Kjemoterapiens historie

Av Erlend Tenden Øverbø, Lege i spesialisering, Radiumhospitalet

---

Historien om kjemoterapi er en reise fra etterkrigstidens monoterapi med kortvarige remisjoner og fatale bivirkninger til nåtidens kombinasjonskurer med kurativt potensiale. Jeg har i artikkelen prøvd å skildre veien fra kjemoterapiens opprinnelse og utviklingen frem til medio 1980-tallet. Kreftforskere rettet da søkelyset stadig mer mot såkalt ”målrettet behandling” som følge av den økende innsikten i kreftbiologien.

Kjemoterapi er i Cytostatika boken delt inn i 6 hovedgrupper basert på lignende virkningsmekanismer¹ (Faktaboks). Jeg har lagt vekt på å skildre opprinnelsen til disse hovedgruppene og håper således at hovedtrekkene bak kjemoterapiens utvikling skal være tilbørlig nevnt.

Til tross for kjemoterapiens suksess som behandlingsmodalitet vil jeg allikevel minne om den franske filosofen Voltaire`s formulering fra 1700-tallet:”leger er menn som foreskriver medisiner de vet lite om, for å helbrede sykdommer de vet mindre om, hos pasienter som de ikke vet noe som helst om”. I et retrospektivt lys kan kjemoterapiens historie neppe oppsummeres på en bedre måte.

Kreft som sykdom ble beskrevet på egyptiske papyrusruller så tidlig som 2500 år f.kr. Ca 400 år f.kr fikk sykdommen navnet cancer og siden da har sykdommen blitt forsøkt behandlet på en rekke kreative måter. Villsvintenner, hvit korall, revelunger og raspet elfenben er blant remediene som er blitt forsøkt^2,4.

Kirurgi har eksistert som tumorbehandling i mange hundre år, men ikke før anestesiens fremtreden under siste halvdel av 1800-tallet, ble kirurgi en hjørnestein i kreftbehandlingen. Kirurgen William Halsteds radikale mastektomi, som så banebrytende fremsto på 1890-tallet, sees kanskje som selve inkarnasjonen på kirurgi som cancer-terapi. I 1896 oppdaget Wilhelm Conrad Røntgen X-strålene. Kort tid senere fikk medisinstudenten Emil Grubbe ideen om å bruke stråling til å behandle kreft. X-strålene hadde en ”onko-terapeutisk” fordelaktig bivirkning i form av vevsnekrose. Grubbe bestrålte en kvinne med bryst-kreft. Svulsten nekrotiserte og en ny behandlingsmodalitet var i emning. Således hadde man inntil midten av 1900-tallet to behandlingsmodaliteter mot cancer^3,4.

Det nye århundret skulle medbringe enda en ny terapiform. På begynnelsen av 1900-tallet lette den tyske kjemikeren Paul Ehrlich (bilde 1) etter potensielle antibakterielle kjemiske substanser i mangel av annen terapi mot datidens største utfordring – infeksjonssykdommene. I april 1910 kunngjorde Ehrlich oppdagelsen av Salversan (arsenikk-basert forbindelse) som behandling mot syfilis. Ehrlich forsøkte også sitt arsenal av kjemiske substanser mot kreftceller uten suksess. Ehrlich har senere fått æren for begrepet ”kjemoterapi” til tross for at Ehrlich`s kjemoterapi opprinnelig var myntet på infeksjonssykdommer^2-4. Siden skulle det gå flere tiår før cellegiftene igjen kom på banen².

