Magnus Strandqvist og hans fraksjoneringsdiagram

Min eldste lærebok i stråleterapi er «Strålterapi – En nordisk lärobok», (Fig. 1) med S. Feigenberg, E. Poppe(*) og R. Romanus i redaksjonskomitéen (1). En av bidragsyterne til den nordiske læreboken var Magnus Strandqvist. Han rapporterte her om sine fraksjoneringsforsøk og la fram sitt fraksjoneringsdiagram, emnet for denne artikkelen.

---

JAN FOLKVARD EVENSEN Onkolog, dr. med. Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet

---

Magnus Tore Petter Strandqvist ble født 29. desember 1904 i Skövde, hvor han også tok sin studenteksamen i 1923, med matematikk, fysikk og tegning som favoritt fag (2). I utgangspunktet ville han studere kunst, men foreldrene mente han burde finne noe annet. Han begynte så å studere arkitektur ved Tekniska Högskola i Stockholm, men var misfornøyd med valget. Hans yngste halvbror studerte medisin og foreslo at Magnus skulle gjøre det samme. Han ble så innrullert ved Karolinska Institutet for å studere medisin ved Universitet i Stockholm. Han studerte blant annet under professor Herbert Olivecrona (1891- 1980), for hvilken han lagde anatomiske tegninger som siden ble brukt som illustrasjoner i Olivecronas lærebok i nevrokirurgi. Magnus studerte også under Gösta Forssell (1876-1950), sjef for avdeling for radiologi. Det var Forssell som ga Magnus interesse for onkologi. Forssell grunnla Radiumhemmet og var dets første direktør.

Strandqvist ble uteksaminert som lege i 1931 og i 1932 begynte han ved Radiumhemmet. Her tjenestegjorde han 2 år under Elis Gustaf Emanuel Berven (1885-1966) som primært drev med kreft i øvre luftveier og hud. Dernest under James Ernest Heyman som introduserte han for gynekologisk brachyterapi. Under begge disse mentorer lærte han faget røntgenterapi, den gang begrenset til 200 kV. Forløperen til WHO (etablert i 1948), The Health Organization of the League of Nations, hadde en egen kommisjon for kreft; komiteen for radiologi besto av chairman James E Heyman (Stockholm), Antoine Lacassagne (Paris) og A. B. Smallman (London). De foreslo det første kliniske klassifikasjons system for kreft i 1929. Deres klassifikasjons system for cervixcancer i fire stadier ble anvendt av mange, men tolket litt forskjellig. For å bedre på dette ble det foreslått å lage illustrasjoner av de forskjellige stadier. Heyman ble satt på oppgaven. Han ble assistert av Strandqvist som tegnet figurene for de forskjellige stadier. Atlaset ble brukt i flere tiår.

Radiumhemmet er Sveriges første onkologiske klinikk, grunnlagt i 1910. Siden 1938 er Radiumhemmet en del av Karolinske universitetssjukehuset i Solna. Radiofysikkavdelingens første leder var Rolf Sievert (1896-1966), hvis assistent var Robert Thoreaeus (1895-1970). Dette bør være kjente navn for onkologer. Sievert (Sv) er en avledet SI-enhet for bestemmelse av biologisk effekt av ioniserende stråling. Thoreaeus filter har sitt navn fra Robert Thoreaeus. Filter ble brukt for å fjerne uønsket stråling, for på den måten å gjøre strålingen hardere. Thoreaeus filter var mye brukt og besto av 0.4 mm tinn, 0.25 mm kopper og 1.00 mm aluminium. Fordelen versus andre filtre var at det ga 20 % høyere eksponeringshastighet ved ellers samme strålekvalitet.

Strandqvist hadde en rekke publikasjoner i perioden 1935-1944. Disse var av mer teknisk art. Mest kjent er han for sine studier vedrørende tidsfaktorens betydning ved stråleterapi.

Røntgenstrålene fikk terapeutisk anvendelse kort tid etter oppdagelsen i 1895. Mens omstendighetene rundt røntgenstrålenes oppdagelse er godt dokumentert (3), synes forholdene rundt den første strålebehandling av kreft å være mer uklare. I denne sammenheng nevnes gjerne tre navn: Émil Herman Grubbe (1875 – 1960), Leopold Freund (1868 – 1943) og Victor Despeignes (1866 – 1937). Den kanskje best dokumenterte er Despeignes behandling av en epigastrisk oppfylling 4. juli 1896. Det kom til en pen remisjon av hva Despeignes mente var en ventrikkelcancer. Dosen var imidlertid «homeopatisk» (13.6 Gy, beregnet i ettertid) og sannsynligvis dreide det seg om en lymfomvariant (4).

