Kognitiv dysfunksjon hos livmorhalskreftoverlevere – kan kognitiv remediering være løsningen på «chemobrain»?

Dette doktorgradsprosjektet er et samarbeid mellom Avdeling for gynekologisk kreft og Avdeling for kreftbehandling ved Oslo universitetssykehus og Psykologisk institutt ved Universitetet i Oslo. Prosjektet gjennomføres takket være en generøs donasjon fra Jan-Kåre Heiberg og Marthe Vildåsen samt tildelingen av Brambanis kreftforskningsstipend på Onkologisk forum i november 2022.

---

ELISABETH WANG AREKLETT, PhD-kandidat/konstituert overlege, Seksjon for gynekologisk strålebehandling, Avdeling for kreftbehandling, Oslo Universitetssykehus

---

BAKGRUNN

Kognitiv dysfunksjon, på engelsk «cancer-related cognitive impairment» (CRCI), er blant de hyppigste selvrapporterte bivirkningene etter behandling for gynekologisk kreft (1). Dette kan for eksempel vise seg som redusert konsentrasjonsevne og hukommelse, redusert læringskapasitet eller at man har utfordringer med å «multitaske».

Ulike studier anslår at opp mot 75% av gynkreftpasienter opplever dårligere kognitiv funksjon underveis i behandling (2, 3) og at mellom 15 og 35% har vedvarende plager måneder til år etter behandling (4-7). Det er dog vanskelig å angi nøyaktig prevalens da studiene har heterogene pasientpopulasjoner som har mottatt ulik behandling, samt at det er brukt ulike måleverktøy og definisjoner på CRCI. Per i dag finnes det ikke et etablert behandlingstilbud for disse pasientene fordi kunnskapsgrunnlaget om omfang, diagnostisering og behandling er meget begrenset. Kognitiv trening er løftet frem som den mest lovende behandlingsstrategien, men det foreligger ikke kvalitetsdata på effekten av slik trening (9).

Goal Management Training (GMT) er en gruppebasert intervensjon som primært ble designet for å bedre kognitiv funksjon blant pasienter med traumatisk hjerneskade. GMT er en form for strategisk trening hvor målet er at man blir mer bevisst egne handlinger og trener opp evnen til å korrigere feil. Denne formen for kognitiv trening har vist positiv effekt på kognitiv funksjon, inkludert overføringseffekter til dagligliv og emosjonell helse hos ulike pasientgrupper, hovedsakelig ved nevrologiske og psykiatriske tilstander (10-12). GMT har ikke blitt undersøkt hos kreftoverlevere før, og har heller aldri blitt undersøkt i et digitalt format.

Tidligere forskning på CRCI innenfor gynekologisk kreft har hovedsakelig fokusert på pasienter med ovarialcancer, en pasientgruppe som stort sett er eldre og har kortere forventet levetid sammenliknet med livmorhalskreftoverlevere (3, 5). Livmorhalskreftoverlevere er yngre, får hovedsakelig kurativt rettet behandling og er forventet å komme tilbake til jobb og sosialt liv etter avsluttet behandling. CRCI kan være til hinder for dette og dermed ha ringvirkninger, ikke bare for pasient og pårørende, men også for samfunnet som helhet (8). Det finnes ingen data om CRCI på rene livmorhalskreftpopulasjoner. Målet for dette prosjektet var derfor å kartlegge forekomst av subjektiv og objektiv CRCI hos kvinner behandlet for livmorhalskreft og undersøke om GMT kan være nyttig behandling for denne pasientgruppen.

METODE

Dette prosjektet er designet som en trinnvis studie hvor vi i del A har kartlagt subjektiv CRCI, fatigue og angst/depresjon ved hjelp av validerte spørreskjema. Kvinner i alderen 18- 65 år behandlet for livmorhalskreft ved Radiumhospitalet i perioden 2000 til 2018, ble invitert til å delta (N=621). Ca 75% av kvinnene hadde fått radiokjemoterapi med Cisplatin (minimum 3 kurer) mens de resterende 25% hadde fått kirurgisk behandling, og fungerte som en kontrollgruppe. Alle pasientene var residivfrie og hadde avsluttet kreftbehandling minst 1 år før inklusjon. Kvinner med signifikant subjektiv CRCI ble invitert med videre til del B hvor de gjennomgikk standardisert nevropsykologisk testing for å kartlegge hvilke kognitive domener som var affisert (13). Disse kvinnene ble så sammenliknet med en frisk, aldersmatchet kontrollgruppe.

