René van Helvoirt Senter for kreftbehandling, Kristiansand
René van Helvoirt
Denne artikkelen ble trykket i Onkonytt for flere år tilbake. Siden dette er viktig kunnskap å ha for de som jobber med stråleterapi, siden det har kommet mange nye onkologer og LiS i Onkonytt’s lesergruppe og siden Onkonytt artikler nå også er på nett og er søkbare, følte vi at vi burde publisere det på nytt.
Innledning
Ekstra pauser (d.v.s. utover helgene) i strålebehandlingsserier er uønsket siden de kan føre til dårligere lokal tumor kontroll. Den biologiske forklaringen er repopulasjon av klonogene tumorceller. Ekstra pauser kan oppstå grunnet 1. helligdager, 2. maskinstans eller 3. pasientsykdom som følge av behandlingsrelatert toksisitet eller komorbiditet.
De fleste rapporter og studier som adresserer dette er innen hode-halskreft og livmorhalskreft. For lunge-, blære-, bryst- og prostatakreft er det lite data. Ved plateeptelcarcinomer i hode-hals regionen har man kommet fram til cirka 1,6% tap i lokal kontroll sannsynlighet per dag at behandlingstiden forlenges. Ved livmorhalskreft er det noe lavere, cirka 0,8% per dag. Man kan også beskrive problemet omvendt: hvilken ekstra dose per dag er nødvendig for å beholde samme nivå av tumor kontroll (såkalt ’time-factor’). Ved plateeptelcarcinomer i hode-hals regionen har man da kommet fram til cirka 0,6Gy per dag at behandlingstiden forlenges (ved bruk av 2Gy fraksjonsstørrelse).
Konsekvensen av en ekstra pause som ikke kompenseres for, vil variere med type kreft og med faktum om behandlingen gjelder primærbehandling eller post-operativ behandling. Største negative konsekvens er ved kurativt rettet primærbehandling av plateepitelcarcinomer. Ved palliasjonsbehandling vil det være liten eller ingen konsekvens.
Det er forskjellige metoder som kan anvendes hvis man ønsker å kompensere for ekstra pauser og de har forskjellige strålebiologiske og logistiske fordeler og ulemper. Metodene vil bli beskrevet nedenfor. I tilfeller hvor man velger å kompensere gjennom økt fraksjonsstørrelse og/eller økt totaldose, kan det bli økt risiko for senskader. For å tallfeste dette, må man beregne såkalte iso-effektive doser.
Beregning av iso-effektive doser
Basisen for beregningene er den lineær-kvadratiske cell-overlevelsesmodellen. Beregninger kan gjøres gjennom den Biologiske Effektive Dosen (BED) – formularen. BED er den teoretiske dosen, gitt i uendelig små fraksjonsstørrelser, som gir samme biologiske endepunkt som det anvendte dose-fraksjoneringsregimet. Det biologiske endepunktet er oftest tumor kontroll for cancere og senskade risiko for friskt vev.
d
BED = D ( 1 + ─── )
α/β
D er totaldosen, gitt med fraksjonsstørrelse d. Den α/β ratioen karateriserer sensitiviteten for fraksjonering i vevet som er under vurdering. Man velger ofte α/β = 10Gy for tumor, α/β = 3Gy for senskade i bløtvev og α/β = 2Gy for senskade i hjernevev, medulla og nerver. Det er et regne eksempel nedenfor under avsnittet om kompensasjonsmetode 2.
Mulige kompensasjonsmetoder
Det finnes 3 metoder for å kompensere, hvorav metode 1 er førstevalg:
1 Post-gap acceleration
Denne metoden har som mål å overholde total behandlingstid, total dose og dose per fraksjon. Metoden er førstevalg siden det ikke vil bli en negativ effekt på sannsynligheten for tumor kontroll og heller ikke på senskaderisiko . Man velger å kompensere ved å enten gi behandling på helgedagene eller ved å gi 2 behandlinger på en dag.
