Mari Fjørtoft Ystgaard, Overlege. Avdeling for Kreftbehandling OUS, GI-seksjonen
Introduksjon
Kreft i spiserør og magesekk er begge alvorlige sykdommer med dårlig prognose. Prognosen har dog bedret seg de siste 10 årene, mye grunnet økende bruk av multimodal behandling. Dette innebærer strålebehandling, kjemoterapi, kirurgi og nylig også immunterapi. Her vil jeg gi en kort oversikt over stråleterapiens plass i kurativ behandling av disse sykdommene. Hovedfokuset er på ca. øsofagi, da strålebehandling i kurativ setting ved ca. ventrikuli kun brukes i enkelte tilfeller. Oversikten er hovedsakelig basert på forelesninger fra ESTRO kurset «upper GI» som fant sted i Firenze i mars i år.
Spiserørskreft
Spiserørskreft er en forholdsvis sjelden kreftsykdom, med 363 nye tilfeller i 2022 i Norge[1].
Spiserøret måles vanligvis ca 40 cm fra tannrekken til gastroøsofagale overgang. Man deler det inn i 3 hoveddeler; øvre, midtre og nedre del. Histologisk er det hovedsakelig 2 undergrupper som utgjør tilfellene: plateepitelkarsinom og adenokarsinom. Adenokarsinom er den gruppen som har økt mest i omfang, og utgjør 75-80% av tilfellene. Ved stadium T2 eller høyere anbefales neoadjuvant behandling.
Plateepitelkarsinom
Plateepitelkarsinom i spiserøret er forbundet med røyking og alkohol. Plateepitelkarsinom regnes å være mer strålefølsomt en adenokarsinom. Dette ble blant annet vist i CROSS studien hvor det var en høyere andel komplett respons av plateepitelkarsinom enn adenokarsinom etter neoadjuvant radiokjemoterapi (49% vs 23%)[2].
Ved operabel sykdom T2 eller høyere, anbefales neoadjuvant radiokjemoterapi. Radiokjemoterapi gis da med 1,8 Gy x 23 = 41,4 Gy med ukentlig kjemoterapi i form av carboplatin/paklitaxel. Nytten av dette ble vist i CROSS studien publisert i 2012, og regnes fortsatt som standard behandling[2]. Studien inkluderte 368 pasienter som ble randomisert til direkte kirurgi eller neoadjuvant radiokjemoterapi. I studien var det 47% 5-års overlevelse hos de som fikk neoadjuvant behandling mot 33% hos de som fikk direkte kirurgi. Studien inkluderte både plateepitelkarsinom og adenokarsinom, men gevinsten var høyere hos pasienter med plateepitelkarsinom.
Checkmate 577 studien som ble publisert i 2021 undersøkte effekten av adjuvant immunterapi etter neoadjuvant CROSS regime og kirurgi hos de som ikke fikk patologisk komplett respons. Denne viste bedring i median progresjonsfri overlevelse fra 11 mnd i standard armen til 22 mnd i intervensjonarmen[3]. Dette er nå innført som standard behandling i Norge. Studien inkluderte både plateepitelkarsinom og adenokarsinom, men også her er gevinsten størst for pasienter med plateepitelkarsinom.
Om pasienten vurderes primært inoperabel, enten på grunn av proximal beliggenhet, komorbiditet/alder eller andre årsaker, vil man tilby definitiv radiokjemoterapi. Aktuelle regimer er 1,8 Gy x 28 til 50,4 kombinert med ukentlig carboplatin/paklitaxel eller 2 Gy x 25 til 50 Gy med platinum og 5-FU i uke 1, 5, 8 og 11. Behandlingen gis i kurativ hensikt, men en betydelig andel del vil ikke få komplett respons eller senere residiv. Allerede i -97 ble det vist i RTOG 85-01 studien, hvor man randomiserte mellom strålebehandling alene eller i kombinasjon med kjemoterapi, at kun strålebehandling ikke gir langsiktig overlevelsesgevinst. Pasientene i denne studien hadde en 5-års overlevelse på 0% mot 26% med kombinasjonbehandling[4]. Denne studien inkluderte både pasienter med plateepitelkarsinom og adenokarsinom.
ART-DECO studien publisert i 2021 randomiserte mellom stråledose til 61,6 Gy mot standard 50,4 Gy med ukentlig carboplatin/paklitaxel, og denne viste ingen gevinst i doseeskalering[5].
Spørsmålet mange lurer på nå er om man ved plateepitelkarsinom kan gi definitiv radiokjemoterapi, og tilby kirurgi kun hos de som ikke får komplett respons. Dette praktiseres ved noen sentere, og undersøkes bl.a. i den randomiserte NEEDS studien som flere norske sentere deltar i[6].
