Ny studie ved metastatisk colorectal cancer (mCRC): METIMMOX: Colorectal Cancer METastasis – Shaping Anti-Tumor IMMunity by OXaliplatin

Av Anne Hansen Ree, overlege ved Avdeling for onkologi, Akershus universitetssykehus og professor ved Institutt for klinisk medisin, Universitetet i Oslo Kontakt: a.h.ree@medisin.uio.no

---

Samandrag

Omtrent halvparten av CRC-pasientar opplever systemisk sjukdomsdisseminasjon, og dei fleste er da ikkje lenger i kurativ setting. Data frå våre eigne tidlegare studiar tyder på at oxaliplatin i FLOX-regimet, i tillegg til direkte cytotoksisk aktivitet, også stimulerer tumorretta immunaktivitet. Basert på dette vil vi i METIMMOX-studien undersøke om mCRC-pasientar som får standardbehandling med FLOX i første behandlingsline kan oppnå betra progresjonsfri overleving (PFS) når dei også får immunterapi i form av nivolumab. Studiedeltakarane vil bli randomiserte til enten å få FLOX aleine eller sekvensiell behandling med to FLOX-kurar etterfølgt av to kurar nivolumab, som så blir repetert. Dei to pasientgruppene vil bli samanlikna med tanke på effekt (PFS), biverknader og livskvalitet. Studiedeltakarane vil også deltake i eit omfattande translasjonelt program med funksjonell MR-, vevsprøve- og blodbaserte biomarkørar som skal kartlegge tumormikromiljø og andre biologiske mekanismar ved sekvensiell behandling med FLOX og nivolumab. Prinsippet med å kombinere cytotoksisk terapi som induserer såkalla immunogen celledød, her FLOX, med terapi som medfører immunologisk kontrollpostblokade (immune checkpoint blockade), her nivolumab, kan gje nyttig kunnskap om korleis bruke immunterapi for andre store pasientgrupper også.

Bakgrunn

Heilt sidan oldtidas Egypt (papyrusrullen Papyrus Ebers, som finst i Universitetsbiblioteket i Leipzig) har medisinske skrift omtala spontan regresjon av kreft som resultat av det vi i dag vil tolke som tilfeldig immunstimulering (1). Med nye immunmodulerande medikament kan vi no målrette behandling mot biologiske mekanismar vi tidlegare ikkje har nytta terapeutisk – eller har vi faktisk alltid gjort det? Etter mitt syn vil denne modaliteten, som til no for det meste har vore brukt åleine og på relativt smale indikasjonar, finne sin plass i multimodal kreftbehandling, altså kombinert med stråle- og kjemoterapi. Dette vil utvide indikasjonsområda til å femne store onkologiske pasientgrupper.

I ein solid svulst er sjølve tumorcellene leira inn i tumorstroma saman med mellom anna maligne fibroblastar, mikrovaskulatur og immunceller. Sistnemnte er ei blanding
av celletypar som undertrykker tumorretta immunologisk aktivitet og cytotoksiske T-lymfocyttar som kan gå til åtak på tumorceller (2). Som regel dominerer immuncelleregisteret som vernar tumor. Cytotoksiske T-celler er lamma fordi dei uttrykker ein reseptor, det såkalla programmert celledød-1 (PD-1)-proteinet, som kveler cellenes signalaktivitet når ligand-proteinet PD-L1 bind til reseptoren (3). PD-L1 er til stades på overflata av tumorceller og genererer såleis eit effektivt forsvar mot cytotoksisk T-celleaktivitet.

To godkjente terapeutiske antistoff, nivolumab og pembrolizumab, blokkerer PD-1 og frigjer såleis cytotoksiske T-celler frå den hemmande bindinga til PD-L1. Prinsippet blir kalla immunologisk kontrollpostblokade. Andre faktorar er også sentrale for å kontrollere T-celle-aktivitet, og målretta medikament er godkjente (ipilimumab mot CTLA-4-reseptoren og i USA også atezolizumab og durvalumab mot PD-L1) eller komne langt i klinisk utprøving. I skrivande stund er godkjente immunmodulerande medikament (ipilimumab, nivolumab og pembrolizumab) i bruk ved avansert og ofte behandlingsrefraktær sjukdom frå typisk immunogene svulstar som nyrecelle-, urotelialt-, hode/hals plateepitel- og ikkje-småcella lungekarsinom, malignt melanom og klassisk Hodgkin lymfom. Biverknader er først og fremst immunrelaterte og kan i prinsippet oppstå frå kva som helst organsystem. Etter kvart som vi har fått klinisk røynsle har vi lært korleis biverknader skal handterast, og spesielt PD-1-hemmarane blir rekna som relativt lite toksiske og såleis trygge (4).