Behandling på helgedager er strålebiologisk å foretrekke siden intervallet mellom fraksjonene forblir ca 24 timer. Ulempen er på den organisatoriske siden, da personalet må stille opp utenom vanlig arbeidstid. Med pauser sent i behandlingsserier kan det bli for få helgedager igjen for å kompensere på denne måten.
Den andre måten er å gi 2 behandlinger på en dag i like mange dager som det var pause (jevnt fordelt over behandlingstiden som står igjen). Intervallet mellom de 2 daglige farksjonene skal være minst 6 timer og fortrinnsvis 8 timer for å gi reparasjonstid til de friske cellene i målvolumet. Men siden det også er en langsommere reparasjonskomponent i vevscellene, må man regne med at reparasjonen er noe lavere sammenlignet med et 24 timers interfraksjon intervall. Når det gjelder medulla spinalis har dyreeksperimeneter vist cirka 15% lavere toleransedose hvis alle 2Gy fraksjonene ble gitt med et 6-8 timers intervall (sammenlignet med et 24 timers intervall). Men siden det stort sett bare vil bli noen få dager i hele serien at det gis 2 fraksjoner om dagen, er dette vanligvis ikke noe man trenger å ta hensyn til.
2 Økning av fraksjonsstørrelse
Denne metoden kompenserer ved å gi en større dose per fraksjon ved de gjenstående fraksjonene. Den totale behandlingstiden forblir det samme. Det foretrekkes å fordele den tapte dosen over alle gjenstående fraksjonene. Men spørsmålet er hvilken fraksjonsdose det bør bli, siden BED for tumor kontroll i de aller fleste tilfellene vil være annerledes enn BED for senskade (annen α/β). Hvis man tar utgangspunkt i samme nivå av tumor kontroll sannsynlighet (d.v.s. iso-effektiv dose for tumor kontroll), vil det bli noe økt risiko for senskade. Og hvis man tar utgangspunkt i samme nivå av senskade-risiko, vil det bli en noe lavere BED for tumor kontroll.
For eksempel: en planlagt 2 dagers pause i en opprinnelig planlagt 2Gy*30 serie, kunne kompenseres for ved å gi hele behandlingen med fraksjonering 2,12Gy*28 isteden hvis man tar utgangspunkt i samme nivå av tumor kontroll (gir bare 1% økning i BED for senskade; α/β tumor = 10, α/β senskadevev = 3) eller ved å gi 2,10Gy*28 hvis man tar utgangspunkt i samme nivå av senskade (gir bare 1% nedgang i BED for tumor kontroll). Forskjellene som i dette eksempelet med kompensasjon helt fra starten av serien er så beskjedne at metoden er godt brukbar, men ved uforutsette pauser sent i behandlingsserier (med færre fraksjoner igjen som kan brukes for å fordele den tapte dosen og dermed større fraksjoner), blir metoden dårlig (se regne eksempel nedenfor).
Fordelen med denne metoden er at det fremdeles er bare 1 fraksjon per dag, noe som kan være et argument i en poliklinisk behandlingssituasjon med fulle maskiner.
Regne eksempel for situasjon med uforutsett pause:
En pasient har startet planlagt behandling med 2Gy*35 over 7 uker, men etter 4 uker blir han syk og mister en hel uke. Legen velger å kompensere med metode 2: det gjenstår 2 uker og legen skal øke fraksjonsstørrelsen i de siste 10 fraksjonene. Han velger å ta hensyn til senskade-risiko (α/β=3) og vil beholde den på samme nivå.
Planlagt var 2Gy*35:
2Gy*35: BED = 70 (1 + 2/3) = 116,9 Gy
Det er allerede gitt 4 ukers beh., d.v.s. 2Gy*20:
2Gy*20: BED = 40 (1 + 2/3) = 66,7 Gy
Det gjenstår da 116,9 – 66,7 = 50,5 Gy fordelt over 10 fr:
50,2 = 10*d (1 + d/3) > d = 2,66 Gy
Så det blir 2,66 Gy * 10 for å fullføre serien.
