av målvolum, risikoorganer og oppsett av strålefelt er av stor betydning når man skal lage en stråleplan. Målvolumsdefinisjonen ved diffuse gliomer kan, på grunn av deres diffust infiltrative vekstmønster, være spesielt vanskelig. Som kvalitetssikring i PROGLIO- studien skal det gjennomføres en dummy run studie, hvor inntegning av målvolum og risikoorganer skal gjøres på minst 1 kasus. Figur 1-3 viser inntegninger av henholdsvis CTV (Clinical Target Volume), hippocampus og hjernestammen av ulike onkologer ved 2 ulike PRO-GLIO behandlingsinstitusjoner (Oslo universitetssykehus (OUS) og Sahlgrenska Universitetssjukehuset i Gøteborg). Dette illustrerer at noen risikoorganer som for eksempel hjernestammen, er lettere å definere enn andre som for eksempel hippocampus, noe som resulterer i større uoverensstemmelse mellom ulike inntegnere for sistnevnte. I tillegg til inntegning skal det i dummy runstudien doseplanlegges. Etter konsensus mellom studiesenteret ved OUS og Sahlgrenska er det laget konsensus- GTV og -CTV som skal benyttes ved denne doseplanleggingen. Figur 4 viser stråleplaner for ett av dummy run kasusene; proton- og fotonplan fra Sahlgrenska og fotonplan laget ved OUS.

Både inntegning og stråleplaner vil gjennomgås og vurderes opp mot gitte kriterier. Alle norske sentre vil lage fotonplaner, mens man ved sentrene i Sverige vil lage foton- og protonplaner. Alle sentrE må gjennomføre dummy run før de kan starte inklusjon av pasienter. På denne måten vil man sikre mest mulig homogen tilnærming til stråleplanleggingen, og optimal overenstemmelse med protokoll. En potensiell sekundærgevinst ved PRO-GLIO dummy run er en generell kvalitetsheving av strålebehandling av hjernesvulster i Norge og Sverige.

Endepunkter

Primært endepunkt i studien er FIFS (first intervention free survival) ved 2 år; man vil vise at protonstrålebehandling ikke gir dårligere levetidsutsikter enn fotonstrålebehandling for pasienter med IDH-muterte diffuse gliomer grad 2-3. FIFS er valgt fremfor progresjonsfri overlevelse fordi man ved diffuse gliomer ofte velger å starte ny tumorrettet behandling før en pasient radiologisk etter RANO (Response Assessment in Neuro-Oncology)- kriterier kvalifiserer for å ha progressiv sykdom. To hovedsekundærendepunkter er valgt, fatiguenivå og kognitiv status 2 år etter baseline.

I tillegg er det mange andre sekundære og eksperimentelle endepunkter (Tabell 1). Disse inkluderer en rekke overlevelsesparametre, spesielt interessant vil det være å se på rate av lokale residiver (innenfor 95 % isodose til målvolumet) og fjernresidiver (utenfor 95 % isodose til målvolumet). Videre vil man se på mange subjektivt så vel som objektivt baserte endepunkter, inkludert nevropsykologiske og helseøkonomiske. Nevropsykologisk håper man å få gjennomført elektroniske tester fra CANTAB (Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery) som for de norske pasientene vil sammenlignes med en utvidet nevropsykologisk undersøkelse. Den nevropsykologiske undersøkelsen av de norske deltakerne kan bidra til å øke kunnskap om kognitive senskader og rehabiliteringsbehov hos pasientgruppen. Spørsmålet er om CANTAB-testene kan bidra til å identifisere pasienter som har nytte av utvidet nevropsykologisk testing og rehabilitering. Livskvalitet vil undersøkes bredt, blant annet ved bruk av pasientrapporterte utfallsmål (PROMs). Her vil pasientene besvare en rekke validerte spørreskjema elektronisk gjennom hele behandlingsforløpet: ved baseline, 5 måneder og 1, 2, 5, 10 og 15 år (Tabell 2).

Som del av PRO-GLIO vil man samle inn omfattende mengder data; bivirkninger og stråledoser til risikoorganer ved proton- og fotonstrålebehandling. Kombinert dybdeanalyse av disse data har potensiale til å gi kunnskap om forskjeller mellom proton- og fotonterapi; kunnskap som vil være overførbar til strålebehandling også av andre cerebrale neoplasmer.

Pårørende

Pårørende til pasienter med diffuse gliomer grad 2-3 blir også påvirket av pasientenes diagnose og konsekvensene av den. Som del av PRO-GLIO vil pårørende tilbys inklusjon i en delstudie hvor de fyller ut validerte skjemaer elektronisk (26-29), på samme tidspunkter som pasientene fyller ut sine pasientrapporterte utfallsmålskjema. Pårørendes perspektiver, helserelaterte livskvalitet og omsorgsbyrde er viktig og kunnskap som erverves om dette vil gi en ekstra dimensjon til PRO-GLIO.

