Av Åslaug Helland, onkolog, DNR, Oslo Universitetssykehus og René van Helvoirt, onkolog, Senter for Kreftbehandling, Sørlandet Sykehus, Kristiansand
Åslaug Helland
René van Helvoirt
Verdenskonferansen for lungekreft var i 2017 i Yokohama i Japan. Det er alltid både hyggelig og inspirerende å delta på disse møtene. Flere tusen lungekreftinteresserte fagfolk møtes både på forelesningen og ved posterne.
I løpet av de siste årene har det vært mange gode nyheter for oss lungekreftinteresserte på disse møtene. På verdenskonferansen er det også presentasjoner om screening, utredning, palliasjon og kirurgi i tillegg til medikamentell behandling og strålebehandling.
I år ble verdenskonferansen avholdt noen uker etter ESMO, og en del av studiene presentert på ESMO, ble diskutert videre på verdenskonferansen.
Radikal behandling
Radikal strålebehandling ved NSCLC
Trans Tasman CHISEL studien (D. Ball et al) sammenlignet stereotaktisk strålebehandling (SABR, 54Gy i 3 fraksjoner eller 48Gy i 4 fraksjoner) med konvensjonell strålebehandling (66Gy i 33 fraksjoner eller 50Gy i 20 fraksjoner) i en multisenter fase III oppsett. Det ble inkludert 101 pasienter med stadium I NSCLC, 66 SABR og 35 konvensjonell. SABR gruppen viste bade en bedre local failure free survival (hazard ratio 0,29) og en bedre overall survival (hazard ratio 0,51). 50Gy i 20 fraksjoner kom dårligst ut, men også forskjellen mellom SABR og 66Gy i 33 fraksjoner var signifikant.
Stereotaktisk strålebehandling er uten tvil overlegen konvensjonell strålebehandling ved stadium I NSCLC.
Adjuvant immunterapi ved stadium III NSCLC
Et eksempel på en studie som ble presentert på ESMO, men som også fikk mye oppmerksomhet på verdenskonferansen, er PACIFIC-studien. Stadium III ikke-småcellet lungekreftpasienter som ble behandlet med radikal kjemoradiasjon, ble randomisert til behandling med PDL1-hemmeren durvalumab eller placebo i ett år etter avsluttet kjemoradiasjon. 713 pasienter ble randomisert 2:1, og resultatene viste at median progresjonsfri overlevelse var 16.8 måneder for pasienter som ble behandlet med durvalumab, mot 5.6 måneder for pasienter i placebo-gruppen. På verdenskonferansen ble det presentert data om livskvalitet for pasientene, og resultatene viste at pasienter behandlet med durvalumab ikke opplevde forverring av symptomer og heller ikke redusert helse-relatert livskvalitet. Data på total-overlevelse er ikke modne enda, men vil sannsynligvis komme i løpet av 2018. Det er grunn til å håpe at denne behandlingen vil forbedre overlevelsen til disse pasientene uten å forverre livskvaliteten under behandlingsperioden.
Postoperativ adjuvant TKI istedenfor kjemoterapi ved NSCLC?
ADJUVANT studien undersøkte effekten av post-operativ behandling med tyrosin kinase hemmeren gefitinib mot kjemoterapi ved radikalopererte stadium II-IIIA NSCLC pasienter. I denne randomiserte fase III studien ble 222 EGFR muterte pasienter randomisert til enten gefitinib i 2 år eller 3 cycli cis/vino kjemoterapi (3 måneder). Det var en signifikant bedre median sykdomsfri overlevelse (DFS) i gefitinib gruppen, 28,7 måneder mot 18 måneder, med en hazard ratio på 0,6. 3-Års DFS var henholdsvis 34 % og 27 %. Det absolutte antall residiver var ikke signifikant forskjellig i de 2 gruppene, men residivene kom senere etter gefitinib (for eksempel hjernemetastaser etter 24-36 mnd mot etter 12-15 mnd etter kjemoterapi). Toleransen for gefitinib var god med bare 12 % grad 3 eller høyere toksisitet (mot 48 % i kjemoterapi gruppen). Men obs at det ikke kan anbefales som rutine praksis, siden data på totaloverlevelsen ikke har kommet ennå. Så muligens blir det ikke flere helbredelser, bare at residivene kommer senere. I tillegg bør man selvfølgelig se på kostnadene, som er mye, mye høyere for TKI behandling.
