OnkoNytt

Nye behandlingsmuligheter for pasienter med fjernspredning fra maligne melanomer

onkoadmin

Jürgen Geisler.

Martha Nyakas.

Av Martha Nyakas1 og Jürgen Geisler2 12.12.14
1Overlege, Seksjon for Klinisk kreftforskning, Enhet for Utprøvende behandling,
2Overlege, Akershus Universitetssykehus, Kreftavdelingen & Professor II, Universitetet i Oslo, Campus AHUS

Innledning

Fjernspredning fra et malignt melanom er en ytterst alvorlig diagnose, som har vært ensbetydende med en dårlig prognose og kort forventet levetid i flere tiår1. Grunnet dårlig erfaring med cellegift som DTIC og CCNU hos de fleste melanompasienter med fjernmetastaser, har man jobbet intens med utviklingen av helt nye legemidler som har endret den kliniske situasjonen dramatisk i løpet av de siste 5 år. BRAF hemmere som vemurafenib og dabrafenib har endelig vist økt overlevelse hos pasienter med BRAF V600 mutasjon. Det har også immunterapi som ipilimumab (anti-CTLA4), som har vist økt totaloverlevelse hos pasienter med utbredt malignt melanom – for første gang i historien. Videre er det kommet lovende kombinasjonsbehandlinger som dobbel blokade av MAPK signalveien med BRAF hemmere + MEK hemmere og dobbel ”immune-checkpoint” blokade med ipilimumab + PD-1 hemmer. PD-1 hemmere og MEK hemmere har også effekt som monoterapi. PD-L1/L2 hemmere har vist aktivitet mot melanom, men rollen i melanombehandlingen for disse medikamentene er ikke avklart. En rekke kombinasjoner med disse medikamentene og nye medikamenter er under utprøving. Vi ønsker her å gi en kort oppsummering over de medikamentene som er nå kommet i klinisk bruk og de mest lovende som befinner seg i kliniske studier.

MAPK-signalvei-hemmere

BRAF-hemmere
Serin-treonin-protein-kinasen BRAF (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1) er mutert i tumorceller hos ca. 50-60 % av alle melanompasienter2. Aktiverende mutasjoner i BRAF som f. eks. BRAF-V600E eller BRAF-V600K aktiverer MAPKinase-signalveien, øker celle-proliferasjonen og beskytter mot apoptose3. Mutert BRAF ble vurdert som et lovende mål for nyere, målrettet behandling. Tidlige fase I-II studier med BRAF-hemmeren PLX 4032 (Vemurafenib) viste effekt hos ca. 50% av alle pas. med BRAF-mutasjoner4. Disse funn ble senere bekreftet i fase-III-studier som omtales i de kommende avsnitt. To BRAF-hemmere er nå godkjent i Norge for klinisk bruk: vemurafenib (Zelboraf®) og dabrafenib (Tafinlar®). Medikamentene er tilgjengelig i Norge via såkalte H-resepter (helseforetak-resepter).

Vemurafenib
Etter lovende resultater i tidlige studier med PLX-4032 (vemurafenib) ble det avgjort å gjennomføre en fase-II-studie med vemurafenib etter at pasientene hadde fått påvist progress av sin sykdom til tross for 1-2 andre linjer med behandling (kjemoterapi, IL-2-behandling etc.). 132 pasienter ble behandlet med vemurafenib dosert til 960 mg x 2 / dag til sykdomsprogresjonen4. Resultatene viste en objektiv responsrate på 53% med 6% komplette remisjoner og 47% partielle remisjoner. Bare 14% av alle pasienter hadde en primær resistent sykdom. Den progresjonsfrie overlevelsen (median) ble målt til 6.8 måneder. Den mediane totaloverlevelsen var 15.9 måneder i denne studien. Typiske bivirkninger var artralgi, hudreaksjoner, fotosensitivering, og hårtap. 26% av alle pasienter ble diagnostisert med plateepitel-carsinomer i huden, hovedsakelig klassifisert som keratokanthomer. Basert på disse resultater ble det gjennomført en fase-III-studie som sammenlignet vemurafenib (960 mg x 2 / dag) med dakarbacin (1000 mg / m2 kroppoverflate hver 3. uke). 675 pasienter ble randomisert5. Etter 6 måneder var 84% av alle pasienter i vemurafenib-armen i livet sammenlignet med 64% i DTIC-armen. Responsratene for vemurafenib og DTIC var 48% versus 5%. Etter en interim-analyse som viste en 63% reduksjon i risiko for død og 74% for død eller progresjon sammenlignt med DTIC, fikk alle pasienter i DTIC-armen tilbud om videre behandling med vemurafenib.

