Om partikler, antipartikler og Positron EmisjonsTomografi (PET)

Av Jan Folkvard Evensen, Spesialist i onkologi, tidligere overlege ved Kreftklinikken Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet

---

Et av de større gjennombrudd i fysikken var oppdagelsen av elektronet i 1897. Ved nøyaktige å måle hvordan katodestråler ble avbøyd i elektriske og magnetiske felt kunne JJ Thomson (1856-1940) bestemme forholdet mellom katodestrålenes elektriske ladning (e) og masse (m). Forholdet tilsa at katodestrålene besto av svært små partikler i atomær skala. Han kalte dem korpuskler. De fikk siden navnet elektroner.

På slutten av 1800 tallet rådet den klassiske fysikk. Ved hjelp av Newtons mekanikk, Maxwells elektromagnetisme og termodynamikk mente man å kunne gi en fullstendig beskrivelse av naturen. Det var imidlertid en del eksperimentelle observasjoner som ikke lot seg forklare med klassisk fysikk. Først og fremst gjaldt det stråling fra sorte legemer. I 1900 løste Max Planck (1858-1947) problemet ved å kvantisere energien. I atomær skala er ikke energien en kontinuerlig størrelse, den kan bare anta diskrete verdier. Dette kalles kvantisering.

I de påfølgende 25-30 år formuleres kvantemekanikken (1). Kvantemekanikk er en matematisk formalisme utviklet for håndtering av problemene i mikrokosmos. På atomært nivå oppfører naturen seg helt annerledes fra måten vi er vant til å tenke på. Fysikken er ikke lenger deterministisk, men stokastisk. Dvs. vi kan bare angi sannsynlighet for begivenheter som kan inntreffe. Kvantemekanikken har vært et uunnværlig verktøy for å forstå naturen og ligger til grunn for store deler av nåværende og fremtidige teknologi.

Sentralt i arbeidet med kvantemekanikken sto Werner Heisenberg (1901-1976 ) og Erwin Schrødinger (1887-1961 ). De kom til målet ad noe forskjellig vei, Heisenberg med matrisemekanikk, Schrødinger med bølgemekanikk. Schrødingers tilnærming til kvantemekanikken var nok den mest fruktbare. Det hadde å gjøre med lys. Lys var lenge ansett som bølgebevegelse; mange lysfenomener lot seg best forklare ved å betrakte lys som bølgebevegelse, for eksempel interferens. Ikke minst støttet Maxwells likninger opp om lys som bølgebevegelse (2). På begynnelsen av 1900 tallet, ble bølgeteorien alvorlig utfordret ved Plancks kvanteteori og Einsteins forklaring av den fotoelektriske effekt, lys måtte ha partikkelnatur. Partiklene fikk senere navnet fotoner. Newton (1642-1727) var også av den oppfatning at lys var korpuskler. Kan lys være begge deler? Ja, men aldri begge deler i en og samme situasjon. Avhengig av hvilke fenomener man skal forklare kan lys sees på som bølgebevegelse eller partikler (jfr. Bohrs komplimentaritets-prinsipp (2)). Komplimentaritetsprinsippet møter vi i et valg mellom to standpunkter, som – selv om de er innbyrdes motstridene – likevel hver for seg kan rettferdiggjøres.
De er nødvendige for en komplett beskriv-else. Dette er så nært vi kan komme en definisjon av komplimentaritetsprinsippet (3).

Bølger kan altså oppføre seg som partikler, og i 1924 kom Louis de Broglie (1892-1987) på den revolusjonerende ide at partikler, som f. eks. elektroner, kan uttrykke bølgeliknende egenskaper. Dette ga Schrødinger ideen om likningen som senere har båret hans navn, Schrødinger likningen som beskriver elektronets bevegelse (1).

Den opprinnelige Schrødinger likning var ikke i samsvar med relativitetsteorien, den kunne ikke brukes på partikler med relativistiske hastigheter, dvs. hastigheter nær lyshastigheten. Flere fysikere forsøkte å finne frem til en kvantemekanikk som kunne håndtere relativistiske effekter og i 1928 lyktes det Paul Adrien Maurice Dirac (1902-1984) å løse den relativistiske Schrødinger likning for elektronet (Dirac likningen). Dette var en av de største bedrifter i tjuende århundrets vitenskap, og var den første indikasjon på eksistensen av antipartikler/antimaterie. Det mest påfallende ved løsningen var at elektronet kunne ha både positiv og negativ energi. Dette avstedkom tolkningsproblemer. Dirac konkluderte med at det for elektronet fantes et kontinuum av positive og negative energitilstander (Dirac sea). Elektronet kunne anta energi fra hvileenergi (mec2) til ∞ og fra negativ hvileenergi (-mec2) til -∞, men ingen mellomliggende energi (me er elektronets hvilemasse (Fig. 1)).