Kvalitativ delstudie

For å kunne få en bedre dybdeforståelse av hvordan pasientene opplever å få diagnosen diffust gliom grad 2-3, håndtering av usikkerheten knyttet til den, forventninger til behandling, synet på fremtiden og informasjonsbehov, vil det gjennomføres en kvalitativ delstudie. Her vil 20 norske pasienter, 10 i hver behandlingsarm, intervjues ved baseline, etter 5 måneder og 2 år. Intervjuene vil være semistrukturerte og analyseres ved hjelp av tematisk analyse (30). Intervjuguiden er utarbeidet i samråd med en hjernesvulst brukergruppe, hvor vi har fått innspill med tanke på hvilke tema som er viktig å belyse. Vi vil både sammenligne de to behandlingsarmene og utviklingen hos pasientene over tid. Tanken er at disse intervjuene skal supplere PROMs-skjema og gi enda mer kunnskap om pasientenes livskvalitet. Vi tror det er mye å lære av pasientenes egne perspektiver og refleksjoner.

Oppfølging

IDH-mutert diffust gliom grad 2-3 er prinsipielt sett en inkurabel sykdom, dog med relativt lang forventet levetid. Pasientene skal følges i PRO-GLIO i 15 år etter inklusjon. MR-intervallene tas jevnlig som ved standard oppfølging av pasientgruppen; ved gitte tidspunkter skal man også registrere RANO-status. Oppfølgingen vil ellers være rettet mot endepunktene i studien.

Resultater

Inklusjon av pasienter startet i januar 2022 ved Oslo Universitetssykehus med flere sentre som åpnes i disse dager. Dummy run er gjennomført ved de første 5 sentrene.

Fortolkning

For pasienter som blir diagnostisert med IDH-muterte diffuse gliomer grad 2-3 er det viktig å ikke bare belyse overlevelse, men også senbivirkninger relatert til behandling. Det finnes per i dag ingen kurativt rettet terapi for denne sykdommen, og livskvalitet i den gjenstående delen av livet – etter at diagnosen er stilt – er svært viktig. Håpet er at protonstrålebehandling kan gi mindre senbivirkninger uten at dette går på bekostning av overlevelse. Med PRO-GLIO-studien vil man forhåpentligvis erverve mye relevant kunnskap om denne balansen. Kunnskap fra PRO-GLIO vil også være anvendelig for pasienter med andre typer hjernesvulster som får strålebehandling mot hjernen.

Referanser:

