OnkoNytt

PRADA-Hjertestudie hos brystkreft pasienter på Akershus Universitetssykehus (Ahus)

onkoadmin

Av Siri Lagethon Heck1,2,3, Geeta Gulati1,2,3, Anne Hansen Ree3,4, Berit Gravdehaug5, Helge Røsjø2,3,6, Kjetil Steine1,3, Åse Bratland7, Pavel Hoffmann8, Jürgen Geisler3,4, Torbjørn Omland1,2,3

1Hjertemedisinsk avdeling, Medisinsk divisjon, Akershus universitetssykehus, 2Senter for hjertesviktforskning, 3Institutt for klinisk medisin,
Universitetet i Oslo, 4Kreftavdelingen, Medisinsk divisjon, Akershus universitetssykehus, 5Avdeling for bryst- og endokrinkirurgi, Akershus
universitetssykehus, 6Medisinsk divisjon, Akershus universitetssykehus, 7Avdeling for Kreftbehandling Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet, 8Seksjon for kardiologisk intervensjon Kardiologisk avdeling Hjerte-, lunge- og karklinikken Oslo Universitetssykehus, Ullevål.

Adjuvant behandling av brystkreft med cellegift, lokal stråling og det monoklonale antistoffet trastuzumab (ved HER-2 positivitet) har bedret den sykdomsfrie overlevelsen, men har samtidig økt risikoen for senbivirkninger, spesielt med tanke på utvikling av hjerteskade som kan føre til hjertesvikt hos noen pasienter. En randomisert, dobbelt blindet studie fra Akershus Universitetssykehus, PRADA-studien, viser at den adjuvante behandlingen kun ga et lite fall i systolisk hjertefunksjon, og at dette fallet ble forhindret av candesartan, men ikke metoprolol.

Bakgrunn

Moderne behandling for brystkreft med operasjon etterfulgt av cellegift, antistoffbehandling, antihormonbehandling og stråling har ført til økt sykdomsfri overlevelse (1). Imidlertid er antrasykliner, trastuzumab og strålebehandling kjent for sin kardiotoksisitet, med økt risiko for utvikling av nedsatt systolisk hjertefunksjon som kan utvikle seg til symptomatisk hjertesvikt hos noen pasienter (2-5). Den kardiotoksiske effekten av antrasykliner er doseavhengig, og gir irreversibel hjerteskade. Lavere kumulative doser, kontinuerlig infusjon og mindre kardiotoksiske derivater har redusert, men ikke eliminert risikoen for hjerteskade. (6) Det monoklonale antistoffet trastuzumab, som gis til pasienter med den mer aggressive HER2 positive brystkreftformen kan også gi nedsatt systolisk hjertefunksjon. Denne hjerteskaden er ikke doseavhengig, og kan i større grad være reversibel (7-9). Med en aldrende befolkning og et økende antall langtidsoverlevende kreftpasienter har forebygging av kardiotoksisitet blitt et prioritert felt og gitt opphav til fagfeltet ”Kardio-Onkologi ” (2, 10). Tidligere studier i heterogene pasientgrupper med cancer med ulike behandlingsregimer tyder på at angiotensin konverterende enzym-hemmere (ACE-hemmere), angiotensin reseptorblokkere (ARB) og betablokkere, som er vanlige medikamenter i hjertesviktbehandling kan forhindre eller redusere antrasyklinindusert hjerteskade. (11, 12) Det har imidlertid til nå manglet randomiserte, placebokontrollerte, dobbeltblindende studier av den forebyggende effekten av ACE-hemmer/ARB og betablokker ved adjuvant behandling av brystkreft.

PRADA-studien

PRevention of cArdiac Dysfunction during Adjuvant breast cancer therapy (PRADA) -studien var en randomisert, placebokontrollert, 2 x 2 faktoriell, dobbeltblindet studie ved Akershus Universitetssykehus (13). Studiens hypotese var at forebyggende behandling med angiotensinreseptor blokkeren candesartan og betablokkeren metoprolol kan forhindre fall i systolisk hjertefunksjon ved tidlig brystkreftbehandling, målt som endring i venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon (EF) ved hjerte MR (magnetisk resonans). 120 stort sett ellers friske kvinner i alderen 18-70 år som skulle ha antrasyklinholdig adjuvant brystkreft-behandling ble mellom september 2011 og september 2014 inkludert i studien. De kunne ikke ha kontraindikasjoner mot eller allerede stå på ACE-hemmer/ARB eller betablokker. Pasientene ble stratifisert for eventuell trastuzumab-behandling og randomisert til candesartan og metoprolol, candesartan og placebo, metoprolol og placebo eller bare placebo. Studiemedisinene ble gitt etter den første MR undersøkelsen, men før oppstart av kjemoterapi, og pasientene fortsatte behandlingen under hele kreftbehandlingen. Måldosen for candesartan/placebo var 32 mg og metoprolol/placebo var 100 mg. Siste MR undersøkelse ble gjort i mai 2015. Fall i EF ble analysert etter ”intention-to-treat”-prinsippet. Hovedresultatene ble presentert på «Late-Breaking Clinical Trials» sesjonen ved American Heart Association-kongressen i Orlando i november 2015, og ble publisert i European Heart Journal i februar i år (14).