 

I krigstid oppstår nye våpen

2 desember 1943 bombarderte tyske Luftwaffe-fly amerikanske krigsskip som lå utenfor Bari havn i Sør-Italia^3,4.  Skipene var lastet med det ulovlige (iht Geneveprotokollen fra 1925) krigsvåpenet sennepsgass. Det tyske bombardementet resulterte i at sennepsgassbombene eksploderte og sennepsgassen ble frigjort (bildene 2 og 3). ”Tragedien i Bari”, som angrepet ble omtalt som, medførte flerfoldige dødsfall som resultat av sennepsgassens virkninger og senkomplikasjoner. Det amerikanske forsvarets patologer obduserte de døde soldatene og avdekket overraskende resultater; leukocyttene var så å si forsvunnet fra blodet og beinmargen var utarmet til det ugjenkjennelige⁴. To forskere ved Universitet i Yale, USA, fikk oppgaven om å undersøke effekten av sennepsgass som potensiell medisin mot ondartede hvite blodlegemer^2-4,12,13. En 48 år gammel pasient fra New York, rammet av stråleresistent Non-Hodgins lymfom, ble behandlet med fortløpende doser med intravenøs sennepsgass. Stoffet ga en mirakuløs remisjon, men sykdommen kom raskt tilbake. Forskerne publiserte ikke funnet før i 1946 ^2-4. Kjemoterapien var nå inne i sin spede begynnelse. Derivater av sennepsgass, de såkalte alkylerende midler, har med årene blitt en hjørnestein innen dagens kjemoterapi (Faktaboks).

Året etter kom et nytt medikament på banen. I Boston i 1947 utviklet patologen Sidney Farber (bilde 4) et nytt stoff som kunne ”arrestere” celledelingen. Denne gang var målgruppen barn med leukemi. Farber utviklet sin teori med basis i Dr Lucy Wills studier på en ”anemi-epidemi” i Bombay i India på slutten av 1920-tallet. Anemien viste seg å skyldes mangel på folat. Denne sammenhengen mellom vitaminer og dannelse av celler i benmargen resulterte i Farbers hypotese. Kunne folat også hindre malign benmargsvekst og dermed ”normalisere” blodet til pasienter med leukemi?

Farber igangsatte eksperimenter ved å tilføre folat hos leukemipasienter. Resultatet var katastrofalt, sykdommen eskalerte. Han reverserte så sin teori, – kunne anti-folater ha en motsatt effekt? Farber utviklet et anti-folat og navnga stoffet Aminopterin (en variant av dagens Metotrexate, en antimetabolitt)^2-4.

I 1948 publiserte Farber sine resultater i New England Journal of Medicine; 16 pasienter med leukemi var blitt behandlet med Aminopterin, 10 av disse hadde respondert med månedslange remisjoner^4,15. Medikamentet var forløperen til den nåværende grupperingen Antimetabolitter (Faktaboks).

2. verdenskrig var også startskuddet for en annen gruppe av dagens kjemoterapi; Antibiotika med cytostatisk effekt (Faktaboks). Penicillinet var nettopp oppfunnet, og for å bekjempe sårinfeksjoner hos soldater i kamp, strevet forskere med å finne flere typer antibiotika. I kjølvannet av de nye oppdagelsene fant forskerne flere typer antibiotika som viste seg å være altfor toksiske til å behandle infeksjoner. Toksisiteten var allikevel ikke nyttesløs og flere medikamenter fikk en ny anvendelse som cellegifter⁴. Actinomycin B viste effekt hos pasienter med Wilms`s tumor i 1956. Det første antracyclinet Daunorubicin viste gode resultater, men var en kontroversiell medisin grunnet den fryktende bivirkningen hjertesvikt. Større suksess fikk ”arvtakeren”Adriamycin lansert på midten av 1960-tallet. Dette medikamentet ble isolert fra bakterien Streptomyces peucetius som ble funnet i et området med utsikt til Adriaterhavet, – og oppkalt deretter². Onkologen Gianni Bonadonna (som vil bli nærmere omtalt senere) var sentral og hans forskning viste raskt at medikamentet hadde effekt mot en rekke tumores samt at han fant ut at kardiotoksisiteten var dose-avhengig. Adriamycin fikk senere det generiske navnet Doxorubicin. Japanske forskere utviklet deretter Bleomycin i 1966. I 1975 så ennå et antracyclin dagens lys –Epirubicin– igjen var Bonadonna involvert i utviklingen².

1960-tallet: kjemoterapi som kurativ behandling

Til tross for oppdagelsen av en ny behandlingsmodalitet var 1950-tallet preget av skuffelse og pessimisme. Monoterapien hadde hverken gitt kurasjon eller langvarige remisjoner³. Kjemoterapimiljøet ble fortsatt betraktet som en outsider innen kreftforskningen. Dette skulle imidlertid snart endres.