I del C, som ble gjennomført høsten 2021, inviterte vi 38 kvinner med subjektiv/objektiv CRCI til å delta i en heldigitalisert, randomisert kontrollert pilotstudie for å undersøke effekten og gjennomførbarheten av GMT. Kontrollarmen ble tilbudt et kognitivt treningsprogram med ulike øvelser deltakerne gjennomførte på egenhånd. Kvinnene ble randomisert til de to ulike treningsprogrammene, som begge gikk over 6 uker. Forog etterundersøkelsene bestod av spørreskjema som kartla psykiske plager, fatigue, livskvalitet, selvopplevde kognitive plager og tilfredshet med treningsprogrammet samt nevropsykologiske tester.

VÅRE FUNN

Subjektiv CRCI: 42,5% av de inkluderte livmorhalskreftoverleverne rapporterte signifikante kognitive plager (14). De scoret også høyt på angst, depresjon og fatigue. Kvinner som ble behandlet med radiokjemoterapi hadde større symptombyrde enn kvinner som kun fikk kirurgisk behandling. Radiokjemoterapi, angst/depresjon og fatigue var alle assosiert med subjektiv CRCI, hvor radiokjemoterapi var den sterkeste faktoren (OR = 4.02, 95% KI 1.57-10,25, p=.004).

Objektiv CRCI: Sammenliknet med friske, norske kvinner (N=74) scoret livmorhalskreftoverleverne (N=65) signifikant dårligere på alle nevropsykologiske tester, også når vi korrigerte for utdanning. 1/3 av pasientene med subjektiv CRCI hadde også objektiv CRCI, mot 6,7% i kontrollgruppen (p<.001). Korrelasjonsanalyser avdekket ingen signifikant sammenheng mellom grad av selvrapporterte plager og prestasjon på nevropsykologiske tester. Dette funnet styrker teorien om at subjektiv og objektiv CRCI er to forskjellige fenomener som krever ulik tilnærming. En utredning av kognitiv dysfunksjon hos kreftoverlevere bør omfatte både selvrapporterte plager fra pasienten og formell nevropsykologisk testing (15, 16).

VEIEN VIDERE

Data fra pilotstudien vil ferdigstilles vår/sommer 2023. Disse resultatene vil gi økt kunnskap om kognitiv trening som et mulig behandlingstilbud til kreftoverlevere og danner grunnlaget for en større randomisert kontrollert studie. Dette planlegger vi som et postdoc-prosjekt for undertegnede. Ettersom CRCI ikke er en diagnosespesifikk seneffekt ønsker vi å inkludere pasienter på tvers av tumorgrupper. Tilbakemeldinger fra deltakerne i intervensjonen har vært svært positive med tanke på form og innhold og pilotstudien har vist at dette er en kostnadseffektiv behandling som ikke krever store ressurser. Prosjektgruppens langsiktige mål er å implementere et behandlingstilbud for kreftoverlevere med CRCI og styrke deres mestring av livet etter kreft.

 

PROSJEKTGRUPPEN BESTÅR AV:

Elisabeth Wang Areklett, PhD-kandidat/konstituert overlege, Seksjon for gynekologisk strålebehandling, Avdeling for kreftbehandling, Oslo Universitetssykehus

Kristina Lindemann, overlege, Avdeling for gynekologisk kreft, OUS og førsteamanuensis, Institutt for klinisk medisin, UiO ( hovedveileder)

Stein Andersson, professor, Psykologisk institutt, UiO (medveileder)

Kjersti Bruheim, seksjonsoverlege, Avdeling for kreftbehandling, OUS (medveileder) Jan Stubberud, førsteamanuensis, Psykologisk institutt, UiO