Dabrafenib
Dabrafenib er en reversibel, ATP-kompetitiv hemmer av BRAFV600E-kinase 6-8. Medikamentet ble brukt i fase-I-II studier hvor den objektive responsraten ble beregnet til 59% 7. Også dabrafenib ble vurdert i en fase-III studie og sammenlignet med DTIC-monoterapi i pasienter med metastatisk sykdom 8. 250 pasienter ble randomisert mellom dabrafenib (187 pas.) og DTIC (63 pas.). Den mediane progresjonsfrie overlevelsen var 5.1 måneder i dabrafenib-armen versus 2.7 måneder i DTIC-armen (p < 0.001). Typiske bivirkninger under behandling med dabrafenib var hudreaksjoner, feber, fatigue, artralgier og neutropeni.

MEK-hemmere i kombinasjon eller i sekvens med BRAF-hemmere
Monoterapi med BRAF-hemmere har ført til et nytt behandlingstilbud, men er belastet med en del bivirkninger som utvikling av nye hudtumores, hyperkeratose og pyreksi hos noen pasienter. I tillegg er det kjent at monoterapi med BRAF-hemmere kan føre til en paradoksal aktivering av MAPK signalveien via celler som ikke er BRAF-mutert. En har derfor prøvd å kombinere BRAF-hemmere med MEK-hemmere for å utsette resistens mot BRAF-hemmere og for å redusere bivirkninger. Flere studier har bekreftet at konseptet fungerer i praksis 9-11. En avgjørende fase III- studie ble nylig pulisert av C. Robert et al. i New England Journal of Medicine i november 2014. 704 pasienter med metastaserende maligne melanomer ble randomisert mellom vemurafenib monoterapi (960 mg x 2 / dag) og en kombinasjonsbehandling bestående av dabrafenib (150 mg x 2 / dag) og trametinib (2 mg x 1 /dag). Den mediane progresjonsfrie overlevelsen var 7.3 mnd. i vemurafenib monoterapiarmen og 11.4 mnd. i kombinasjonsarmen (P < 0.001). I tillegg forlengret kombinasjonsbehandling signifikant den totale overlevelsen i denne viktige studien. Hyppigheten av hudbivirkninger ble redusert fra 18% i vemurafenib-gruppen til 1% i kombinasjonsarmen.

Nyere studieresultater har nå indikert at oppstart med en MEK-hemmer har lite for seg for de fleste pasienter som har progress på monoterapi med en BRAF-hemmer12.

IMMUNTERAPI

Ipilimumab
Ipilimumab (IPI) har siste året vært brukt i Norge i Ipi4 studien (fase 4 studie initiert av myndighetene, den såkalte ”Støre studien”). Norske pasienter fikk endelig tilgang til IPI fra våren 2013 i påvente av oppstart av studien. IPI er et monoklonalt antistoff mot CTLA-4 som er viktig for nedreguleringen av T-celle aktivering. To fase 3 studier har vist økt overlevelse (både tidligere behandlet og ubehandlede pasienter) med utbredt melanom 13,14. Objektive responsrater er lave (10.9 % til 15 %), men et mindretall opplever komplett respons. Meta analyse presentert på ECCO-ESMO 201315 viste at av nesten 5000 behandlede IPI pasienter er det ca. 20 % langtids overlevere, hvor noen har levd over 10 år i USA (her i Norge har vi pasienter som har levd over 7 år etter oppstart av IPI behandling). Hovedproblemet er bivirkninger i form av autoimmune sykdommer hvor diare/kolitt, dermatitt, hepatitt og endokrinopatier er vanligst (15-20%). På ASCO 2013 kom de første resultatene fra fase 1 studien med kombinasjonen ipilimumab og PD-1 hemmeren nivolumab med overraskende høy responsrate (40 %), men også mer toksisitet (grad 3/4 terapirelatert toksisitet hos 53 % av pasientene) 16.