I 1952 mottok Dr Edward Noble, en allmennpraktiker med genuin interesse for Diabetes, et brev fra en pasient. Hun hadde vært på Jamaica og blitt behandlet med en type te for sin diabetes. Teen var basert på ekstrakter fra slyngeplanten rosengravmyrt (Vinca Rosea)(bilde 5). Pasienten mente dette var noe hennes lege måtte titte nærmere på. Dr Noble ga brevet og plantebladene det inneholdt til sin bror, forskeren Robert Noble. Han fant etter nærmere studier ut at planteekstraktene ikke hadde noen uttalt effekt på blodsukkeret, men derimot viste en betydelig benmargssuprimerende effekt. Leukemien hadde med det fått en ny nemesis. Noble ga stoffet navnet Vinblastin^3,5,6. Medikamentet skulle vise seg å bli et paradigmeskifte innen kjemoterapien.

Med et nytt våpen, en ny ”klasse” av kjemoterapi, åpnet det seg uante muligheter (Faktaboks). I 1958 utviklet Legemiddelfirmaet Eli Lilly & Co medikamentet Vinkristin (en mikrotubuli-hemmer). Stoffet er nært beslektet til Vinblastin og ble utvunnet fra den samme slyngeplanten (Vinca Rosea)^2,4. Med et nytt medikament på banen oppsto det også nye teorier. Hva med å kombinere de tilgjengelige medikamentene og derved angripe kreftcellene på flere punkter?

Vinkaalkaloidene ble således et vendepunkt da man nå åpnet øynene for kjemoterapiens synergistiske potensiale. Forskerne Emil Frei og Emil Freirich ved National Cancer Institute (NCI) i USA formulerte en kombinasjonskur bestående av Vinkristine, Aminopterin, Mercaptopurine og Prednison som ble lansert under akronymet VAMP. I 1962 ble behandlingsforsøk igangsatt hos pasienter med leukemi, men problemene tårnet seg raskt opp. Spesielt neutropen feber var en stor utfordring. Noen av pasientene klarte seg imidlertid gjennom behandlingen og remisjonene viste seg først stabile. Optimismen var sterk, men kortvarig. I 1963 dukket tilbakefallene opp og leukemipasientene døde, en etter en. VAMP behandlingen ble avsluttet og betraktet som en grotesk tragedie ^2,4-6,16.

Kombinasjonsbehandling som konsept ble imidlertid ikke oppgitt. I 1964 var det en ny kreftsykdom (avansert Hodgkins lymfom) som skulle utfordres av kombinasjonskurens krefter, nå ledet an av onkologen Vincent DeVita (bilde 6). Kjemococtailen som nå skulle benyttes var MOPP (Mechloretamine/sennepsgass, Oncovin, Prokarbazine, Prednison). Også nå ble bivirkningene et betydelig problem, men denne gang benyttet man utstrakt støttende behandling som antibiotika og blodtransfusjoner for å hale pasientene gjennom kjemococtailens lidelser. Kvalmen som fulgte var en betydelig utfordring, beskrevet av mange pasienter som et nesten verre mareritt enn selve sykdommen. Pneumocystis carinii pneumonier dukket også opp for første gang hos denne pasientgruppen. Ca 75 % av MOPP-behandlede pasienter oppnådde allikevel komplett remisjon. Suksessen skulle også vise seg å være varig- halve pasientkohorten skulle bli helbredet^2-4. Kjemoterapi som kurativ behandling var et faktum. I løpet av 1970-tallet introduserte Gianni Bonadonna ABVD (Adriamycin, Bleomycin, Vinblastin, Dakarbazin) som et alternativ og kunne senere vise til ennå bedre resultater mot avansert Hodgkins lymfom^2-4.