Resultater

Samlet fall i EF var 2.6% (95% CI 1.5,3.8) i placebogruppen og 0.8% (95% CI -0.4,1.9) i candesartan gruppen (p=0.026). Det var ingen forskjell i fall i EF mellom metoprolol- og placebogruppene :1.6% (95% CI 2.8,0.4) mot 1.8% (95% CI 3.0,0.7, p=0.772).
Ingen pasienter utviklet klinisk hjertesvikt.

Fortolkning

Adjuvant behandling av tidlig brystkreft hos ellers friske pasienter gir på kort sikt kun et lite fall i venstre ventrikkels systoliske hjertefunksjon. Dette fallet kan forebygges ved bruk av candesartan, men ikke metoprolol. Kardiotoksiske effekter av adjuvant behandling kan utvikle seg over tid. Videre oppfølging av disse pasientene er derfor viktig for å se hvordan hjertefunksjonen utvikler seg på lang sikt, og for å avgjøre hvorvidt candesartans beskyttende effekt fører til færre tilfeller av hjertedysfunksjon.  Ett-års kontroll av PRADA-pasientene vil bli avsluttet i juni 2016.

PRADA studiens stipendiater og hovedveileder, fra venstre Siri Lagethon Heck, Torbjørn Omland og Geeta Gulati.

Referanser:

  1. Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin 2012; 62: 10-29.
  2. Ewer MS, Ewer SM. Cardiotoxicity of anticancer treatments. Nat Rev Cardiol 2015; 12: 547-58.
  3. Tan TC, Neilan TG, Francis S, et al. Anthracycline-Induced Cardiomyopathy in Adults. Compr Physiol 2015; 5: 1517-40.
  4. Chien KR. Herceptin and the heart–a molecular modifier of cardiac failure. N Engl J Med 2006; 354: 789-90.
  5. Jaworski C, Mariani JA, Wheeler G, et al. Cardiac complications of thoracic irradiation. J Am Coll Cardiol 2013.
  6. Vejpongsa P, Yeh ETH. Prevention of Anthracycline-Induced CardiotoxicityChallenges and Opportunities. J Am Coll Cardiol 2014; 64: 938-45.
  7. Seidman A, Hudis C, Pierri MK, et al. Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience. J Clin Oncol 2002; 20: 1215-21.
  8. Ewer MS, Lippman SM. Type II chemotherapy-related cardiac dysfunction: time to recognize a new entity. J Clin Oncol 2005;
    23: 2900-2.
  9. Wadhwa D, Fallah-Rad N, Grenier D, et al. Trastuzumab mediated cardiotoxicity in the setting of adjuvant chemotherapy for breast cancer: a retrospective study. Breast Cancer Res Treat 2009; 117: 357-64.
  10. Albini A, Pennesi G, Donatelli F, et al. Cardiotoxicity of Anticancer Drugs: The Need for Cardio-Oncology and Cardio-Oncological Prevention. J Natl Cancer Inst 2010; 102: 14-25.
  11. Bosch X, Rovira M, Sitges M, et al. Enalapril And Carvedilol for Preventing Chemotherapy-Induced Left Ventricular Systolic Dysfunction in Patients with Malignant Hemopathies. The OVERCOME Trial. J Am Coll Cardiol 2013; 61: 2355-62.
  12. Cardinale D, Colombo A, Sandri MT, et al. Prevention of high-dose chemotherapy-induced cardiotoxicity in high-risk patients by angiotensin-converting enzyme inhibition. Circulation 2006; 114: 2474-81.
  13. Heck SL, Gulati G, Ree AH, et al. Rationale and design of the prevention of cardiac dysfunction during an Adjuvant Breast Cancer Therapy (PRADA) Trial. Cardiology 2012; 123: 240-7.
  14. Gulati G, Heck SL, Ree AH, et al. Prevention of cardiac dysfunction during adjuvant breast cancer therapy (PRADA): a 2 x 2 factorial, randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial of candesartan and metoprolol. Eur Heart J 2016.
Exit mobile version