I januar 2020 ble Kreftforeningens nasjonale ekspertgruppe på pancreaskreft (KNEP) opprettet. Med den generøse tildelingen – 15 millioner kroner for femårsperioden 2020-2024 – setter Kreftforeningen søkelys på en sykdom som har et sårt tiltrengt behov for fremskritt i utredning og behandling gjennom dedikert forskning. Samtidig betyr dette et betydelig løft til pancreaskreftmiljøet i Norge, som nå vil samle seg på tvers av disipliner og institusjoner.
IVAR PRYDZ GLADHAUG1,2 ELI GRINDEDAL3 STEIN KAASA1,4 ELIN KURE5 KNUT JØRGEN LABORI2 ANDERS MOLVEN6,7 ODDMUND NORDGÅRD8 ANNE MARIT RØDLAND9 KJETIL TASKEN1,5 CAROLINE VERBEKE (PROSJEKTLEDER) 1,10
1Institutt for klinisk medisin, Universitetet i Oslo
2Seksjon for HPB-kirurgi, Oslo universitetssykehus
3Avdeling for medisinsk genetikk, Oslo universitetssykehus
4Kreftavdelingen, Oslo Universitetssykehus
5Seksjon for kreftgenetikk, Institutt for kreftforskning, Oslo universitetssykehus
6Klinisk institutt 1, Universitetet i Bergen
7Avdeling for patologi, Haukeland universitetssjukehus
8Klinikk for blod- og kreftsykdommer, Stavanger universitetssjukehus
9Brukerrepresentant; Styremedlem Pancreaskreft Nettverk Norge
10Avdeling for patologi, Oslo universitetssykehus
BAKGRUNN
I Norge diagnostiseres 850-950 personer med pancreaskreft årlig. Med en mortalitet som nærmer seg insidensen er pancreaskreft den 4. hyppigste kreft-relaterte dødsårsak i den vestlige verden, og vil trolig bli nummer 2 i 2030. Kun ca. 15% av pasientene diagnostiseres med lokalisert, resektabel sykdom, og disse har en overlevelse på gjennomsnittlig 24 måneder. For de øvrige 85% med lokalavansert eller metastatisk pancreaskreft er overlevelsen mindre enn 6 måneder. Kjemoterapi har kun begrenset effekt og sykdomsforløpet er oftest preget av alvorlig kakeksi.
«For 85% av pasientene er overlevelsen under 6 måneder»
STORT BEHOV FOR FORSKNING
Hos de fleste pasienter er pancreaskreft kjennetegnet av et alvorlig og raskt progredierende sykdomsforløp som krever kompleks, tverrfaglig utredning og behandling og effektiv samhandling mellom primær-, sekundær- og tertiærhelsetjeneste.
For å kunne oppnå en klar forbedring av prognosen er tre momenter viktige. Tidlig deteksjon av sykdommen er avgjørende, og forutsetter forbedret kunnskap om risikofaktorer, identifikasjon av nye biomarkører og seleksjon av høyrisikoindivider. Effektiv behandling samt prediksjon og monitorering av behandlingseffekten krever en bedre forståelse av mekanismene bak kjemoresistens og betydningen av tumorheterogenitet. Integrert pasient-og tumor-sentrert behandling fordrer et standardisert forløp med samkjøring både av ulike disipliner og ulike nivåer i helsetjenesten.
En slik tredelt tilnærming forutsetter forskning i ulike felt – både klinisk og translasjonell – og tett samarbeid mellom forskningsgruppene, helst på basis av felles pasientkohorter og tilhørende biomateriale. KNEP forener klinisk kompetanse og forskning i tre sentrale disipliner – kirurgi, onkologi og medisinsk genetikk – med et mangfold av lab-basert forskning. KNEP består av et konsortium med ni forskningsgrupper lokalisert i Oslo, Bergen og Stavanger, og disse er beskrevet nedenfor.
Legende: I januar 2020 overrakte Anne Lise Ryel, daværende generalsekretær i Kreftforeningen, tildelingen til Kreftforeningens nasjonale ekspertgruppe på pancreaskreft (KNEP). Fra venstre: Kjetil Tasken, Ivar Gladhaug, Caroline Verbeke, Oddmund Nordgård, Anne Lise Ryel, Anders Molven, Lovise Mæhle, Elin Kure, Anne Marit Rødland og Knut Jørgen Labori; Stein Kaasa var ikke tilstede ved fotograferingen (bilde: Øystein Horgmo, Universitetet i Oslo)
ONKOLOGI OG PALLIASJON
Denne forskningsgruppen har ansvaret for kliniske studier som prøver ut nye tumorrettete behandlingregimer og pasientsentrert tillnærming. Det er et spesielt fokus på diagnostikk og behandling av kakeksi men også på andre plagsomme symptomer som pasientene har. Samlet sett medfører dette betydelig redusert livskvalitet og kan gi nedsatt toleranse for kjemoterapi. Den pågående MENAC studien prøver ut multimodal behandling av kakeksi og er en internasjonal randomisert fase 3 studie som ledes fra Norge. Studien inkluderer pasienter som får kjemoterapi for inoperabel sykdom. Det planlegges en oppfølger (MENAC 2) med utprøving av Anamorelin, et “sult hormon” som påvirker appetitt og muskelmasse, som ledd i et multimodalt behandlingsopplegg. PACTO studien er en nordisk randomisert fase 2 studie der pasienter får tocilizumab (IL-6 inhibitor) i tillegg til kjemoterapi. Her er primært endepunkt overlevelse, mens det også måles en rekke kakeksiparametre. I alle studier samles det inn biologisk materiale i form av vev og blodprøver for translasjonstudier.