På 1960-tallet oppsto også hypotesen om at tungmetaller kunne benyttes som celle-gifter. I 1965 oppdaget biofysiker Barnett Rosenberg et aldri så lite mysterium. Hans prosjekt var å undersøke om bakteri-ologisk celledeling kunne stimuleres av elektrisk strøm. Han konstruerte en bakteriebeholder som han gjorde strømførende ved hjelp av platinumelektroder. Rosenberg oppdaget at bakteriene sluttet å dele seg når han skrudde på strømmen. Forbløffet fant han imidlertid snart ut at selve strømmen ikke hadde noen betydning. Platinumelektrodene hadde reagert med saltløsningen i beholderen og skapt et veksthindrende molekyl. Stoffet ble gitt navnet Cisplatin^2,4.

I 1971 var stoffet tilgjengelig og ikke lenge etter inkorporerte onkologen Larry Einhorn (se også Onkonytt nr 2, 2015) stoffet i sin kombinasjonskur BPV (Bleomycin, Vinblastin, Cisplatin). BPV viste kurativt potensiale hos oppimot 70 % av pasienter med metastastisk testikkelcancer, en solid tumorform som få år tidligere hadde overlevelsesrate på mindre enn 5 prosent. Cisplatin har senere vist seg å være en svært anvendelig cellegift og andre- og tredje-generasjons platinaforbindelser (Faktaboks) har senere blitt FDA-godkjent (hhv Karboplatin i 1989 og Oxaliplatin i 1994). Oppdagelsen av Cisplatin, til tross for den utfordrende bivirkningen nyresvikt, representerte et betydelig steg fremover med tanke på medikamentell kurasjon av ikke-hematologisk cancer^2-4,7,8,18.

”The war on cancer”

Richard Nixons ettermæle består ikke bare av hans overraskende Kina-besøk, Vietnamkrigens utfordringer og Watergate-skandalen. Han står også bak lanseringen av National Cancer Act av 1971, under parolen ”The War on Cancer”, muligens den mest massive mobiliseringen mot kreftsykdommer til dags dato. Mens Nixon og hans republikanske kompanjonger raslet med krigsretorikk mot den stadig eskalerende cancer-statistikken, jobbet forskere på høygir med nyinjiserte økonomiske midler. Det ga resultater.

Nixons mobilisering medførte en betydelig økt fokus på kreftforskning som ga internasjonale ringvirkninger. Utviklingen av et armentorium av nye cytostatika oppsto som en konsekvens. Først og fremst flere medikamenter innen de allerede kjente «grupperingene» alkylerende midler, antimetabolitter og antibiotika med cytostatisk effekt. Topoisomerase-hemmeren Etoposid utviklet fra planten præriefotblad, var ennå en ny tilvekst til onkologenes disposisjon.

Utviklingen av en rekke nye kombinasjonskurer ble også et kjærkommet resultat av at kreftforskning ble satt høyt på datidens politiske agenda^3,4.

En ny ”mitose-gift” (Faktaboks) oppsto også som resultat av den onkologiske optimismen, godt hjulpet av en rekke tilfeldigheter som medisinsk historie er forbausende full av. I 1962 reiste en Harvard-utdannet botaniker omkring i Washington State Forrest på USA vestkyst. Hans formål var å samle inn tilfeldige prøver fra naturen for videre medisinsk forskning, noe som var en ny ”trend” på de tider. Han fikk øye på en hittil lite kjent tresort, Taxus Brevifolia (Stillehavsbarlind- bilde 7).

Analyser viste at ekstrakter fra barken til tresorten kunne ha cytotoksisk potensiale. Kort tid senere, i 1966, var Taxol fremstilt. Produksjonen skulle vise seg å bli problem-atisk. Store mengder bark behøvdes for å fremstille få gram og miljøorganisasjoner var i harnisk. Problemet var først og fremst at en utryddningstruet ugle (”the northern spotted owl”) holdt til i området hvor den sjeldne tresorten vokste. Mens konflikten pågikk viste Taxol svært lovende resultater i dyreforsøk. Drevet fremover av den nye satsningen på kreftforskning fant forskerne ut at en beslektet og utbredt tresort (Taxus Baccata) kunne brukes til fremstilling av Taxol. Således kunne uglene spares og onkologien fikk etter noe tid tatt i bruk ett av de mest brukte cytostatikum noensinne. Taxol fikk i 1993 det generiske navnet Paclitaxel ^2-4,9,10,11. Kamptocecinene, en annen ”subgruppe”, ble også oppdaget grunnet økt søkelys på planteverdenen på tidlig 1960-tallet. Dette var svært toksiske stoffer utvunnet fra en kinesisk tresort. Ikke før flere tiår senere fikk vi et tolerabelt derivat (Irinotecan) som er et viktig medikament i dagens behandling av metastatisk colorektal-cancer^2-4,7,8.