Men ved å ta utgangspunkt i uendret senskade risiko, aksepterer legen en 2,7 % lavere biologisk effekt på tumor (α/β = 10):
Planlagt var 2Gy*35:
BED = 70 (1 + 2/10) = 84 Gy
Det er gitt 2Gy*20 + 2,66Gy*10, dvs BED
= 40 (1 + 2/10) + 26,6 (1 + 2,66/10) = 81,7 Gy
Hvis legen ønsker å ha samme nivå av tumor kontroll sannsynlighet (α/β = 10) og dermed aksepterer en høyere senskade risiko, ser regnestykket slikt ut:
Planlagt var 2Gy*35:
2Gy*35: BED = 70 (1 + 2/10) = 84 Gy
Det er allerede gitt 4 ukers beh., d.v.s. 2Gy*20:
2Gy*20: BED = 40 (1 + 2/10) = 48 Gy
Det gjenstår da 84 – 48 = 36 Gy fordelt over 10 fr:
36 = 10*d (1 + d/10) > d = 2,81 Gy
Så det blir 2,81 Gy * 10 for å fullføre serien.
Men ved å ta utgangspunkt i uendret senskade risiko, aksepterer legen en 3,6 % høyere biologisk effekt på senskadevev (α/β = 3):
Planlagt var 2Gy*35: BED = 70 (1 + 2/3) = 116,9 Gy
Det er gitt 2Gy*20 + 2,81Gy*10, dvs BED = 40 (1 + 2/3) + 28,1 (1 + 2,81/3) = 121,1Gy
Dette er en enkel metode, men betydelig dårligere enn de 2 forrige. En pausedag gir med en gang nødvendighet for kompensasjon for 2 dager, siden selve ekstrafraksjon også krever en dag. Og noen ganger vil dette innebære at behandlingen går over en helg og dermed gi ytterlige 2 ekstra pausedager. Så en pasient med pausedag på en fredag, kan ende opp med kompensasjon for 4 dager! Den høyere totaldosen gir dessuten også økt risiko for senskader.
Praktiske anbefalinger
Ved kurative strålebehandlingsserier bør man gjøre det man kan for å unngå ekstra pauser. Men hvis en pause er uunngåelig, bør pasientens casus diskuteres med ansvarlig overlege og fysiker for å se om pausen må kompenseres for og hvis så,
på hvilken måte.
Ved kompensasjon for ekstra pauser, brukes fortrinnsvis Post-gap acceleration metoden. Hvis det er flere pausedager som må kompenseres for, skal dagene med 2 fraksjoner fordeles jevnt over den resterende behandlingstiden.
Ekstra pause på 1 dag
Pasienter som får kurativt rettet strålebehandling og som får en ekstra pause på 1 dag, trenger til vanlig ikke kompensasjon med mindre pausen fører til at behandlingsperioden vil inkludere en ny helg. I så fall skal det kompenseres for. For eksempel, en pasient som opprinnelig skulle være ferdig på en onsdag, kan avslutte på torsdag, men en pasient som skulle være ferdig på en fredag, bør aksellereres slik at man unngår å avslutte serien på mandag.
Ekstra pause på 2 eller flere dager
Pasienter som får kurativt rettet strålebehandling og som får en ekstra pause på 2 eller flere dager, trenger til vanlig kompensasjon. Kravet om dette er større hos pasienter som får primær strålebehandling (dvs makrotumor tilstede) enn hos pasienter som får post-operativ strålebehandling.
Referanser
Guidelines for the management of the unscheduled interruption or prolongation of a Radical Course of Radiotherapy (2002)
Board of Faculty of Clinical Oncology.
The Royal College of Radiologists.