En mindre multicenter fase II studie med tyrosin kinase hemmeren erlotinib versus cis/vino ble gjennomført i Kina (C. Wang, OA 16). I total 102 pasienter ble randomisert mellom 2 års erlotinib behandling eller 4 kjemocycli. Median DFS i erlotinib gruppen var 42 måneder mot 21 måneder i kjemoterapigruppen, hazard ratio 0,27. 2-Års DFS var henholdsvis 81 % og 44,6 %.
Stereotaktisk strålebehandling er uten tvil overlegen konvensjonell strålebehandling ved stadium I NSCLC.
Radikal strålebehandling ved SCLC
Professor Faivre-Finn (Department of Radiotherapy Related Research, The Christie NHS Foundation Trust, Manchester) diskuterte den engelske CONVERT studien som ble publisert i Lancet Oncology sist august. I studien ble 547 pasienter med SCLC – begrenset sykdom randomisert mellom hyperfraksjonert (1,5 Gy *2 * 15 = 45 Gy; standard arm) og konvensjonell fraksjonert (2Gy * 33 = 66 Gy; eksperimentell arm) strålebehandling. PET-CT var ikke obligatorisk og ble tatt hos 57 % av pasientene. Det ble ikke gitt elektiv strålebehandling mot radiologisk ikke affiserte lymfeglandelområder. Behandling med 66 Gy var ikke overlegen og median overlevelse var 25 måneder i denne gruppen, mot 30 måneder i 45 Gy gruppen (hazard ratio 1,18, NS). 2-Års overlevelse var henholdsvis 51 % og 56 %. Så hyperfraksjonert behandling med dose 45 Gy bør forbli standarden for denne pasientgruppen.
Når det gjelder radikal behandling av pasienter med begrenset sykdom generelt, er det for øvrig ingen data som tilsier at pasienter over 80 år har en gevinst av profylaktisk strålebehandling mot total hjerne (PCI). Og ved stadium I SCLC er insidensen av hjernemetastaser bare omkring 10 % og det vil si at man hos denne gruppen kan utelate PCI.
Stereotaktisk strålebehandling som salvage etter tidligere radikal behandling
Dr Olfred Hansen, Danmark, presenterte data på bruk av stereotaktisk strålebehandling som salvage etter tidligere radikal strålebehandling eller radikal kirurgi. I denne (selekterte) pasientgruppen var 3-års overlevelsen cirka 50 % og 3-års kreftspesifikk overlevelse cirka 70 %.
Palliativ behandling
EGFR-positive tumores
I fase III FLAURA studien ble 556 palliative EGFR muterte NSCLC pasienter randomisert mellom osimertinib eller standard EGFR-TKI (d.v.s. gefitinib eller erlotinib). Median progresjonsfri overlevelse var bedre ved osimertinib, 18,9 måneder versus 10,2 måneder, harzard ratio 0,46. Respons-raten var ca 80 % i begge gruppene, men median varighet av responsen var 17,2 måneder mot 8,5 måneder i favør av osimertinib. 1,5-Års overlevelsen var 83 % versus 71 %. Og toleranse for osimertinib var noe bedre.
Osimertinib (Tagrisso) er godkjent for bruk i Norge, men legemiddelverket har ved siste vurdering (før FLAURA) konkludert med at behandlingen ikke er kostnadseffektiv. OS data forventes å foreligge på vårparten i 2018 og da blir det vel på nytt tatt opp til vurdering.
ALK-positive tumores
Det var også nyheter for pasienter med ALK-positiv sykdom. Professor Solomon (Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Australia) presenterte resultater fra en fase II studie der 275 pasienter med ALK- eller ROS1-positive pasienter ble behandlet med ALK-hemmeren lorlatinib. For pasienter som ikke hadde fått annen behandling tidligere var responsraten 90 %, og medikamentet var effektivt også intrakranialt med en respons-rate på 75 %. Også pasienter som tidligere hadde fått annen behandling hadde god nytte av behandlingen. Den mest vanlige bivirkningen var hyperkolesterolemi, og noen pasienter fikk også ødemer og perifer nevropati.
En annen studie viste også at ceritinib hadde god effekt i lavere dosering enn standard (450 mg), og at medikamentet induserte mindre bivirkninger når gitt sammen med mat.