Kva så med kreftsjukdommar som ikkje er spesielt immunogene? Kan tumorretta immunaktivitet skapast slik at store pasientgrupper kan få glede av immunmodulerande behandling? Som illustrert i figur 1 inneber immunogen celledød at tumorcelledrap gjennom cytotoksisk terapi (stråle- og kjemoterapi) fører til utslepp av tumorantigen som blir tekne opp av antigenpresenterande dendrittiske celler og ført fram for cytotoksiske T-celler. Tillegg av til dømes ein PD-1-hemmar vil forsterke aktiveringa av T-celleklonane, som dernest vil gå til åtak på disseminerte tumormanifestasjonar. I kombinasjon med stråleterapi kan eit immunmodulerande medikament såleis føre til terapeutisk respons utanfor målvolumet for stråleterapien (5). Fenomenet blir kalla abskopal effekt (ab scopus, borte frå målet). Det er hevda at stråleterapi på denne måten er systemisk kreftbehandling. Ei rad kliniske studiar går føre seg.

Veletablerte og lite kostbare kjemoterapeutika kan også generere immunogen celledød. I ein studie for lokalavansert rektalkreft gav vi to FLOX-kurar som induksjonsterapi før kjemoradiasjonsterapi og radikal kirurgi, og observerte uventa godt langtidsresultat (6). Pasientar som fekk indusert sirkulerande immunstimulerande faktorar av oxaliplatin syntest å oppnå vern mot utvikling av metastatisk sjukdom (7 og Kalanxhi et al., under publisering). I METIMMOX-studien vil vi derfor studere om sekvensiell behandling med nivolumab etter FLOX kan forlenge behandlingsrespons ved noko meir avansert CRC, altså i førstelinebehandling av mCRC.

Hypotese

CRC er ikkje ein typisk immunogen svulst da berre kring 5% av pasientane har såkalla mikrosatellitt-instabil sjukdom. Dei aller fleste pasientar har altså mikrosatellitt-stabil (MSS) sjukdom, som i utgangspunktet ikkje er immunogen. Men hypotesen i METIMMOX-studien er at dei fleste mCRC-pasientar har tumor som kan omdannast til ein immunogen sjukdom gjennom kortvarig behandling med oxaliplatin, konkretisert gjennom to FLOX-kurar, og såleis ha nytte av sekvensiell immunmodulerande terapi, konkretisert gjennom to kurar nivolumab.

Studiedesign og pasientpopulasjon

Studien har multisenter, open, randomisert fase 2-design. Den skall inkludere 100 MSS-mCRC-pasientar med lever- og/eller peritoneale metastasar som er kandidatar for det nordiske FLOX-regimet og ikkje har medisinske kontraindikasjonar mot immunterapi.

Studiebehandling

Pasientar som er randomiserte til kontrollarma vil få standardbehandling med FLOX i 16 veker (åtte kurar) før behandlingspause. Pausen er lagt inn fordi behandlinga er relativt toksisk og dei fleste vil trenge eit opphald etter åtte kurar. Behandlinga startar opp att ved sjukdomsprogresjon i pausen og held fram til ei PFS-hending eller uakseptabel toksisitet under aktiv behandling.

Pasientar som er randomiserte til eksperimentell arm vil få repetert sekvensiell behandling med FLOX og nivolumab (figur 2). Same ’go-and-stop’-design som i kontrollarma vil bli brukt.

Endepunkt

Primært endepunkt er å samanlikne PFS i eksperimentell arm versus kontrollarm. Sekundære endepunkt er å samanlikne sikkerheit (safety; insidens av biverknader), tolerabilitet (gradering av biverknader), objektiv responsrate, varigheit av respons, sekundær kurativ kirurgisk reseksjonsrate og totaloverleving. Tertiært endepunkt er å samanlikne helsekostnader.

Eksplorative endepunkt er å utvikle funksjonell MR-, vevsprøve- og blodbaserte biomarkørar som kan kartlegge tumormikromiljø og andre biologiske mekanismar for behandlingsrespons og -toksisitet.