Tekniske begrensninger gjorde at de første behandlinger ble gitt med lav dosehastighet, gjerne i flere daglige fraksjoner. Etter hvert som røntgenrør teknikken ble bedre, ble behandlingen basert på prinsippet «therapia magna sterilisans», datidens rådende prinsipp for antibakteriell behandling. Det ble gitt én stor dose av størrelsesorden 1100 R, dvs. ca. 10 % mer enn huderytemdosen. Tanken var at en dose i overkant av hva som inaktiverer hudens epitel var nok til å inaktivere svulster utgående fra samme epitel. Med unntak av små overflatisk beliggende svulster var en slik behandling utilstrekkelig.

I mangel av noe bedre ble huderytemdose mye brukt. Det sier seg selv at dette var en relativt upålitelig subjektiv enhet for dose. Enheten Røntgen (R) er et mål for eksponering. Den angir grad av ionisering produsert av fotoner i luft ved standard temperatur og trykk (STP) og er definert ved 1R = 2.58 x 10 -4 C/kg luft, hvor Coulomb (C) er måleenhet for elektrisk ladning. Enheten R ble introdusert i 1928, mest med tanke på strålehygiene. Den sier intet om dose absorbert i vev eller annet materiale. I 1953 introduserte derfor ICRU (International Commission on Radiation Units and Measurements) enheten rad for absorbert dose. Den er definert ved 1 rad = 100 erg/g vev (eller annet materiale). Erg er en foreldet enhet for arbeid (1 erg = 1.0 x 10 -7 J (Joule)). SI enheten for absorbert dose er Gy (Gray). Den ble introdusert i 1975 og er definert ved 1 Gy = 1 J/kg vev (eller annet materiale) = 100 rad. Enheten er oppkalt etter den britiske fysiker Louis Harold Gray (1905-1965).

På grunnlag av teoretiske overveielser, støttet av kliniske observasjoner, foreslo Schwarz i 1914 å dele opp den totale dosen i mindre daglige fraksjoner. På den måten fikk man bestrålt flere celler i mitose, som på den tiden ble ansett som den mest strålefølsomme fase av cellesyklus.

I 1918 viste Krönig og Friedrich at hudens stråletoleranse økte hvis dosen ble gitt i flere fraksjoner. Huden ble mye benyttet som modellsystem for studier av stråleeffekt, og hudens regenerasjonsevne var gjenstand for adskillig oppmerksomhet i de påfølgende år. Man fant bl.a. at erythemdosen ved éngangs fraksjoner var avhengig av dosehastigheten; effekten avtok med denne. Sist nevnte forhold gjorde det nærliggende å trekke paralleller til Schwarzschilds lov i fotokjemien. Ifølge denne lov er effekten av en gitt lyseksponering proporsjonal med produktet av lysintensiteten (I) og tiden (T) opphøyd i p, hvor p er mindre enn 1. For et bestemt effektnivå gjelder da:

I x T^p = konstant

Ved å sette lysdosen D = I x T kan formelen skrives som følger:

(D/T) x T ^p = konstant

D x T ^p-1 = konstant

D = konstant x T ^1-p

Siden p er mindre enn 1, så vil 1-p ligge mellom 0 og 1, dvs. ved redusert dosehastighet (økt eksponeringstid T) så må man øke dosen (D) for å opprettholde samme effektnivå, hvilket antyder en slags “recovery” effekt i det eksponerte materiale. Dette er noe av bakgrunnen for hvorfor potensformler ble tatt i bruk i 1930-årene. Formlene predikerer en lineær sammenheng mellom logaritmen til isoeffektdose og logaritmen til eksponeringstid.

Nevnte Schwarzschild , med fornavn Karl (1873-1916) , var en tysk astronom som gav bidrag til de fleste områder av astronomien, både innen observasjon og teoretisk fysikk. Schwarzschild er mest kjent for sine bidrag til generell relativitetsteori (5). Blant annet fant han den første eksakte løsningen av Albert Einsteins feltligninger som danner grunnlaget for teorien for svarte hull, noe Einstein selv var skeptisk til (6).