Et foton med energi > 2mec2 (>2x elektronets hvileenergi) vil da kunne løfte et elektron fra en negativ til en positiv energitilstand. Dette etterlater et hull i det negative energikontinuum. Vakansen manifesterer seg som et positron, en partikkel med samme masse som elektronet, men med positiv ladning, elektronets antipartikkel. Ved dette dannes altså to partikler, et elektron og et positron. Dette er hva vi kaller pardannelse, en av tre viktige mekanismer vi kjenner fra stråleterapien. De andre er fotoelektrisk effekt og Compton spredning.

Carl D. Anderson (1905-1991) påviste positronet i kosmisk stråling i 1932.

Det er intet mystisk ved antipartikler, man kunne godt kalt partikler antipartikler, og vice versa. Det som er litt mystisk er at universet tilsynelatende består utelukkende av materie, ingen antimaterie. Ut fra hva man vet om symmetri ville man forvente like mye av hver. De første sekunder etter Big Bang var forholdene ekstreme, man antar at det er her ubalansen (symmetribrudd) har oppstått. Andrej Sakharov (1921-1989), den sovjetiske hydrogenbombens far, har gitt betydelige bidrag i forsøk på å oppklare universets baryon asymmetri, men problemet anses fremdeles ikke helt løst. I 1968 vakte Sakharov oppsikt ved å sende ut et stort samfunnskritisk skrift, Tanker om fremskritt, fredelig sameksistens og intellektuell frihet, som resulterte i at han ble avsatt fra sin forskerstilling. I 1970 dannet han sammen med to andre vitenskapsmenn en upolitisk menneskerettighetskomité, og for sin innsats ble han tildelt Nobels fredspris 1975. Prisen ble mottatt av hans hustru Jelena Bonner, da han selv ikke fikk lov til å reise til Oslo.

Det motsatte av pardannelse er materie annihilasjon. Det skjer når en partikkel kolliderer med sin antipartikkel. Partiklene opphører å eksistere og omdannes til energi i form av gammastråling. Når dette skjer med et elektron-positron par dannes to antiparalelle (motsatt rettet) gamma kvant med energi 511 keV (= elektronets hvileenergi (Fig. 2)). Gammakvantene har motsatt retning slik at momentet bevares. Det er nettopp dette som er grunnlaget for PET. PET utnytter det faktum at samtidig deteksjon av to motsatt rettede gammakvant definerer en linje hvorpå punktet for annihilasjon ligger. Fig. 3 viser et såkalt Feynman diagram av en positron-elektron annihilasjon. I et Feynman diagram fremstilles positronet som et elektron som beveger seg bakover i tid. Antipartikler er partikler som beveger seg bakover i tid.

En norsk fysiker, Aadne Ore (1916 – 1980), ble internasjonalt kjent for sitt arbeid med et kjerneløst atom bestående av et elektron og et positron, det så kalte positronium. Han beskriver det kjerneløse atomet på flg. måte: «Atomet er en slags submikroskopisk dobbeltstjerne, hvor de to partnere, et elektron og et positron, hvirvler om hverandre i en kortvarig dødsdans som ender med materiell tilintetgjørelse og et bluss av elektromagnetisk stråling». Det er dette blusset som gir grunnlag for PET diagnostikken.

Utviklingen av PET spenner over mange dekader, med bidrag fra mange spesialiteter. Positron annihilasjonsstråling for avbildning av hjernesvulster ble tatt i bruk så tidlig som i 1950. Det første kliniske PET instrumentet kom i 1952. Etter hvert fulgte trinnvis utvikling av selve scanneren, fra opponerende roterende detektorer til ringdetektorer. Den første PET tomograf bygges av Michael E Phelps i 1973 (4).