PD-1-hemmere
Hemming av Programmed Cell Death-1 (PD-1) og dens primære ligand, PD-L1, ser ut til å ha effekt på en rekke kreft typer inkludert melanom. PD-1 er en reseptor utrykt av T-celler og PD-L1 er utrykt på tumor celler. PD-1/PD-L1 antistoffer har forskjellig virkningsmekanisme når det gjelder immunaktivering enn anti-CTLA-4, de øker T celle respons på en mer spesifikk, tumor rettet måte. Flere tidlig fase studier har rapportert god effekt både av PD-1 hemmere (nivolumab, pembrolizumab (MK3475) og PD-L1 hemmere (BMS-936559, MPDL3280A) 17-20. Det ser ut til å være mindre toksisitet på disse medikamentene. En savner fremdeles tumormarkører for denne type behandling da PD-L1 uttrykk i tumor ikke er entydig markør, også pasienter som har PD-L1 negative tumorer responderer på behandling.

Pembrolizumab
KEYNOTE-001 studien fra MSD har vist svært gode resultater på PD-1 hemmeren Pembolizumab. På ASCO 2014 kom data på 411 melanompasienter behandlet med anti-PD-1 antistoffet pembrolizumab (MK3475). Både ipilimumab naive (IPI-N) og ipilimumab behandlede (IPI-T) pasienter fikk pembrolizumab enten 10mg/kg Q2W, 10 mg/kg Q3W eller 2mg/kg Q3W. De ble evaluert hver 12. uke med RECIST 1.1 og irRC (”immune-related respons criteria”). Blant 365 som hadde målbar sykdom ved baseline var ORR målt med RECIST 40 % (95% Cl 32 %-48 %) hos IPI-N og 28 % (95% Cl 22 %-35 %) hos IPI-T. Median PFS målt med RECIST var 24 uker hos IPI-N og 23 uker hos IPI-T. Median OS er foreløpig ikke nådd, men 1 års OS var 71 % hos alle pasienter. Pembrolizumab viste effekt hos alle subgrupper uavhengig av ECOG status, LD nivå, BRAF status, M stadium og antall tidligere behandlinger. Det var 12 % medikamentrelatert grad 3/4 AE. Ingen medikamentrelaterte dødsfall. Dette er svært lovende21.

KEYNOTE -002 studien ble presentert på SMR konferansen i november 2014. I denne studien ble pasienter som hadde progrediert på IPI innen 24 uker etter behandling inkludert. Pasientene som var BRAF V600 positive kunne også inkluderes etter behandling med BRAF eller MEK hemmer. Pasientene ble randomisert 1:1:1 til pembrolizumab 2mg/kg IV Q3W, 10mg/kg IV Q3W eller kjemoterapi (paclitaxel + carboplatin, paclitaxel, carboplatin, dacarbazine, temozolamide). Pasientene som fikk kjemoterapi kunne vurderes for crossover etter progresjon. 540 pasienter ble inkludert. PFS viste henholdsvis 34 %, 38 % og 16 % ved 6mnd og 24%, 29% og 8% ved 9mnd (gj.snitt mnd 5.4, 5.8 og 3.6). ORR (95% Cl) 21% (15-28%), 25%(19-32%) og 4%(2-9%). Som tidligere vist ble pembrolizumab også godt tolerert på denne pasientgruppen med få alvorlige bivirkninger.

Nivolumabs
På ASCO og på SMR ble resultatene av langtidsoppfølging av ipilimumab (IPI) naive pasienter med utbredt malignt melanom behandlet med nivolumab (anti-PD-1/ NIVO) i en fase 1 studie (CA209-003) vist. Resultatene for 3 og 4 års OS ble presentert. Pasienter med utbredt melanom som hadde fått tidligere systemisk behandling (ikke IPI)) var inkludert. De fikk 0.1, 0.3, 1, 3 eller 10 mg/kg Q2W for <= 96 uker. De ble evaluert for OS, PFS og PD-L1 utrykk på cellemembranen ble evaluert retrospektivt. 107 pasienter fikk NIVO i forskjellige doser. 25% hadde fått > 3 typer behandling tidligere. 2 og 3 års overlevelsen var 48% (95% Cl 38-57%), henholdsvis 41% (95% Cl 31%-51%). 4 års overlevelsen var 35%. 34 av 107 pasienter (32%) hadde OR etter RECIST. Median varighet var 22.9 måneder. Data på PD-L1 utrykk vil presenteres senere 22. Rebehandling med nivolumab etter behandlingstopp kan også gi sykdomskontroll (5 pasienter).