Elisabeth Fagereng, psykolog, Sunnaas sykehus HF

Bjørn Ingulfsvann Hagen, universitetslektor, Institutt for vernepleie, Universitetet i Tromsø, og Lovisenberg Diakonale Sykehus

Referanser

1. Grover S, Hill-Kayser CE, Vachani C, Hampshire MK, DiLullo GA, Metz JM. Patient reported late effects of gynecological cancer treatment. Gynecol Oncol. 2012;124(3):399-403.
2. Craig CD, Monk BJ, Farley JH, Chase DM. Cognitive impairment in gynecologic cancers: a systematic review of current approaches to diagnosis and treatment. Support Care Cancer. 2014;22(1):279-87.
3. Hess LM, Huang HQ, Hanlon AL, Robinson WR, Johnson R, Chambers SK, et al. Cognitive function during and six months following chemotherapy for front-line treatment of ovarian, primary peritoneal or fallopian tube cancer: An NRG oncology/gynecologic oncology group study. Gynecol Oncol. 2015;139(3):541-5.
4. Correa DD, Hess LM. Cognitive function and quality of life in ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2012;124(3):404-9.
5. Hess LM, Chambers SK, Hatch K, Hallum A, Janicek MF, Buscema J, et al. Pilot study of the prospective identification of changes in cognitive function during chemotherapy treatment for advanced ovarian cancer. J Support Oncol. 2010;8(6):252-8.
6. Correa DD, Zhou Q, Thaler HT, Maziarz M, Hurley K, Hensley ML. Cognitive functions in long-term survivors of ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2010;119(2):366-9.
7. Ahles TA, Saykin AJ. Candidate mechanisms for chemotherapy-induced cognitive changes. Nature Reviews Cancer. 2007;7(3):192-201.
8. Boykoff N, Moieni M, Subramanian SK. Confronting chemobrain: an in-depth look at survivors’ reports of impact on work, social networks, and health care response. Journal of cancer survivorship : research and practice. 2009;3(4):223-32.
9. Lange M, Joly F, Vardy J, Ahles T, Dubois M, Tron L, et al. Cancer-related cognitive impairment: an update on state of the art, detection, and management strategies in cancer survivors. Ann Oncol. 2019;30(12):1925-40.
10. Levine B, Schweizer T, O’Connor C, Turner G, Gillingham S, Stuss D, et al. Rehabilitation of Executive Functioning in Patients with Frontal Lobe Brain Damage with Goal Management Training. Front Hum Neurosci. 2011;5(9).
11. Stamenova V, Levine B. Effectiveness of goal management training® in improving executive functions: A meta-analysis. Neuropsychol Rehabil. 2019;29(10):1569-99.
12. Boyd JE, O’Connor C, Protopopescu A, Jetly R, Rhind SG, Lanius RA, et al. An Open-Label Feasibility Trial Examining the Effectiveness of a Cognitive Training Program, Goal Management Training, in Individuals With Posttraumatic Stress Disorder. Chronic Stress. 2019;3:2470547019841599.
13. Wefel JS, Vardy J, Ahles T, Schagen SB. International Cognition and Cancer Task Force recommendations to harmonise studies of cognitive function in patients with cancer. Lancet Oncol. 2011;12(7):703-8.
14. Areklett EW, Fagereng E, Bruheim K, Andersson S, Lindemann K. Self-reported cognitive impairment in cervical cancer survivors: A cross-sectional study. Psychooncology. 2022;31(2):298-305.
15. Costa DSJ, Fardell JE. Why Are Objective and Perceived Cognitive Function Weakly Correlated in Patients With Cancer? J Clin Oncol. 2019;37(14):1154-8.
16. Kirchheiner K, Nout R, Lindegaard J, Petrič P, Limbergen EV, Jürgenliemk-Schulz IM, et al. Do clinicians and patients agree regarding symptoms? A comparison after definitive radiochemotherapy in 223 uterine cervical cancer patients. Strahlenther Onkol. 2012;188(10):933-9.