Nytt om systemisk lungekreftbehandling

Av Odd Terje Brustugun, overlege dr med, OUS

---

De fleste lungekreftpasienter vil før eller siden få tilbud om systemisk behandling. I denne artikkelen gjennomgår jeg noen eksempler på nyvinninger innen dette feltet, men for en detaljert oversikt over behandlingsanbefalingene må man gå til handlingsprogrammet for lungekreft. Dette blir regelmessig oppdatert, og ligger både på Helsedirektoratets sider, og på Norsk lungekreftgruppes hjemmeside www.nlcg.no (Fig 1).

Småcellet lungekreft (SCLC)

For de ca 15% som har småcellet lungekreft (SCLC) har det dessverre ikke skjedd mye på kjemoterapifronten de siste år. Ved begrenset sykdom benyttes PV-kurer (cisplatin og etoposid) kombinert med stråleterapi, mens det gjerne er karboplatin i kombinasjon med etoposid som gis ved utbredt sykdom. Ved annenlinjes behandling brukes oftest kombinasjonen antracyklin/cyklofosfamid/vinkristin (ACO-kur), alternativet er topotekan. Flere sentra i Norge deltok nylig i en studie der topotekan ble sammenliknet med cabazitaxel i andrelinje SCLC, men konklusjonen var at cabazitaxel ikke gav forlenget PFS sammenliknet med topotekan [1]. Bendamustin er også nylig forsøkt i andrelinje ved SCLC, men responsene er ikke bedre enn hva man ser med de andre alternativene som er tilgjengelige [2]. Målrettet behandling har foreløpig ikke funnet noen plass ved småcellet lungekreft. Imidlertid er det påvist potensielt «druggable targets» også ved denne sykdommen, bl.a. i en studie hvor det norske miljøet deltok [3].

Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC)

Ved ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), derimot, har det vært store endringer innen systemisk behandling de siste årene. Dette gjelder i mindre grad konvensjonell cellegift, men også her har det vært en viss utvikling, ikke minst innen såkalt vedlikeholdsbehandling som blir nærmere beskrevet nedenfor.

Adjuvant kjemoterapi, i form av fire kurer cisplatin og vinorelbin, gir økt overlevelse for opererte pasienter i stadium II og III, mens for pasienter i stadium I er det ikke evidens for nytte av adjuvant cellegift [4].

Ikke operable potensielt kurable pasienter i stadium II/III får radikal kjemoradioterapi i form av 2-3 kurer cisplatin og etoposid (alt cisplatin og vinorelbin) kombinert med strålebehandling opptil en dose på minst 60Gy (se artikkel Strålebehandling ved lungekreft).

Dessverre har de fleste lungekreftpasientene langtkommet sykdom på diagnosetidspunktet, og også omtrent halvparten av de som har gjennomgått behandling med kurativ intensjon får tilbakefall. For disse har det heldigvis skjedd mye nytt i det siste, og mer er under utvikling.

Alle NSCLC-pasienter som ikke har plateepitelkarsinom-varianten, blir nå rutinemessig testet for mutasjoner i EGFR-genet, og fra høsten 2013 er anbefalingen at disse også testes for translokasjon i ALK-genet, da begge disse genforandringene predikerer god effekt av målrettet behandling [5, 6]. Utvidet testing kan også gjøres, som ved vurdering av inklusjon i kliniske studier.

For palliative pasienter hvor man ikke påviser spesifikke genforandringer er standard kjemoterapi 3-4 kurer karboplatin/vinorelbin, og eventuelt vedlikeholdsbehandling. Norsk lungekreftgruppe har nå satt i gang en nasjonal studie der pasienter med stabil sykdom eller respons etter førstlinje-behandlingen blir tilbudt randomisering mellom enten aktiv behandling med pemetrexed (Alimta) hver tredje uke til progresjon, eller tette kontrollerer og pemetrexed ved påvist progresjon. Denne studien er igangsatt på bakgrunn av lovende data fra flere studier som har sett på denne problemstillingen [7]. Det som fortsatt ikke er avklart er i hvor stor grad de gode resultatene fra vedlikeholdsbehandling var betinget i at en ganske stor andel av pasienter i placebogruppen ikke fikk andrelinjes kjemoterapi ved progresjon. Poenget med den norske studien er derfor nettopp å studere effekten av vedlikeholdsbehandling i en setting der flest mulig får andrelinjes kjemoterapi, enten det er umiddelbart etter førstelinje, eller «forsinket». Dermed studiens navn: Immediate or Delayed Alimta – IDA-studien.