Neoadjuvante studier og strålestudier i samarbeid med kirurgene er omtalt i neste avsnitt.
I tillegg planlegges en randomisert studie der en vil undersøke om systematisk registrering av symptomer og integrering av en pasientsentrert tilnærming under kjemoterapibehandling vil bedre både symptomer og generell livskvakitet.
KIRURGI
Den kirurgiske forskningsgruppen i KNEP har tett samarbeid med den onkologiske gruppen og bygger videre på to multisenterstudier som evaluerer effekten av neoadjuvant kjemoterapi ved ikke-metastatisk pancreascancer; Nordic Pancreatic Cancer Trial-1 (NorPACT-1) og Norwegian Pancreatic Cancer Trial-2 (NorPACT-2). NorPACT-1 er en randomisert studie hvor pasienter med resektabel pancreascancer randomiseres til enten fire neoadjuvante kurer med FOLFIRINOX eller direkte kirurgi. Studien vil i løpet av vinteren 2021 ha ferdig inklusjon av 130 pasienter og den har utviklet seg til et unikt nordisk forskningssamarbeid. Alle de fem norske universitetsykehusene og flere sentra i Sverige, Danmark og Finland inkluderer pasienter i studien. NorPACT-2 er en prospektiv observasjonsstudie som evaluerer effekten av kjemoterapi ved borderline resektabel og lokalavansert pancreascancer i en populasjonsbasert kohort. Studien har spesielt fokus på hvor stor andel av pasientene som får gjennomført kurativ pancreasreseksjon etter neoadjuvant kjemoterapi. Fra 2021 har man et nasjonalt siktemål for NorPACT-2. Forskningsnettverket tar sikte på å initiere nye nasjonale og nordiske studier og å delta i internasjonale studier om multimodal behandling (kirurgi pluss kjemoterapi) og behandlingssekvenser for pasienter med potensielt resektabel pancreascancer. I tillegg vurderes å inititere studier med stereotaktisk strålebehandling og protonterapi ved lokalavansert pancreascancer.
MEDISINSK GENETIKK
Flere av genene involvert i kjente syndromer for arvelig kreft er forbundet med en noe økt risiko for pancreascancer. Blant disse er BRCA1 og BRCA2 (arvelig bryst- og eggstokk-kreft), MMR-genene (Lynch Syndrom), CDKN2A (arvelig malignt melanom) og TP53 (Li-Fraumeni syndrom). Målet til den medisinsk genetiske forskningsgruppen i KNEP er å få mer presis kunnskap om disse genetiske risikofaktorene for pancreascancer og å bedre tilbudet om genetisk utredning til pasienter med sykdommen. Gruppen er lokalisert ved Seksjon for arvelig kreft ved Oslo universitetssykehus. I prosjektperioden skal den i samarbeid med Kreftregisteret gjennomføre en prospektiv studie av risiko for pancreascancer hos 4800 norske kvinner og menn som har fått påvist genfeil i BRCA1 eller BRCA2. I tillegg vil gruppen arbeide med å etablere et tilbud om genetisk utredning for arvelig kreft for alle pasienter i Helse Sør-Øst som får påvist pancreascancer. Tilbudet vil gi pasientene mulighet til å avklare om det er en genetisk årsak til deres sykdom, og i så fall vil deres slektninger få en mulighet til å avklare sin risiko. I tillegg vil det gi grunnlag for forskning som kan gi økt kunnskap om forekomst og kjennetegn ved genetisk forårsaket pancreascancer i Norge.
MULTIMODAL ANALYSE AV TUMORVEV, KREFTCELLER OG PLASMA
Et tett samarbeid mellom fire laboratorie-baserte forskningsgrupper har som mål å etablere en bred, multimodal karakterisering av relevant biomateriale fra pancreaskreftpasienter, spesielt fra pasienter som er inkludert i de ovennevnte onkologiske, kirurgiske og medisinsk-genetiske studiene.