I den randomiserte multisenter fase III ALEX studien, ble den nyere ALK hemmeren alectinib sammenlignet med crizotinib hos 303 behandlingsnaive pasienter. En del av disse hadde asymptomatisk CNS spredning. Etter en median oppfølgingstid på 18 måneder ble det registrert progresjon eller død hos 41 % av pasientene i alectinib gruppen, mens tilsvarende tall var 68 % i crizotinib gruppen. 1-års progresjonsfri overlevelse var 68,4 % mot 48,7 %, hazard ratio 0,47. Progresjon i form av klinisk manifeste CNS metastaser ble sett hos 12 % av pasientene som fikk alectinib og hos hele 45 % av pasientene som fikk crizotinib, hazard ratio 0,16. Toleransen for alectinib var noe bedre enn for crizotinib, med grad 3 eller større toksisitet hos 41 % versus hos 50% i crizotinib-gruppen.
Crizotinib (Xalkori) og ceritinib (Zykadia) er tilgjengelig for pasientbruk i Norge. Alectinib (Alecensa) har fått betinget markedsføringstillatelse.
Ved siden av lorlatinib er det 2 nye ALK hemmere til, som for tiden testes i kliniske studier: brigatinib og ensartinib.
Det er for tiden ingen plass for immunterapi hos pasienter med ALK positive tumores.
Tumor mutasjonsbyrde og respons på immunterapi
Tumor mutasjonsbyrde, TMB, viser seg å være prediktiv for responsen på immunterapi, uavhengig av PD-L1 uttrykk. Tumorer med høy TMB responderer ofte godt, selv om de har lav PD-L1 uttrykk. Tumorer med lav TMB har faktisk bedre effekt av kjemoterapi enn av immunterapi. TMB kan analyseres i vevsbiopsimateriale, men kan også analyseres i plasma med ctDNA (circulating tumor DNA) og neste generasjons sekvenseringsteknikk. Det er en god korrelasjon mellom denne såkalte liquid biopsy ctDNA TMB og vevsbiopsi TMB.
Immunterapi ved SCLC
Immunterapi i behandling av småcellet lungekreft har vært diskutert lenge, og tidlige studier har vist lovende resultater. Det ser ut som om noen pasienter kan ha god nytte av behandling, men dessverre ikke alle, og det pågår mye forskning for å identfisere gode prediktive biomarkører for respons. For SCLC tyder foreløpige resultater på at uttrykk av PDL1 på tumorcellene ikke er en god nok biomarkør. På verdenskonferansen ble resultater fra CheckMate 032 presentert, der pasienter med SCLC ble behandlet med PD1-hemmeren nivolumab +/- CTLA4-hemmeren ipilimumab. Forskerne gjorde helgenom-sekvensering på pasientmateriale og delte pasientene inn i lav, middels og høy mutasjonsbyrde. Resultatene viste at antallet mutasjoner, såkalt tumor-mutasjonsbyrde hadde god prediktiv verdi for effekt av behandlingen. For pasientene med høy tumor-mutasjonsbyrde var 1-års total-overlevelsen 62.4% i ipilimumab/nivolumab-gruppen. Vi venter stadig på resultater fra flere store randomiserte studier innen SCLC, da dette er en pasientgruppe der det er et stort klinisk behov.
Tidligere strålebehandling ser ut til å potensere effekten av senere immunterapi.
Immunterapi hos tidligere strålebehandlete pasienter
Sist juli publiserte dr Shaverdian (Dpt of Radiation Oncology, University of California Los Angeles) i Lancet Oncology en subanalyse av KEYNOTE-001 studien. Tanken bak analysen var å se om pasienter som tidligere hadde fått strålebehandling for NSCLC, reagerte bedre på immunterapi med pembrolizumab enn pasienter som ikke hadde fått strålebehandling (stråling kan forsterke antitumor immunresponsen). 42 av 97 pasienter i studien var strålebehandlet (25 % av disse mot thorax). Både median progresjonsfri overlevelse (4,4 måneder versus 2,1 måneder) og median overlevelse (10,7 måneder versus 5,3 måneder) var signifikant bedre hos pasienter som hadde fått strålebehandling tidligere. Og forfatterne gjorde det sannsynlig at forskjellen ikke bare kunne forklares av pasientseleksjon. Med andre ord, tidligere strålebehandling ser ut til å potensere effekten av senere immunterapi. Frekvensen av grad 3 eller verre lungetoksisitet var for øvrig lik i begge grupper (bare 1 i hver gruppe).