EGFR

Ved påvist aktiverende mutasjon i EGFR-genet (epidermal vekstfaktor reseptor) er det nå klart at tyrosin kinase-hemmende behandling med ett av de tre godkjente preparatene bør benyttes i førstelinje [8-10]. Erlotinib og gefitinib har vært tilgjengelig lenge, men nå i vinter fikk også andre-generasjonspreparatet afatinib godkjenning. Inntil data fra sammenliknende studier foreligger er det ikke klart hvilket av disse tre som er å foretrekke. Det pågår studier også med tredjegenerasjons EGFR-hemmere, som i motsetning til 1.- og 2.-generasjonspreparatene kun binder seg til mutert EGFR, og dermed gir langt mindre bivirkninger betinget av hemming av normal EGFR som finnes f.eks. i hud og tarmslimhinner. I tillegg ser det ut til at disse medikamentene også har effekt ved progresjon etter behandling med et av de tre nevnte godkjente preparatene. Vi håper at også norske sentra får tilgang til slike studier i løpet av året.

ALK

Translokasjoner som involverer ALK-genet (anaplastisk lymfom kinase) forekommer trolig hos opp mot 5% av alle med NSCLC-adenokarsinom. Det er nå tilgjengelig en ALK-spesifikk medisin, kalt crizotinib, som har betydelig bedre effekt hos ALK-positive enn kjemoterapi [6]. Foreløpig er dette vist i andrelinje, men studier pågår i førstelinje, hvor også Norge har inkludert pasienter. Også for denne gruppen er det en rivende utvikling, og andregenerasjonspreparater er kommet langt i klinisk utprøving. Ett av disse, ceritinib (også kjent som LDK378) vil bli tilgjengelig i en førstelinje-studie ved DNR i disse dager.

BRAF

Noen NSCLC er også BRAF-positive; av en stor kohort vi har analysert fant vi ca 2% positivitet hos adenokarsinomer [11]. På samme måte som ved BRAF-mutert malignt melanom er disse aktuelle å behandle med spesifikke BRAF-hemmere, evt. i kombinasjon med MEK-hemmer. Det pågår kliniske studier, og Norge deltar. Som for ALK og EGFR er sannsynligheten for å finne BRAF-mutasjoner svært liten ved plateepitelkarsinom, men det pågår mye forskning for å avdekke mulige terapeutiske mål også ved plateepitelkarsinom. En mulighet er mutasjoner i genet PIK3CA som forekommer hos drøye 10% av plateepitelkarsionomer, men som ikke er tilstede ved adenokarsinomer. En rekke andre genetiske og epigenetiske forandringer studeres, og det er grunn til å tro at flere nye terapiformer vil bli tilgjengelige i den nærmeste framtid.

Immunterapi

Immunterapi er en lovende behandlingsstrategi også ved lungekreft, og det pågår studier både for SCLC og NSCLC med såkalte immunsjekkpunkthemmere som anti-CTLA4 og anti-PD1/-PD-L1-antistoff [12]. Foreløpige data fra studier på NSCLC gir, tross små tall, grunn for optimisme. Dessverre synes ikke responsratene å være svært høye, men det kan se ut til at responsene til dels langvarige, slik som man også ser ved malignt melanom. Bivirkningene er hovedsakelig håndterbare. Interessant nok ser det ut til at også plateepitelkarsinomer har effekt, og at røykeanamnese heller ikke reduserer sannsynlighet for effekt. Flere immunterapistudier ved NSCLC er i gang i Norge, og dette er et felt hvor man vil se mange nye studiekombinasjoner over de nærmeste år.

PARP

Responsratene ved standard kjemoterapi ved NSCLC er generelt lave – ved førstelinje kan man forvente objektiv respons hos ca 30-40%, mens kun ca 10% har objektiv respons i andrelinje. For å forsøke å løfte dette forsøkes ulike strategier. Man vet at DNA-reparasjonsmekanismer motvirker cellegift (og stråleterapi), og hemmere av disse mekanismene kan dermed tenkes å øke sannsynligheten for effekt. Det er uviklet hemmere mot et av de sentrale reparasjonsenzymene, PARP (poly ADP-ribose polymerase), og disse testes i studier både sammen med cellegift og med strålebehandling [13]. Det startes nå en studie i Norge for ubehandlet plateepitelkarsinom, hvor det randomiseres mellom standard kjemoterapi med eller uten PARP-hemmeren veliparib. I tillegg pågår det en studie for pasienter som mottar hjernebestråling mot multiple hjernemetastaser, hvor halvparten får veliparib, mens de andre får placebo.