Et av de mest grunnleggende eksperimenter vedrørende fraksjonering ble gjort av Regaud og Ferroux i 1927. Ved å gi den totale dosen som én fraksjon viste de at huden over geitetestikler nekrotiserte før spermatogenesn opphørte. Hvis dosen derimot ble gitt i flere fraksjoner var det mulig å stoppe spermatogenesen uten å skade overliggende hud (Merknad: husk at de i den tiden bare hadde lavenergetisk strålekvalitet tilgjengelig. Det ga full huddose og begrenset dybde inntrengning. Vi vet nå at en engangsdose mellom 5 og 10 Gy er nok til å slå ut spermatogenesen og ved megavolt fotonstråling eller elektronstråling vil det ikke føre til mer enn erytem i huden).

Strandqvist var som nevnt opptatt av tidsfaktoren betydning ved stråleterapi. Han var godt bevandret i litteraturen og konkluderte med at betydningen av fraksjonering ikke var skikkelig forstått. Han mente at det kunne være nyttig å se nærmere på en gruppe pasienter som hadde gjennomgått strålebehandling med forskjellig fraksjonering. I 1944 gjorde han systematiske observasjoner vedrørende behandlingstidens betydning for induksjon av stråleskade og kurasjon av kreft i hud. Han tok utgangspunkt i 183 tilfeller av BCC og 74 tilfeller av SCC i hud, samt 23 tilfeller av SCC i underleppe som var behandlet ved Radiumhemmet i perioden 1934 til 1941. Noen av disse pasientene var behandlet med én eneste stor dose, andre med daglige doser over inntil 6 uker. Dosen pasientene ble eksponert for var nøyaktig målt med Sieverts ionisasjonskammer og uttrykt i Røntgen (se over).

Strandqvist plottet gitt dose mot antall dager behandlingen var gitt over. Han fant da at kurven for kurasjon var krum (parabolsk), med de fleste nekrosene liggende over og de fleste residivene liggende under. Han følte at den kummulative effekt av de forskjellige fraksjonerte totaldoser kunne beregnes i henhold til noe som liknet på Schwarzschilds lov i fotokjemien. Når han så plottet dataene i et dobbelt logaritmisk diagram så ble den krumme linje rett. Alle punkter på linjen representerte samme effekt, isoeffekt kurve.

 

Analogt til likningen for en rett linje i et cartesisk koordinatsystem (y = a + bx) kan likningen for Strandqvists isoeffektkurver skrives log D = a + b logT. Linjens stigningsforhold (vinkelkoeffesient b) skulle da være et uttrykk for hvor raskt vevet restitueres etter stråleskade. Reparasjon ble antatt å foregå kontinuerlig under og mellom hver strålebehandling. Vinkelkoeffesienten var et mål for hvor stort tillegg av tid som trengtes for å kompensere en doseøkning.

Strandqvist studerte også fraksjoneringseffekt på forskjellig grad av hudskade: erytem, tørr dermatitt, fuktig dermatitt og nekrose. Han fant at isoeffektkurvene for hudnekrose og kurasjon av hudkreft var parallelle. Dette indikerte at det terapeutiske ratio ikke lot seg forbedre ved å forlenge behandlingstiden.

Ved relativ enkel matematikk kan formelen for Strandqvists isoeffektkurver omformes som følger:

log D = a + b log T

10 ^{log D} = 10 ^{(a + b log T)} = 10 ^a x 10 ^{log T b}

D = A x T ^b

hvor A = 10 ^a

Likheten med Schwarzschilds lov er åpenbar. Strandqvist fant at vinkelkoeffesienten var 0.22. Dette gir

D = A x T ^0.22 (T: behandlingstid i døgn)

Det var en rekke innsigelser mot Strandqvists arbeid. Svulstene som ble inkludert i hans studie varierte i størrelse, strålingen ble gitt med forskjellig kvalitet, forskjellige filtre ble brukt og antallet nekroser og residiv var for lavt til å være statistisk signifikant. Strandqvist for sin del var oppmerksom på begrensningene og understreket ellers at kurvene kun gjaldt for behandlingsareal på 10 – 20 cm2 og for behandlingstider på 3 til 21 døgn. Kurven forutsatte også like store daglige fraksjoner gitt 6 dager per uke.

Strandqvist definerte behandlingstiden som tiden mellom første og siste fraksjon. Det avstedkom problemer med å tidfeste én-dose behandlinger ved bruk av logaritmiske akser. Strandqvist brukte 0.35 dager som tiden for én-dose behandlinger vel vitende om at dette påvirket isodosenes vinkelkoeffesient.