ROVA-T ved SCLC
DLL3 er et protein som ofte er høyt uttrykt i småcellet lunge-kreftceller, og man har utviklet et medikament, rovalpituzumab tesirine (ROVA-T), som er et DLL3-rettet antistoff-konjugat. Dette medikamentet har vist lovende resultater i tidlige studier på SCLC, og det pågår kliniske studier på medikamentet, som også flere sentra i Norge deltar i. På verdenskonferansen ble det presentert data som viste at analyse av DLL3-uttrykk i små biopsier fungerer bra.
Thoracal strålebehandling etter kjemoterapi ved extensive disease SCLC
CREST studien (Slotman et al, Lancet, 2015) viste en forbedret 2-års overlevelse hvis pasienter med extensive disease SCLC som hadde respondert godt på kjemoterapi men som hadde thoracal resttumor, fikk 3 Gy * 10 thoracal strålebehandling (økning i 2-års overlevelse fra 3 % til 13 %). En ny analyse av studiepopulasjonen (de som ble behandlet i de 9 største strålesentere) viser at pasienter med maks 2 fjernmetastaser hadde mest å tjene på thoracal strålebehandling. Og pasienter med metastaser i lever og/eller skjelett hadde signifikant dårligere overlevelse.
Når det gjelder behandling av pasienter med utbredt sykdom generelt, er det for øvrig ingen data som tilsier at pasienter over 70 år har en gevinst av profylaktisk strålebehandling mot total hjerne (PCI).
Mesoteliom
En australsk studie undersøkte effekten av tidlig henvisning til palliativ behandling for pasienter med mesoteliom. Disse pasientene har ofte mange plager fra sin sykdom, og pasienter ble randomisert til enten standard behandling og oppfølging, eller tidlig henvisning til palliativ behandling, raskt etter diagnose. Det er nylig publisert resultater fra en tilsvarende studie med pasienter med ikke-småcellet lungekreft, som viste at en slik tidlig henvisning bedret situasjonen for pasientene. Pasientene ble evaluert med EORTC QLQ-C30 og GHQ-12, og resultatene viste at det ikke var noen forskjell i hvordan pasientene hadde det i de to gruppene. Forskjellen fra studien på lungekreft kan forklares med at de er utført i ulike land, og forskerne konkluderer med at det ikke er indikasjon for rutinemessig henvisning til palliativ spesialist for pasienter med mesoteliom.
Diverse
Lungekreft-screening og røyke-avvenning
På verdensbasis tar lungekreft 1,7 millioner menneskeliv årlig. Tallet for Europa er omkring 270.000 dødsfall. Lungekreft-screening med lav-dose CT av høy-risiko personer har redusert dødelighet i randomiserte kliniske studier. En kanadisk gruppe har utført analyser på om røykeavvenning vil øke effekten av screening. De viste at røyke-avvenning inkludert i et screening-program, er kostnadseffektivt, og i tillegg resulterte i færre dødsfall pga lungekreft. Høy-risiko personer som inviteres til screening er også mer motiverte for å stumpe røyken i det de er i screening og dette kan være et godt tidspunkt for intervensjon.
I USA er det gjort kostnadsberegninger av helserelaterte intervensjoner. Kostnaden for 1 vunnet leveår er USD 3500 for røykeslutt intervensjon, USD 34000 for diabetes behandling og USD 50000 (!) for behandling av hyperkolesterolemi med statiner.
Sigarett industrien
Populariteten av E-sigaretter er gradvis økende. Totalt sett avgir disse signifikant færre toksiske stoffer enn vanlige sigaretter, men mengde nikotin er nokså lik.
En ny tobakkvariant, Heat-not-burn sticks, tar markedet med storm. I Japan har disse allerede 10 % markedsandel og sigarett produsentene satser for fullt på dette produktet, med mål om å opprettholde sitt totalsalg av tobakk. Sticksene varmes opp til cirka 600 grader i en elektronisk beholder og avgir da sine stoffer. Siden tobakken ikke brennes, er produktet røykfritt. Også her er det sammenlignet med vanlige sigaretter absolutt færre toksiske stoffer, bortsett fra en god del akrolein og selvfølgelig nikotin.
Yokohama skyline.