Det translasjonelle studieprogrammet

Vi har nyleg utvikla ein multiekko, kontrastforsterka MR-sekvens som avbildar tumormikromiljøet i primærtumor ved rektalkreft (8). I METIMMOX-studien vil vi vidareutvikle denne sekvensen til å studere tumormikromiljøet i lever- og peritoneale metastasar. Hypotesen er at tumorretta immunaktivering er ein sentral mekanisme for behandlingsrespons i slike tumormanifestasjonar, og at denne MR-sekvensen kan nyttast til å identifisere funksjonelle MR-biomarkørar.

Vidare har vi nyleg observert at neoadjuvant FLOX-behandling før reseksjon av CRC-levermetastasar induserer molekylære og cellulære vevssignaturar som reflekterer immunogen celledød (9 og Dagenborg et al., under utarbeiding). Dette er bakgrunnen for det molekylære biomarkørprogrammet på biopsiar frå lever- og peritoneale metastasar.

Programmet innan blodbaserte biomarkørar vil omfatte sirkulerande T-cellepopulasjonar, immunproteinfaktorar, tumor-DNA og exosomalt mikroRNA, som er metodikk i aktiv bruk i forskingsgruppene som deltek i studien.

Studiesenter og finansiering

Onkologiske og forskingsavdelingar ved universitetssjukehusa og nokre ikkje-universitetssjukehus skal deltake i studien. Vi håpar å starte pasientinklusjon vinteren 2018.

Studien er finansielt støtta gjennom ei betydeleg tildeling frå Kreftforeningen og prosjektmidlar frå Helse Sør-Øst til forskingsnettverket ACREDIT: Advanced ColoRectal Cancer – Individualization of Therapies (acredit.no). Nivolumab er gjeven utan kostnad til prosjektet frå Bristol-Myers Squibb.

---

Litteratur

1. Hoption Cann SA, van Netten JP, van Netten C, Glover DW. Spontaneous regression: a hidden treasure buried in time. Med Hypotheses 2002; 58: 115-9.
2. Whiteside TL, Demaria S, Rodriguez-Ruiz ME, Zarour HM, Melero I. Emerging opportunities and challenges in cancer immunotherapy. Clin Cancer Res 2016; 22: 1845-55.
3. Smyth MJ, Ngiow SF, Ribas A, Teng MW. Combination cancer immunotherapies tailored to the tumour microenvironment. Nat Rev Clin Oncol 2016; 13: 143-58.
4. Boutros C, Tarhini A, Routier E, Lambotte O, Ladurie FL, Carbonnel F, Izzeddine H, Marabelle A, Champiat S, Berdelou A, Lanoy E, Texier M, Libenciuc C, Eggermont AM, Soria JC, Mateus C, Robert C. Safety profiles of anti-CTLA-4 and anti-PD-1 antibodies alone and in combination. Nat Rev Clin Oncol 2016; 13: 473-86.
5. Sharabi AB, Lim M, DeWeese TL, Drake CG. Radiation and checkpoint blockade immunotherapy: radiosensitisation and potential mechanisms of synergy. Lancet Oncol 2015; 16: e498-509.
6. Dueland S, Ree AH, Grøholt KK, Saelen MG, Folkvord S, Hole KH, Seierstad T, Larsen SG, Giercksky KE, Wiig JN, Boye K, Flatmark K. Oxaliplatin-containing preoperative therapy in locally advanced rectal cancer: local response, toxicity and long-term outcome. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2016; 28: 532-9.
7. Meltzer S, Kalanxhi E, Hektoen HH, Dueland S, Flatmark K, Redalen KR, Ree AH. Systemic release of osteoprotegerin during oxaliplatin-containing induction chemotherapy and favorable systemic outcome of sequential radiotherapy in rectal cancer. Oncotarget 2016; 7: 34907-17.
8. Grøvik E, Redalen KR, Storås TH, Negård A, Holmedal SH, Ree AH, Meltzer S, Bjørnerud A, Gjesdal KI. Dynamic multi-echo DCE- and DSC-MRI in rectal cancer: low primary tumor Ktrans and ΔR2* peak are significantly associated with lymph node metastasis. J Magn Reson Imaging 2017; 46: 194-206.
9. Østrup O, Dagenborg VJ, Rødland EA, Skarpeteig V, Silwal-Pandit L, Grzyb K, Berstad AE, Fretland ÅA, Mælandsmo GM, Børresen-Dale AL, Ree AH, Edwin B, Nygaard V, Flatmark K. Molecular signatures reflecting microenvironmental metabolism and chemotherapy-induced immunogenic cell death in colorectal liver metastases. Oncotarget 2017; 8: 76290-304.