I CA209-066 presentert på SMR ble NIVO (3mg/kg IV Q2W) sammenlignet med DTIC (1000mg/m2 IV Q3W) som 1.linjes behandling i en dobbeltblindet fase 3 studie. 1 års overlevelsen viste OS på 73% for NIVO og 42% for DTIC noe som resulterte i at studien ble avblindet. ORR (95% Cl) viste 40% (33-47%) henholdvis 14% (10-19%). PD-L1 status var ikke avgjørende for OS.

CA209-037 studien vist på SMR bekrefter som KEYNOTE-002 studien for pembrolizumab at NIVO etter IPI svikt gir respons. Her ble NIVO 3mg/kg IV Q2W randomisert mot DTIC 1000mg/m2 IV Q3W eller carboplatin AUC 6 IV + paclitaxel 175 mg /m2 Q3W. ORR ( 95 % Cl) NIVO 32 % (24-41 %) og kjemoterapi 11 %(4-23 %). Det var respons uavhengig både av BRAF og PD-L1 status selv om det var noe bedre respons hos PD-L1 positive pasienter.

IPILIMUMAB-NIVOLUMAB kombinasjonsbehandling
På ASCO 2014 kom resultatene på overlevelse, responsvarighet og virkning etter BRAF mutasjonsstatus hos pasienter inkludert i en fase 1 studie med kombinasjonsbehandling av ipilimumab (IPI) og nivolumab (NIVO). 53 melanom pasienter som hadde fått <= 3 tidligere systemiske behandlingsregimer ble inkludert mellom 2009-2012. De fikk NIVO + IPI,Q3W x 4 doser, fulgt av NIVO Q3W x 4. Etter uke 24 fikk pasienter, som ikke hadde progresjon og ikke hadde opplevd alvorlige bivirkninger, fortsette med NIVO + IPI Q12W x 8. De ble evaluert etter WHO + irRC. 1 og 2 års overlevelse var 82 % og 75 %. CR hos 9/53 (17 %). Det var ikke noe forskjell av effekt på pasienter med og uten BRAF mutasjon. Ved uke 36 hadde 42 % av pasientene over 80 % reduksjon i tumor byrde. DOR (duration of respons) ikke nådd. 53 % av pasientene hadde grad 3/ 4 bivirkninger hvor lipase stigning var vanligst (13 %). Studien er utvidet med en ny kohort pasienter (siste pasient inkludert nov 2013) som får NIVO 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg Q3W x 4 fulgt av NIVO 3 mg/kg Q2W. Resultater vil bli rapportert senere23. På ESMO 2014 ble 3 års-overlevelsen rapportert til å være på 71 %.

IL-2
Resultater av biokjemoterapi (BC) med IL-2 for metastatisk melanom – retrospektiv langtidsoppfølging av 100 pasienter ble vist på ASCO. Median oppfølgingstid var 9 år. Pasientene ble behandlet etter O`Day regimet med Temodal 150mg/m2, 6 sykler med BC, avtakende doser IL-2 36-18-9-9 miu/day og vedlikeholdsterapi med IL-2 puls 108 miu/42 timer månedlig for 6-18 mnd. etter BC. 28 pasienter er fremdeles i live uten tegn til sykdom.

Dette kan være en aktuell terapi etter IPI svikt, men det trengs tilgang til intensiv overvåkning og leger med god kompetanse på denne type behandling.

I Danmark har man god erfaring med IL-2 behandling, hvor 16-17 % har respons og ca. 6 % har langvarig respons over år 24. Behandlingen brukes i Danmark som 2.-linje etter IPI hos utvalgte pasienter.