En av de translasjonelle forskningsgruppene bruker „–omics“ analyser av tumorvev for å identifisere både nye biomarkører og hvilke genetiske endringer uttrykt på proteinnivå som kan benyttes som utgangspunkt for persontilpasset behandling. En annen forskningsgruppe vil bruke celler fra etablerte pasient-deriverte xenograftmodeller og også dyrke organoider fra pasienter og undersøke sensitivitet for et bibliotek av kreftlegemidler. Målet er å søke etter legemidler med effekt hos enkeltpasienter og å forstå resistensmønstre.
Histopatologisk undersøkelse forsøker å klassifisere tumorvev i morfologiske fenotyper, slik at intratumorheterogenitet kan undersøkes og kartlegges. Sistnevnte er av spesiell interesse i operasjonspreparater etter neoadjuvant behandling for å kunne oppnå bedre innsikt i betydningen av intratumorheterogenitet for terapiresistens. Korrelasjon av data fra de multimodale analysene vil bli undersøkt for å identifisere mulig sammenheng mellom multi-omics signatur, terapeutisk profil og morfologisk fenotype.
Mens de ovenfor nevnte analyser er basert på tumorvev og derivater fra operasjonspreparater, som kun er tilgjengelig fra pasienter med resektabel sykdom, anvender to av forskningsgruppene i KNEP ultrafølsomme genteknologiske metoder for å påvise sirkulerende tumor-DNA i pasientenes blodprøver. Denne tilnærmingen brukes i flere studier, blant annet til å overvåke effekt av kjemoterapi og av en ny kombinasjon av kjemoterapi og sonoporering (en teknikk der ultralyd brukes til å bringe cellegiften lettere inn i svulsten).
METABOLOMIKK
Nyere forskning tyder på at pancreaskreftceller gjennomgår en kompleks metabolisk reprogrammering som er nødvendig for at tumorcellene kan klare å vokse i et svært oksygen- og næringsstoffattig tumormiljø. Pancreatiske stellatceller, som produserer det uvanlig velutviklete tumorstroma, er implisert både i den metabolske reprogrammeringsprosessen og i den uttalte behandlingsresistensen som kjennetegner pancreaskreft. Imidlertid er stellatcellenes eksakte rolle ikke kjent. Metabolisk reprogrammering, tumorstroma og kjemoresistens, og de biologiske mekanismer som forbinder dem, står i fokus hos en forskningsgruppe i KNEP, som baserer sine eksperimenter på ko-kulturer av pancreaskreftceller og stellatceller. Sammenhengen med kakeksi, som kann forstås som en omprogrammering av pasientens systemiske stoffskifte, blir undersøkt gjennom parallelle proteomikk-analyser av blodprøver.
DYREMODELLER
Dyremodeller er et viktig hjelpemiddel i kreftforsking og vil også inngå i noen av KNEPs prosjekter. En av forskningsgruppene skal bruke mus for å undersøke sammenhengen mellom overvekt og pancreascancer. Fedme er en kjent risikofaktor for denne kreftformen, og kreftceller vil bli dyrket i normale og overvektige mus for å bestemme forskjeller i vekstmønstre og transkripsjonsregulering. Det vil bli brukt både etablerte cellelinjer for pancreascancer og kreftceller som er høstet direkte fra pasientene. Målet er å forstå på et molekylært nivå hvorfor fedme stimulerer utvikling av sykdommen.
FORMIDLING
Et viktig mål for KNEP er å oppnå en bred styrking av pancreascancer-feltet i Norge. Ekspertgruppen skal derfor fremme effektivt samarbeid mellom helsetjenestene og legge til rette for tverrfaglige diskusjoner og utveksling av kunnskap i form av regelmessige faglige møter på et nasjonalt plan. Gjennom brukermedvirkning i styringsgruppen vil man ivareta pasientens interesser og organisere arrangementer for pasienter og pårørende. I arbeidet søker KNEP å utbre kunnskap om pancreascancer generelt og om våre forskningsresultater spesielt ved aktiv formidling rettet mot allmenheten.
KONKLUSJON
KNEP som eksternt finansiert prosjekt er et nytt konsept innen norsk kreftforskning der man sikter mot å oppnå synergieffekter av multi-institusjonelt og tverrfaglig samarbeid. Et større, forent og slagkraftig miljø er forutsetning for å kunne realisere sårt tiltrengte fremskritt i utredningen og behandlingen av pancreaskreftpasienter. Like viktig som selve forskningsarbeidet med ulike translasjonelle prosjekter og kliniske studier er formidlingen av resultatene og forankring av nyervervet kunnskap i klinisk praksis. Kreftforeningens visjonære initiativ åpner for – og forplikter til – bredere, bedre integrert og mer effektiv forskning til fordel for en pasientgruppe som historisk sett har vært underprioritert.