Konklusjon

Totalt sett skjer det mer innen lungekreftområdet enn på lenge, og det er grunn til å håpe at stadig flere pasienter får behandling som gir dem lengre forventet levetid enn det som har vært mulig hittil. Både for å bringe feltet videre, men også for å gi den enkelte pasient den mest framtidsrettede behandling, er inklusjon i kliniske studier ønskelig. Det pågår allerede i dag en rekke studier ved norske sentra, og flere vil komme. Det er ved Radiumhospitalet utviklet en egen «app», som er tilgjengelig via nettsiden www.icgi.no/studieapp, og som gir rask oversikt om en pasient kan være aktuell for en pågående studie (Fig 2). Denne app’en kan være nyttig å ha installert f.eks. på ens egen smarttelefon. For øvrig vil det være mye informasjon også å finne på Norsk lungekreftgruppes nettside www.nlcg.no.

Referanser:

1. Evans T, Cho B, Udud K, Fischer J, Shepherd F, Martinez P, Ramlau R, Syrigos K, Chadjaa M, Wolf M: Cabazitaxel (Cbz) vs topotecan (Tpt) in patients (pts) with small cell lung cancer (SCLC) with progressive disease during/after first-line (1L) treatment with platinum-based chemotherapy (ctx). In: European Lung Cancer Conference. Geneva, CH; 2014.
2. Lammers PE, YuLi, Chung-I, Hutchison AS, Sandler A, David PaulJohnson, David H., Keedy VL, Horn L: Phase II Study of Bendamustine in Relapsed Chemotherapy Sensitive or Resistant Small-Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol 2014, 9(4):559-562.
3. Peifer M, Fernández-Cuesta L, Sos ML, George J, Seidel D, Kasper LH, Plenker D, Leenders F, Sun R, Zander T et al: Integrative genome analyses identify key somatic driver mutations of small-cell lung cancer. Nat Genet 2012, 44(10):1104-1110.
4. Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, Douillard JY, Shepherd FA, Stephens RJ, Dunant A, Torri V, Rosell R, Seymour L et al: Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol 2008, 26(21):3552-3559.
5. Brustugun OT, Helland Å, Fjellbirkeland L, Kleinberg L, Ariansen S, Jebsen P, Scott H, Dønnem T, Bremnes R, Berg T et al: Mutasjonstesting ved ikke-småcellet lungekreft. Tidsskr Nor Laegeforen 2012, 132(8):952-955.
6. Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K, Seto T, Crinó L, Ahn MJ, De Pas T, Besse B, Solomon BJ, Blackhall F et al: Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 2013, 368(25):2385-2394.
7. Polo V, Besse B: Maintenance strategies in stage IV non-small-cell lung cancer (NSCLC): in which patients, with which drugs? Ann Oncol 2013.
8. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, Yang CH, Chu DT, Saijo N, Sunpaweravong P, Han B, Margono B, Ichinose Y et al: Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009, 361(10):947-957.
9. Rosell R, Gervais R, Vergnenegre A, Massuti B, Felip E, Cardenal F, Garcia Gomez R, Pallares C, Sanchez JM, Porta R et al: Erlotinib versus chemotherapy (CT) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (p) with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations: Interim results of the European Erlotinib Versus Chemotherapy (EURTAC) phase III randomized trial. J Clin Oncol 2011, 29 (suppl):abstr 7503.
10. Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N, O’Byrne K, Hirsh V, Mok T, Geater SL, Orlov S, Tsai CM, Boyer M et al: Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol 2013, 31(27):3327-3334.
11. Brustugun OT, Khattak AM, Trømborg AK, Beigi M, Beiske K, Lund-Iversen M, Helland A: BRAF-mutations in non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2014, 84(1):36-38.
12. Zielinski C, Knapp S, Mascaux C, Hirsch F: Rationale for targeting the immune system through checkpoint molecule blockade in the treatment of non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2013, 24(5):1170-1179.
13. Spigel DR: PARP inhibitors in lung cancer. J Thorac Oncol 2012, 7(16 Suppl 5):S392-393.