INTRATUMORAL BEHANDLING

T-VEC
OPTIM studien, en randomisert fase III studie med talimogene laherparepvec (T-VEC) vs. sc. GM-CSF for utbredt malignt melanom ble vist på ASCO25. T-VEC er en onkolytisk immunterapi utviklet fra herpes simlex virus type-1 og designet til å selektivt replikere i tumorer til å produsere GM-CSF for å fremme systemisk antitumor immune responser. 436 pasienter ble inkludert. ORR var 26 % med T-VEC (11% CR), henholdsvis 6% ORR med GM-CSF (1% CR). DRR (PR eller CR kontinuerlig for over 6 mnd. som starter ved 12 mnd.) var 16 % for T-VEC og 2 % for GM-CSF. Tolerabel toksisitet. OS var ikke statistisk signifikant. Fase 2 studie med T-VEC + IPI er i oppstartsfase.

Elektrokjemoterapi
På Radiumhospitalet har man nå fått utstyr og mulighet til elektrokjemoterapi for behandling av lokale svulster i hud-underhud som er vanskelig å fjerne kirurgisk og som kan gi pasientene et stort lokalt problem.

ADJUVANT BEHANDLING

På ASCO kom endelig foreløpige resultater på EORTC 18071 studien, en fase 3 studie med ipilimumab (IPI) vs. placebo for stadium 3 pasienter etter komplett reseksjon. IPI har god effekt på utbredt malignt melanom, og det store spørsmålet var om det kunne virke forbyggende hos høyrisikopasienter etter operasjon. 951 pasienter med kutant melanom ble randomisert 1:1 for å få IPI 10 mg /kg eller placebo hver 3 uke 4 doser etterfulgt av vedlikeholdsbehandling hver 3 mnd. inntil 3 år, tilbakefall av sykdom eller uakseptabel toksisitet. Primært endepunkt er PFS, sekundær endepunkt er OS, DMFS, AE profil og livskvalitet. Median oppfølgingstid var 2.7 år. RFS var median 17.1 mnd. for placebo og 26.1 mnd. for IPI. Grad 3-4 bivirkninger var GI (15.8 % vs. 0.8 %), hepatiske (10.6 % vs. 0.2 %) og endokrine (8.5 % vs. 0 % dette er høyere enn det man har sett tidligere). Av 471 som startet med IPI stoppet 245 pga. AE. 5 pasienter (1.1 %) døde pga. medikament relatert AE (3 med kolitt (2 perforasjoner), 1 myokarditt og 1 Guillain-Barre syndrom). RFS gevinsten var mindre enn forventet, men er statistisk signifikant. Regimet var som forventet toksisk, men AE`ene ble som regel greit håndtert etter kjente behandlings algoritmer. OS blir avgjørende for videre bruk. Ny fase 3 studie med IPI 3 eller 10 mg/kg vs. høydose IFN (E1609) rekrutterer pasienter.

BRIM-8 studien har rekrutteret også pasienter med vemurafenib vs. placebo, det samme gjorde COMBI-AD studien med dabrafenib+ trametinib vs. placebo. Studiene har avsluttet rekrutering.

Studier med PD-1 hemmere som adjuvant behandling er under planlegging og vil åpne Q4 2014/2015. Forhåpentligvis vil vi få adjuvant behandling som virker uten for mye bivirkninger om ikke altfor lenge.

Konklusjoner

Per i dag anbefales å gi IPI som 1.linjes behandling så sant ikke pasienten har rask sykdomsprogresjon og for stor tumorbyrde (LD <= x 2 ULN). PD-1 hemmere er spennende behandlingsalternativ, som både ser ut til å virke relativt raskt, er uavhengig av BRAF status og gir god effekt i kombinasjon med IPI og alene. FDA har allerede godkjent PD-1 hemmeren Pembrolizumab som 2.linjes behandling ved IPI svikt. Godkjenningen for Nivolumab er rett rundt hjørne for samme indikasjon. EMA godkjenning forventes på nyåret. I påvente av godkjenning har norske pasienter tilgang på behandling med PD-1 hemmeren Pembrolizumab som ”compassionate use program” fra MSD, og neste år kommer studie med Nivolumab fra BMS på samme indikasjon. Ved rask sykdomsprogresjon og/eller stor tumorbyrde vurderes cellegift (DTIC/Temodal/Taxol-Carboplatin) eller BRAF +/- MEK hemmer hos de BRAF mutasjon positive pasientene både som 1. og 2. linjes behandling. Rollen til PDL-1 hemmere er ennå uklar, men prøves nå ut i forskjellige kombinasjoner. Resultatet på adjuvant behandling i EORTC 18071 studien var litt skuffende, spesielt pga. relativt høy toksisitet.