Adenokarsinom
Adenokarsinom i spiserøret er relatert til overvekt og gastroøsofagal refluks, og befinner seg vanligvis i den nedre delen av spiserøret eller i gastroøsofagale overgang. Ved operabelt adenokarsinom i spiserøret (T2 eller høyere) vil pasienten vanligvis tilbys perioperativ kjemoterapi eller neoadjuvant radiokjemoterapi med nevnte CROSS regime. Perioperativ kjemoterapi baserer seg på FLOT4-studien publisert i 2019, hvor pasientene fikk 4 kurer FLOT (5-FU, leukovorin, oxaliplatin, docetaxel) før kirurgi, og 4 kurer etter kirurgi. Denne studien inkluderte pasienter med adenokarsinom i ventrikkel, GEJ (gastroøsofagal overgang) og øsofagus, og sammenlignet med tidligere standard regime iht MAGIC-studien (epirubicin, cisplatin/oxaliplatin og 5-FU/capecitabine) og viste en bedring av 5-års overlevelse fra 36% til 45%[7, 8].
Neo-AEGIS studien presentert på ASCO GI 2023, sammenlignet perioperativ kjemoterapi og neoadjuvant CROSS regime for adenokarsinom. Denne viste større andel patologisk komplett respons i CROSS gruppen (16% vs 5%), men ingen forskjell i overlevelse (55% 3-års overlevelse i kjemoterapigruppen vs 57% i CROSS gruppen)[9]. Det har vært argumenter for at kjemoterapigruppen ikke er representativ for dagens pasienter, da en betydelig andel (85%) fikk kjemoterapi i henhold til MAGIC-studien og ikke FLOT, da studien startet før FLOT regimet ble standard. Mange sentere vil nå kanskje tendere til å i økende grad gi radiokjemoterapi på grunn av muligheten for adjuvant immunterapi, men dette kan fort endre seg etter hvert som nye studier på immunterapi kommer. Per nå er det ingen fasit på hvilket regime som er best, og dette må diskuteres med den enkelte pasient og på de respektive MDT-møtene.
Definitiv radiokjemoterapi er og også en behandlingsmulighet for pasienter med adenokarsinom, om det ikke foreligger fjernmetastaser men pasienten likevel vurderes inoperabel. Men sannsynligheten for komplett respons er noe lavere enn ved plateepitelkarsinom.
Kreft i magesekk
Det har vært flere studier som har undersøkt effekten av postoperativ strålebehandling av ventrikkelcancer. SWOG/INTO 116 fra 2001 viste effekt av postoperativ radiokjemoterapi hos pasienter som ikke hadde fått noen neoadjuvant eller annen adjuvant behandling, med median overlevelse på 36 mnd vs 27 mnd, og 3-års overlevelse på 50% mot 41% ved kirurgi alene. [10]. De asiatiske ARTIST studiene viste ikke overlevelsesgevinst av strålebehandling i tillegg til adjuvant kjemoterapi. I den første studien publisert 2012 randomiserte man mellom adjuvant capecitabine/cisplatin med og uten strålebehandling til 45 Gy. Denne viste ingen overlevelsgevinst av tillegg av strålebehandling, men pasienter med spredning til lymfeknuter hadde noe bedre progresjonsfri overlevelse[11]. ARTIST 2 studien publisert 2021 randomiserte pasienter med spredning til lymfeknuter mellom S1, S1 og oxaliplatin (SOX) eller S1, oxaliplatin og strålebehandling til 45 Gy (S1 er en tredje generasjons oral fluoropyrimidine som kombinerer Tegafur (5FU pro-drug) og to modulatorer av 5FU metabolisme, gimeracil og oteracil; gimeracil hemmer DPYD og forlenger 5FUs aktivitet og oteracil hemmer aktivitet av 5-FU i normal gastrointestinal slimhinne). Denne viste bedre progresjonsfri overlevelse med SOX vs S1, men ingen tilleggs gevinst av strålebehandlingen[12]. CRITICS studien fra 2018 randomiserte mellom adjuvant kjemoterapi og adjuvant radiokjemoterapi etter neoadjuvant kjemoterapi og kirurgi. Kjemoterapien som ble gitt var epirubicin, cisplatin/oxaplatin og capecitabine (ECX/EOX) Denne viste heller ingen overlelvelsesgevinst av å legge til strålebehandling[13]. Anbefalingen per dags dato er derfor å gi perioperativ kjemoterapi. Postoperativ strålebehandling har ingen rutinemessig plass i kurativ behandling av ventrikkelcancer.
Felles for mange studier på adjuvant behandling av ventrikkelcancer er at det er få pasienter som fullfører den adjuvante behandlingen (rundt 50% i flere studier). Det er derfor pågående studier, bl.a. CRITICS II og TOPGEAR som undersøker effekten av neoadjuvant radiokjemoterapi vs. kjemoterapi[14, 15].
Likevel kan postoperativ strålebehandling vurderes i enkelttilfeller, hovedsakelig ved R1-reseksjon hvor risikoen for residiv er stor. Det mest aktuelle stråleregimet vil da være 1,8 Gy x 25 til 45 Gy med konkomitant capecitabine/5-FU.