1. Cancer Registry of Norway. Cancer in Norway 2020 – Cancer incidence, mortatlity, survival and prevalence in Norway.: Oslo: Cancer Registry of Norway; 2021.
2. Louis DN, Perry A, Wesseling P, Brat DJ, Cree IA, Figarella-Branger D, et al. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Neuro-Oncology. 2021;23(8):1231-51.
3. Olar A, Wani KM, Alfaro-Munoz KD, Heathcock LE, van Thuijl HF, Gilbert MR, et al. IDH mutation status and role of WHO grade and mitotic index in overall survival in grade II-III diffuse gliomas. Acta neuropathologica. 2015;129(4):585-96.
4. Jiang S, Zanazzi GJ, Hassanpour S. Predicting prognosis and IDH mutation status for patients with lower-grade gliomas using whole slide images. Scientific Reports. 2021;11(1):16849.
5. Taal W, van der Rijt CCD, Dinjens WNM, Sillevis Smitt PAE, Wertenbroek AAACM, Bromberg JEC, et al. Treatment of large low-grade oligodendroglial tumors with upfront procarbazine, lomustine, and vincristine chemotherapy with long follow-up: a retrospective cohort study with growth kinetics. Journal of Neuro-Oncology. 2015;121(2):365-72.
6. Gorlia T, Delattre J-Y, Brandes AA, Kros JM, Taphoorn MJB, Kouwenhoven MCM, et al. New clinical, pathological and molecular prognostic models and calculators in patients with locally diagnosed anaplastic oligodendroglioma or oligoastrocytoma. A prognostic factor analysis of European Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumour Group Study 26951. European Journal of Cancer. 2013;49(16):3477-85.
7. Franceschi E, Tosoni A, Bartolini S, Minichillo S, Mura A, Asioli S, et al. Histopathological grading affects survival in patients with IDH-mutant grade II and grade III diffuse gliomas. European Journal of Cancer. 2020;137:10-7.
8. Ahmed SK, Brown PD, Foote RL. Protons vs Photons for Brain and Skull Base Tumors. Seminars in Radiation Oncology. 2018;28(2):97-107.
9. Scoccianti S, Detti B, Cipressi S, Iannalfi A, Franzese C, Biti G. Changes in neurocognitive functioning and quality of life in adult patients with brain tumors treated with radiotherapy. Journal of Neuro-Oncology. 2012;108(2):291-308.
10. Pearson CM, Ecklund-Johnson E, Gale SD. Neurosurgical Neuropsychology. The Practical Application of neuropsychology in the Neurosurgical Practice: Academic Press; 2019 2019/01/01/.
11. van Coevorden-van Loon EMP, Coomans MB, Heijenbrok-Kal MH, Ribbers GM, van den Bent MJ. Fatigue in patients with low grade glioma: systematic evaluation of assessment and prevalence. Journal of Neuro-Oncology. 2017;133(2):237-46.
12. Kiebert GM, Curran D, Aaronson NK, Bolla M, Menten J, Rutten EHJM, et al. Quality of life after radiation therapy of cerebral low-grade gliomas of the adult: results of a randomised Phase III trial on dose response (EORTC trial 22844). European Journal of Cancer. 1998;34(12):1902-9.
13. Durante M, Orecchia R, Loeffler JS. Charged-particle therapy in cancer: clinical uses and future perspectives. Nature Reviews Clinical Oncology. 2017;14(8):483-95.
14. Chalder T, Berelowitz G, Pawlikowska T, Watts L, Wessely S, Wright D, et al. Development of a fatigue scale. Journal of psychosomatic research. 1993;37(2):147-53.
15. The Trøndelag Health Study (HUNT). HUNT-3 https://www.ntnu.no/hunt/sp-rreskjema: NTNU; [
16. Eysenck HJ, & Eysenck, S- B. G. Manual of the Eysenck Personality Inventory. London: University of London Press; 1964.
17. Thorsen L, Gjerset GM, Loge JH, Kiserud CE, Skovlund E, Fløtten T, et al. Cancer patients’ needs for rehabilitation services. Acta Oncologica. 2011;50(2):212-22.
18. Spitzer RL, Kroenke K, Williams JBW, Löwe B. A Brief Measure for Assessing Generalized Anxiety Disorder: The GAD-7. Archives of Internal Medicine. 2006;166(10):1092-7.
19. Kroenke K, Spitzer RL, Williams JB. The PHQ-9: validity of a brief depression severity measure. J Gen Intern Med. 2001;16(9):606-13.
20. Aaronson NK, Ahmedzai S, Bergman B, Bullinger M, Cull A, Duez NJ, et al. The European Organization for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30: A Quality-of-Life Instrument for Use in International Clinical Trials in Oncology. JNCI: Journal of the National Cancer Institute. 1993;85(5):365-76.
21. Osoba D, Aaronson NK, Muller M, Sneeuw K, Hsu MA, Yung WK, et al. The development and psychometric validation of a brain cancer quality-of-life questionnaire for use in combination with general cancer-specific questionnaires. Quality of life research : an international journal of quality of life aspects of treatment, care and rehabilitation. 1996;5(1):139-50.
22. The Trøndelag Health Study (HUNT). HUNT-4 https://www.ntnu.no/hunt/sp-rreskjema: NTNU; [
23. Janssen MF, Pickard AS, Golicki D, Gudex C, Niewada M, Scalone L, et al. Measurement properties of the EQ-5D-5L compared to the EQ-5D-3L across eight patient groups: a multi-country study. Quality of Life Research. 2013;22(7):1717-27.
24. Finbråten HS, Wilde-Larsson B, Nordström G, Pettersen KS, Trollvik A, Guttersrud Ø. Establishing the HLS-Q12 short version of the European Health Literacy Survey Questionnaire: latent trait analyses applying Rasch modelling and confirmatory factor analysis. BMC Health Services Research. 2018;18(1):506.
25. Nayak L, DeAngelis LM, Brandes AA, Peereboom DM, Galanis E, Lin NU, et al. The Neurologic Assessment in Neuro-Oncology (NANO) scale: a tool to assess neurologic function for integration into the Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) criteria. Neuro-Oncology. 2017;19(5):625-35.
26. Brooks R. EuroQol: the current state of play. Health Policy. 1996;37(1):53-72.
27. Ware JE, Jr., Sherbourne CD. The MOS 36-item short-form health survey (SF-36). I. Conceptual framework and item selection. Medical care. 1992;30(6):473-83.
28. Wimo A, Wetterhold A, Mastey V, Winblad B. Evaluation of the resource utilization and caregiver time in Anti-Dementia drug trials – a quantitative battery. In: Wimo A, Karlsson G, Jönsson B, Winblad B, editors. The health Economics of Dementia. London, UK: Wiley’s; 1998.
29. Elmståhl S, Malmberg B, Annerstedt L. Caregiver’s burden of patients 3 years after stroke assessed by a novel caregiver burden scale. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation. 1996;77(2):177-82.
30. Braun V, Clarke V. Using thematic analysis in psychology. Qualitative Research in Psychology. 2006;3(2):77-101.