Selve PET scanneren består av en ring scintillasjonstellere som omslutter pasienten (Fig. 2). Fotonene fra positron-elektron annihilasjonen registreres ved samtidighet (tidsforskjell <0.3 nanosekund = 0.3 x 10-9 sekund). På den rette linjen mellom de to samtidige ”eventer” ligger selve annihilasjonspunktet. Ved å registrere ti-tusener av samtidige hendelser er det mulig å kartlegge radioaktivitetens, og derved tracerens lokalisasjon og utbredelse. Dette gjøres ved å regne seg tilbake til fordelingen av annihilasjonspunktene. Det blir på en måte det inverse problem av hva man står over for i CT, hvor fotonene går utenfra og inn i stedet for innenfra og ut. Dette finnes det matematiske algoritmer for (5).

Ved PET anvendes nøytronfattige positron emitterende isotoper, de mest aktuelle er 11C, 13N, 15O og 18F. Disse dannes ved proton/deuteron bombardement av hhv. 14N, 16O, 14N og 20 Ne. De aktuelle nuklider har meget kort halveringstid (2-110 min) og må underkastes kjemiske reaksjoner før de er medisinsk anvendbare. Dette må foregå i løpet av 2 til 3 halveringstider. I praksis vil det si at de aktive nuklider må dannes umiddelbart før bruk, helst på stedet. Dette gjøres ved hjelp av syklotronderiverte protoner og deuteroner. Syklotronen (6) inngår derfor som en nødvendig del av et PET laboratorium. Nyere utvikling med supraledende magneter har gjort syklotronene mindre og lettere å integrere i et PET senter (7).

I begynnelsen av 1990 årene vurderte man ved Radiumhospitalet å etablere et PET – senter. Et slikt senter består av selve PET-scanneren, en syklotron for generering av radioaktive nuklider og en ”hot-lab” for kjemisk håndtering av de syklotrongenererte nuklider. I samarbeid med fysiker Vidar Jetne utredet jeg i den anledning muligheten av å anvende syklotronen til nøytronbestråling av kreft. Merutgiftene på begynnelsen av 1990-årene ved anskaffelse av en syklotron for nøytronbestråling (infrastruktur inkl.) i forhold til en PET-syklotron, utgjorde 5 lineærakseleratorer. Vi konkluderte derfor med ikke å gå for nøytronbestråling. Konklusjonen ville blitt den samme i dag (8). PET senteret kom først i 2006. Før det hadde vi en ”fattigmanns PET”. Nuklidene ble generert med syklotronen på Fysisk Institutt, UiO, Blindern. Derfra sendt til Kjeller for kjemisk håndtering, og så til Radiumhospitalet. Det hadde neppe latt seg gjøre med andre nuklider enn 18F (se under).

Oven nevnte nuklider blir bl.a. brukt til å studere dopamin opptak (11C), blodfløde og myocardial perfusjon (13N), cerebralt blodfløde (15O) og glukose metabolisme og cellulær proliferasjon (18F) (9). For at nuklidene skal kunne brukes i diagnostisk sammenheng må de koples til en dertil egnet ”vektor”. Det er nettopp dette som skjer på ”hot-labben”. Her skal bare nevnes den mest aktuelle i onkologisk sammenheng, nemlig 18F-FDG. Figur 4 viser, med de respektive hastighets konstanter (k1 – k4), mekanismen for hvordan 18F-FDG lokaliseres i glukose metaboliserende celler. k1 og k2 er relatert til FDG transport over kapillær/celle membran, hhv. inn og ut. Etter intracellulær transport fosforyleres 18F-FDG til å gi 18F-FDG-6-fosfat. k3 er hastighetskonstanten for fosforylering, k4 for defosforylering. 18F-FDG-6-fosfat er en ukjent analog av glukose-6-fosfat som ikke gjenkjennes av enzymet glukose-6-fosfatase, hvorfor den ikke tas videre i glukose fosforylerings sykelen. Den ”trappes” intracellulært. 18F-FDG opptak i kreftceller korrelerer med veksthastighet og en indikator for malignitet (9, 10).

FDG opptak i svulster angis gjerne som Standard Uptake Value eller SUV. SUV beregnes gjerne etter formelen SUV = (c/D) bw, hvor c er aktivitet i tumor som målt av PET skanneren (Bq/ml), D er den injiserte dose (Bq) og bw kroppsvekt i gram. SUV er en noe omdiskutert parameter med mange mulige feilkilder. Det er derfor viktig at undersøkelsen gjøres etter standardiserte protokoller (11).