Immunterapi har ingen plass ennå i den kurative behandlingen av ventrikkelcancer, men NEONIPIGA studien publisert 2023 viste imponerende resultater hvor 32 pasienter med MSI positiv kreft i magesekken fikk neoadjuvant immunterapi og 59% hadde komplett patologisk respons[16].
Konklusjon
Kreft i spiserør og magesekk er sykdommer som fortsatt er forbundet med dårlig prognose og høy morbiditet. Videre studier vil forhåpentligvis gi en mer tilpasset behandling basert på molekylære karakteristika og forhåpentligvis vil vi i fremtiden kunne tilby en behandling som gir færre komplikasjoner og senskader i tillegg til bedre leveutsikter. Strålebehandling er en viktig del av den multimodale kurative behandlingen for spiserørskreft, men enn så lenge har det ingen rutinemessig plass i den kurative behandlingen for kreft i magesekken.
Referanser:
1. Norway, C.R.o. Cancer in Norway 2022 – Cancer incidence, mortality, survival and prevalence in Norway. 2023.
2. van Hagen, P., et al., Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer. N Engl J Med, 2012. 366(22): p. 2074-84.
3. Kelly, R.J., et al., Adjuvant Nivolumab in Resected Esophageal or Gastroesophageal Junction Cancer. N Engl J Med, 2021. 384(13): p. 1191-1203.
4. Cooper, J.S., et al., Chemoradiotherapy of locally advanced esophageal cancer: long-term follow-up of a prospective randomized trial (RTOG 85-01). Radiation Therapy Oncology Group. Jama, 1999. 281(17): p. 1623-7.
5. Hulshof, M., et al., Randomized Study on Dose Escalation in Definitive Chemoradiation for Patients With Locally Advanced Esophageal Cancer (ARTDECO Study). J Clin Oncol, 2021. 39(25): p. 2816-2824.
6. Nilsson, M., et al., Neoadjuvant Chemoradiotherapy and Surgery for Esophageal Squamous Cell Carcinoma Versus Definitive Chemoradiotherapy With Salvage Surgery as Needed: The Study Protocol for the Randomized Controlled NEEDS Trial. Front Oncol, 2022. 12: p. 917961.
7. Al-Batran, S.E., et al., Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised, phase 2/3 trial. Lancet, 2019. 393(10184): p. 1948-1957.
8. Cunningham, D., et al., Perioperative Chemotherapy versus Surgery Alone for Resectable Gastroesophageal Cancer. New England Journal of Medicine, 2006. 355(1): p. 11-20.
9. Reynolds, J.V., et al., Neo-AEGIS (Neoadjuvant Trial in Adenocarcinoma of the Esophagus and Esophago-Gastric Junction International Study): Final primary outcome analysis. Journal of Clinical Oncology, 2023. 41(4_suppl): p. 295-295.
10. Macdonald, J.S., et al., Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med, 2001. 345(10): p. 725-30.
11. Lee, J., et al., Phase III trial comparing capecitabine plus cisplatin versus capecitabine plus cisplatin with concurrent capecitabine radiotherapy in completely resected gastric cancer with D2 lymph node dissection: the ARTIST trial. J Clin Oncol, 2012. 30(3): p. 268-73.
12. Park, S.H., et al., A randomized phase III trial comparing adjuvant single-agent S1, S-1 with oxaliplatin, and postoperative chemoradiation with S-1 and oxaliplatin in patients with node-positive gastric cancer after D2 resection: the ARTIST 2 trial(☆). Ann Oncol, 2021. 32(3): p. 368-374.
13. Cats, A., et al., Chemotherapy versus chemoradiotherapy after surgery and preoperative chemotherapy for resectable gastric cancer (CRITICS): an international, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol, 2018. 19(5): p. 616-628.
14. Slagter, A.E., et al., CRITICS-II: a multicentre randomised phase II trial of neo-adjuvant chemotherapy followed by surgery versus neo-adjuvant chemotherapy and subsequent chemoradiotherapy followed by surgery versus neo-adjuvant chemoradiotherapy followed by surgery in resectable gastric cancer. BMC Cancer, 2018. 18(1): p. 877.
15. Leong, T., et al., TOPGEAR: a randomised phase III trial of perioperative ECF chemotherapy versus preoperative chemoradiation plus perioperative ECF chemotherapy for resectable gastric cancer (an international, intergroup trial of the AGITG/TROG/EORTC/NCIC CTG). BMC Cancer, 2015. 15: p. 532.
16. Andre, T., et al., Neoadjuvant Nivolumab Plus Ipilimumab and Adjuvant Nivolumab in Localized Deficient Mismatch Repair/Microsatellite Instability-High Gastric or Esophagogastric Junction Adenocarcinoma: The GERCOR NEONIPIGA Phase II Study. J Clin Oncol, 2023. 41(2): p. 255-265.