OS data blir avgjørende for videre bruk, og studier for å avklare dosering med evt. 3 mg/kg er underveis. Per i dag har vi ikke etablert adjuvant behandling, men satser på inklusjon i studier i førsterekke PD-1 hemmerne som kommer over nyttår.

Vi er ett skritt videre med kunnskap om melanom behandling, men fremdeles mangler det gode biomarkører spesielt på immunterapi. Med kombinasjonsbehandlinger vil nok kostnadene øke betraktelig og pasienter forventes å få flere linjer systemisk behandling, da blir det enda viktigere å finne rett behandling til den enkelte pasient.

Referanser:

  1. Geisler, J., et al. Malignant melanoma–diagnosis, treatment and follow-up in Norway. Tidsskr Nor Laegeforen 133, 2154-2159 (2013).
  2. Davies, H., et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature 417, 949-954 (2002).
  3. Gray-Schopfer, V., Wellbrock, C. & Marais, R. Melanoma biology and new targeted therapy. Nature 445, 851-857 (2007).
  4. Sosman, J.A., et al. Survival in BRAF V600-mutant advanced melanoma treated with vemurafenib. N Engl J Med 366, 707-714 (2012).
  5. Chapman, P.B., et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 364, 2507-2516 (2011).
  6. Menzies, A.M. & Long, G.V. Dabrafenib and trametinib, alone and in combination for BRAF-mutant metastatic melanoma. Clin Cancer Res 20, 2035-2043 (2014).
  7. Ascierto, P.A., et al. Phase II trial (BREAK-2) of the BRAF inhibitor dabrafenib (GSK2118436) in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 31, 3205-3211 (2013).
  8. Hauschild, A., et al. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 380, 358-365 (2012).
  9. Flaherty, K.T., et al. Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations. N Engl J Med 367, 1694-1703 (2012).
  10. Long, G.V., et al. Combined BRAF and MEK inhibition versus BRAF inhibition alone in melanoma. N Engl J Med 371, 1877-1888 (2014).
  11. Larkin, J., et al. Combined vemurafenib and cobimetinib in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 371, 1867-1876 (2014).
  12. Johnson, D.B., et al. Combined BRAF (Dabrafenib) and MEK Inhibition (Trametinib) in Patients With BRAFV600-Mutant Melanoma Experiencing Progression With Single-Agent BRAF Inhibitor. J Clin Oncol 32, 3697-3704 (2014).
  13. Hodi, F.S., et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 363, 711-723 (2010).
  14. Robert, C., et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med 364, 2517-2526 (2011).
  15. Schadendorf, D. Oral presentation (24LBA) at ECC 2013. (2013).
  16. Wolchok, J.D., et al. Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 369, 122-133 (2013).
  17. Hamid, O., et al. Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma. N Engl J Med 369, 134-144 (2013).
  18. Topalian, S.L., et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med 366, 2443-2454 (2012).
  19. Brahmer, J.R., et al. Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. N Engl J Med 366, 2455-2465 (2012).
  20. Brahmer, J.R., et al. Phase I study of single-agent anti-programmed death-1 (MDX-1106) in refractory solid tumors: safety, clinical activity, pharmacodynamics, and immunologic correlates. J Clin Oncol 28, 3167-3175 (2010).
  21. Robert, C., et al. Anti-programmed-death-receptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial. Lancet 384, 1109-1117 (2014).
  22. Topalian, S.L., et al. Survival, durable tumor remission, and long-term safety in patients with advanced melanoma receiving nivolumab. J Clin Oncol 32, 1020-1030 (2014).
  23. Sznol, M. Blockade of the B7-H1/PD-1 pathway as a basis for combination anticancer therapy. Cancer J 20, 290-295 (2014).
  24. Schmidt, H., et al. Subcutaneous interleukin-2 and interferon-alpha plus cisplatin with and without prophylactic cimetidine in patients with metastatic malignant melanoma: a phase II study. Melanoma Res 10, 66-77 (2000).
  25. Kaufman, H.L. & Bines, S.D. OPTIM trial: a Phase III trial of an oncolytic herpes virus encoding GM-CSF for unresectable stage III or IV melanoma. Future Oncol 6, 941-949 (2010).
Exit mobile version