K= k1k3/(k2+k3) kalles opptaks konstanten. Den er proporsjonal med SUV hvis k3 >0. PET avbilder funksjon og gir lite til ingen anatomisk informasjon. Avstanden et positron avlegger før annihilasjon er avgjørende for bildeoppløsning. Nuklider som avgir lavenergetiske positroner gir bedre oppløsning enn nuklider som avgir høyenergetiske positroner. 18F er i så måte optimal med β-energi på 0.242 MeV og veilengde på i underkant av 1 mm. I tillegg har 18F relativt lang halveringstid, 109.8 minutter (9). Det er gunstig mtp. kjemien 18F må underkastes før bruk. Anatomisk informasjon får vi ved å «serie kople» en CT skanner med PET skanneren, såkalt PET/CT.

Ved hode/hals-seksjonen på Radium-hospitalet tok vi i bruk PET/CT for inntegning av målvolum i 2007. Vi føler at vi har hatt god nytte av metoden ved planlegging av stråleterapi. Våre erfaringer så langt er i overensstemmelse med litteraturen. Per i dag foreligger imidlertid ingen internasjonalt aksepterte retningslinjer for inntegning av målvolum på grunnlag av 18F-FDG PET/CT. Det gjenstår mye klinisk rettet forskning før metoden kan tas rutinemessig i bruk. I enda større grad gjelder det ”dose painting” med andre tracere. Her er det mange variabler som må optimaliseres før metoden kan tas i klinisk bruk. Det er imidlertid stor forskningsaktivitet i feltet, noe som bidrar til at vi gradvis står på tryggere grunn (12, 13).

Einar Dale og medarbeider gjorde nylig opp vår erfaring med PET/CT i utredning av pasienter med lymfeknutemetastase(r) på hals fra ukjent origo. Man fant en deteksjons rate på ca. 7 %, noe som er langt mindre enn de 30 % som ofte er rapportert i litteraturen. Noe av forklaringen på dette kan være forbedring av andre diagnostiske metoder, hvorav panendoskopi er den viktigste (14).

Avslutningsvis, for å sette det hele i perspektiv – så godt som alle fysikere nevnt over har fått Nobelprisen i fysikk:
JJ Thomson 1906; M Planck 1918; A Einstein 1921; N Bohr 1922; A Compton 1927; L de Broglie 1929; W Heisenberg 1932; E Schrødinger og PAM Dirac 1933; C Anderson 1936; R Feynman 1965. A Sakharov fikk som nevnt Nobels fredspris i 1975.

---

Referanser:

1. Gamov G: Thirty year that shook physics. The Story of Quantum Theory. Anchor Books, Doubleday & Company, Inc., Garden City, NY, 1966
2. Evensen JF: International Year of Light 2015 and PDT. Onkonytt 2015; 2: 96-100
3. Olsen H: Niels Bohr – Fysikk og komplimentaritet. Fra Fysikkens Verden 2000; 3: 73-78
4. Brownell G: A History of Positron Imaging. Presentation in Celebration of the 50th Year of Services of the Author to the Massachusetts General Hospital (1999)
5. Daniel G, Dominikus N: The inverse problem of emission tomography. Inverse Problems 18 (2002) 1435–1460
6. Evensen JF: Akseleratorfysikk. Onkonytt 2015; 1: 18-23
7. Evensen JF: Helsebringende protoner. Fra Fysikkens Verden 2011; 1: 6-12
8. Evensen JF, Jetne V: Helsebringende nøytroner? Onkonytt 2012; 1: 22-26
9. Dowsett DJ, Kenny PA, Johnston RE: The Physics of Diagnostic Imaging, Second edition, Hodder Arnold 2006
10. Huang S-C: Anatomy of SUV. Nuclear Medicine and Biology 2000; 27: 643-646
11. Weber WA: Quantitative analysis of PET studies. Radiotherapy and Oncology 2010; 96: 308-310
12. Evensen JF, Bogsrud TV, Eilertsen K: PET/CT i utredning og behandling av kreft i hode/hals-regionen. BestPractice Nr. 8; September 2012: 7-11
13. Skretting A, Evensen JF, Løndalen AM, Bogsrud TV, Glomset OK, Eilertsen K. A gel tumour phantom for assessment of the accuracy of manual and automatic delineation of gross tumour volume from FDG-PET/CT. Acta Oncol. 2012; 52 (3), 636-44
14. Dale E, Moan JM, Osnes TA, Bogsrud TV. Cervical lymph node metastases of squamous cell carcinoma of unknown origin: the diagnostic value of FDG PET/CT and clinical outcome. Eur Arch Otorhinolaryngol 2017 Feb; 274 (2): 1015-1019.