I de påfølgende år ble Strandqvists diagram (Fig. 3 og 4) veiledende for valg av dose ved forskjellige behandlingstider, av og til feilaktig. Gitte forutsetninger ble ignorert og kunne føre til alvorlige bivirkninger.

Hvorom allting er, Strandqvists arbeid hadde en betydelig innvirkning på senere radiobiologisk forskning, nevnes kan arbeidene til Ellis (7), Cohen (8) og Kirk (9). Det får evt. bli til en annen gang. Strandqvists publikasjon fra 1944 (10) blir ansett som et av de betydeligste bidrag fra Radiumhemmet (11).

I 1942 fikk Strandqvist ansvar for å lede etableringen av stråleterapi fasiliteter i Gøteborg og i 1943 ble Jubileumskliniken innviet. Den ble bygget ved hjelp av penger innsamlet til kong Gustav V’s 70-årsdag i 1928, derav navnet. Strandqvist ble dens første direktør. Etter krigen anskaffet han akseleratorer og startet med radioaktive isotoper i utredning og behandling. Jubileumskliniken ble senere del av Sahlgrenska Universitetssjukehus.

I 1953, 10 år etter innvielsen av Jubileumskliniken ble Strandqvist utnevnt til professor i stråleterapi ved Det medisinske fakultet ved Universitetet i Gøteborg.

Strandqvist var kunstnerisk anlagt. Han var som tidligere nevnt flink til å tegne og var også en rimelig god pianist. Han spilte Bach og Beethoven så vel som Chopin og Mozart.

I 1964 merket Strandqvist de første symptomer på Parkinson’s sykdom. Hans gode manerer og sans for estetikk resulterte i skamfølelse ovenfor sykdommen og han trakk seg tilbake fra venner og kollegaer som sjelden og aldri så han mer. Han hadde liten hjelp av medikamentell behandling og etter 14 år i skjermet tilværelse, i 1978, slapp han fri for sin lidelse og gikk ut av tiden, 74 år gammel.

Det var flere leger som spesialiserte seg under supervisjon av Strandqvist. Jeg skal bare nevne én: Bengt Rosengren, som senere ble professor og sjef ved Avdeling for kreftbehandling og medisinsk fysikk, Haukeland universitetssykehus i Bergen. Rosengren var forøvrig 2. opponent da jeg disputerte i 1988. Jeg husker han som en meget hyggelig og elskverdig mann.

(*) Erik Poppe (1905 – 1997) var professor i stråleterapi ved Radiumhospitalet fra 1954 til 1975. I 1994-95 hadde jeg gleden av å sitte i jubileumskomitéen for «Medisinsk radiologi i Norge» sammen med blant andre Poppe. Boken var et Festskrift ved 100-års jubileet for oppdagelsen av røntgenstrålene (12). På sine eldre dager måtte Poppe amputere et ben. Han spøkte ofte med at han var glad aterosklerosen ikke var kommet i den andre enden. Det var den så visst ikke.

Poppe disputerte under krigen, i 1942: Experimental Investigations of the Effects of Roentgen Rays in the Eye. Han studerte linseskader hos bestrålte kaniner (Fig. 4).

 

Referanser:

1. 1. Feigenberg S, Poppe E, Romanus R. Strålterapi, En nordisklärobok. Almqvist & Wiksell, Uppsala 1963
   2. Del Regato JA. Magnus Strandqvist. Int J Rad Oncol. Biol. Phys. Vol. 17, 631-642, 1989
   3. Roentgen, W. Über eine neue art von strahlen. Vorläufige mitteilung. Physik-Medic Gesellschaft Würzburg. 1895:137–147
   4. Foray N. Victor Despeignes, the Forgotten Pioneer of Radiation Therapy. Int J Rad Oncol. Biol. Phys. Vol. 96, No. 4, 717-721, 2016
   5. Evensen JF. International year of light 2015 and PDT (Photodynamic therapy) Onkonytt 2015; 2: 96-100
   6. Bernstein J. The reluctant father of black holes. Scientific American 1996; June: 66-72.
   7. Ellis F. Dose, time and fractionation: A clinical hypothesis. Clin Radiol. 1969; 20: 1-7
   8. Cohen L. A cell population kinetic model for fractionated radiation therapy I. Normal tissues. Radiology1971; 101: 419-427
   9. Kirk J, Gray WM, Watson ER. Cummulative radiation effect. Part I: Fractionates treatment regimes. Clin Radiol. 1971; 22:145-155