Mikrobiologisk epidemiologi i Norge og ved Radiumhospitalet, og konsekvenser for antibiotikabehandling

Av Dag Torfoss, Infeksjonsmedisiner og smittevernlege Kreftklinikken, Radiumhospitalet, Oslo universitetssykehus

---

Pasienter med kreft har økt forekomst av infeksjoner både som følge av sykdommen og som følge av behandlingen. Pasienter med febril nøytropeni har en potensielt dødelig infeksjon, og vi har lært å behandle disse pasientene raskt med empirisk baktericide antibiotika så snart blodkulturer er tatt.

For å velge riktig empirisk antibiotika­behandling, og for å ha fornuftige antibiotika­retningslinjer, må man kjenne den mikrobiologiske epidemiologien på det sykehuset og i det nedslagsområde der man praktiserer. NORM/NORM VET (1) rapporterer årlig de viktigste nasjonale mikrobiologiske trendene. Det er en sammenheng mellom antibiotikabruk og resistensforhold, og NORM rapporterer også norske antibiotikatrender.

Norge har fremdeles en medisinsk mikrobiologisk flora med relativt lite resistens sammenliknet med land rundt Middelhavet, i Midtøsten, i Asia, Afrika og Amerika. I løpet av de siste 10 årene har vi likevel sett en økende forekomst av ESBL (extended-spectrum β-lactamase) produserende gram-negative staver. Dette skyldes i første rekke import (reiser og mat). Den vanligste ESBL mikroben er E. coli, som er resistent mot cefalosporiner, men vanligvis følsom for piperacillin-tazobactam. Når Klebsiella er bærer av ESBL, er resistensen ofte mer utbredt. Ofte vil det bare være karbapenemer blant β-lactam antibiotika som har effekt. Problemet med karbapenemase-produserende ESBL har også dukket opp i Norge, etter at disse har spredd seg som en farsott over verden. Pasienter med ESBL er bærere av disse mikrobene i tarmfloraen. Der vil ESBL-mikrobene ha en tendens til å forbli i mange måneder, av og til år, og det nytter ikke å behandle dem bort med antibiotika.

MRSA (meticillin-resistente Staphylococcus aureus) forekommer av og til, men den eksplosive økningen vi fryktet for noen år siden, har ikke kommet. Isoleringsrutinene våre rundt pasienter med MRSA ser ut til å fungere. VRE (vankomycin-resistente enterokokker) og pneumokokker med nedsatt følsomhet for penicillin forekommer også, men heldigvis sjeldnere.

Clostridium difficile forårsaker colitt, som oftest med diare. Mikroben er sporedannende og sprer seg i sykehusmiljø, men den gir vanligvis bare symptomer hos pasienter som behandles med antibiotika eller andre midler og prosedyrer som påvirker tarmfunksjonen. I løpet av de siste årene har det dukket opp mer aggressive Clostridium difficile stammer. Foreløpig er 14 dager med metronidazole er godt første valg når slik infeksjon dukker opp. Ved residiver er sannsynligvis transplantasjon av homolog fæces den mest effektive behandlingen.

I tillegg til de nasjonale trendene, forekommer variasjoner i mikrobiologisk epidemiologi mellom norske sykehus og norske pasientpopulasjoner. Vi bør derfor etterspørre lokal mikrobiologisk epidemiologi for å kunne velge fornuftig når empirisk antibiotikabehandling må startes. På Radiumhospitalet har vi hatt en ganske stabil forekomst av klinisk signifikante episoder med positive blodkulturer siden årtusenskiftet. Vanligvis finner vi mellom 70 og 80 episoder i året, og det har vært omtrent like mange gram-positive som gram-negative isolater, med noen få anaerober og candida. I 2016 ble det funnet 55 episoder og 59 mikrober, og noe overraskende var det vesentlig flere gram-negative episoder (34 stk) sammenliknet med gram-positive (19 stk).  Ved nærmere analyse var det spesielt forekomsten av hvite stafylokokker som hadde gått ned. Årsaken til dette er uviss, men god hygiene og sterile forhold når CVK legges inn, er et viktig forebyggende tiltak. Vi hadde åtte gule stafylokokker, men ingen MRSA. Blant de gram-negative var 24 E. coli, men bare én ESBL. Det var fem Klebiella species, hvorav ingen ESBL. Det var også tre Pseudomonas aeruginosa, alle med vanlig pseudomonas resistensmønster, dvs blant annet følsomhet for ceftazidim. Det var fire anaerober og to Candida albicans, som fremdeles er følsomme for flukonazol. Episodene med positive blodkulturer var jevnt spredd ut over hele huset, både på onkologiske sengeposter, på gynekologisk avdeling og på kirurgen; men lymfomseksjonen, der det bl.a. gis HMAS (høydosebehandling med autolog stamcellestøtte), hadde som vanlig 50 % flere positive blodkulturer enn de andre postene.

Resistensmønstrene ved de positive blodkulturene viser fortsatt at > 90 % av de gram-negative stavene er følsomme for aminoglykosider, og de fleste grønne streptokokkene er følsomme for vanlig penicillin. Søttifem prosent av de gule stafylokokkene er penicillinasedannere, men de fleste er følsomme for aminoglykosider, trimetoprim-sulfa og klindamycin. Ingen empiriske antibiotikaregimer dekker alle mikrobene vi finner, men erfaringsmessig går det bra når pasientenes klinikk følges nøye, og antibiotikaregimene justeres i forhold til klinikk og mikrobiologiske prøvesvar.

Vi behandler febril nøytropeni med penicillin 5 mill x 4 + aminoglykosid ­6 mg/kg x 1, der det ikke er kontraindikasjoner mot dette regimet. Pasienter som av forskjellige årsaker ikke bør få aminoglyko­sider, behandles empirisk med cefotaksim 1 gram x 4 eller piperacillin-tazobactam 2 gram x 4. Mange HMAS pasienter ender antibiotikabehandlingen med meropenem, selv om vi ikke har mikrobiologiske funn som tilsier at dette er nødvendig.

Vi gir cefotaksim og piperacillin-tazobactam fire ganger i døgnet, men med lavere enn maksimaldosen angitt i Felleskatalogen. Slik får vi en jevnere og mer optimal serumkonsentrasjon for disse midlene som har en halveringstid under en time og der farmakodynamiske studier har vist tidsavhengig bakteriedrap.

Ved langvarig nøytropeni og antibiotika­behandling forekommer candida-sepsis, selv om det sjelden dokumenteres (én pasient i 2016). Ved persisterende feber og infeksjonstegn mottar disse pasientene ofte flukonazol empirisk.

I 2016 var det 29 episoder med Clostridium difficile assosiert diare på Radiumhospitalet. Vanligvis finner vi mellom 30 og 40 episoder. Halvparten av episodene forekom på lymfomseksjonen, og resten var jevnt fordelt på de andre postene. De fleste pasienter med Clostridium difficile blir holdt isolert til de skrives ut.

Referanser.

1. NORM/NORM VET 2015. Usage of antimicrobial agents and occurrence of antimicrobial resistance in Norway. ­www. antibiotikaresistens.no