Bekjempelsen av det usynlige: adjuvant kjemoterapi

En annen ”kjemoterapeutisk revolusjon” så også dagens lys på 1970-tallet. Man hadde i lengre tid spekulert omkring årsaken til at så mange fikk tilbakefall av sin sykdom til tross for radikal kirurgisk behandling i et tidlig og lokalisert stadium. Spesielt innen behandlingen av brystkreft var dette et påfallende fenomen. Teorien om såkalte ”sirkulerende mikrometastaser” fanget forskernes oppmerksomhet. I kjølevannet oppsto ideen om adjuvant kjemoterapi.

Det var imidlertid vanskelig å få med kirurgene i USA på denne type forsøk. Den generelle oppfatningen av ”støttende” cellegift etter operasjon ble av kirurgene mottatt med stor skepsis.

Således ble Italia nok en gang et arnested i kjemoterapiens historie. Den anerkjente onkologen Gianni Bonadonna (bilde 8) i Milano ble kontaktet av ledende forskere ved NCI og igangsatte forsøk med adjuvant kjemoterapi etter kirurgi. I 1975 presenterte Bonadonna sine oppsiktsvekkende resultater. Pasientkohorten som var randomisert til adjuvant CMF-kur (Cyclofosfamid, MTX, 5-FU) etter brystkreftkirurgi hadde en markant mindre residivshyppighet enn kontrollgruppen^2-4,17. Resultatene var en ny milepæl innen onkologisk behandling. Adjuvant kjemoterapi regnes i dag som å være en av de viktigste årsakene til nedgangen i kreftrelaterte dødsfall de siste tiårene.

En ny æra

Utover 1980-tallet ble scenen endret. Kreftforskningen rettet sitt søkelys mer og mer mot ”det nye store”- cellebiologien. Gleevec og Her-2 var nye begreper i onkologenes vokabular. Forskningsmidlene ble rettet stadig mer mot den nye æraen, såkalt ”målrettet behandling”(bilde 9). Det virket som om forskningen på kjemoterapi var kommet til et foreløpig endepunkt. Man konsentrerte seg om de cytostatika man hadde og applauderte kreftbiologiens muligheter og profetier. Kjemoterapi består imidlertid fortsatt som en av ”grunnpilarene” innen kreftbehandling og vi høster fremdeles fruktene av kjemoterapiens strabasiøse fremvekst for cirka 70 år siden.

Referanser:

1. Medikamentell Kreftbehandling. Cytostatika boken. 7 utgave. Farmakologisk Inst. Det Medisinske Fakultet. Universitet i Oslo.2009
2. Wagener Th. The History of Oncology. Houten: Springer, 2009.
3. Vincent T. DeVita Jr., and Edward Chu. A History of Cancer Chemotherapy. Cancer Res 2008 November 1, 68; 8643
4. Mukherjee S. The Emperor of all Maladies: a biography of cancer. New York:
   Scribner, 2010.
5. Wright Jr, James R. Almost famous: E.Clarc Noble, the common thread in the discovery of insulin and vinblastine.  CMAJ. 2002 Dec 10; 167 (12):
   1391-1396
6. Moudi M, Rusea G, Yong Seok Yien C, Nazre M. Vinca Alcaloids. Int J Prev   Med. 2013 Nov 4(11):1231-1235
7. Lewis R. From Basic Reserach to Cancer Drug: The Story of Cisplatin. The Scientist 13[14]:11, Jul. 05, 1999
8. Petsko G A Christmas Carol  Genome Biol. 2002; 3 (1).comment 1001.1-  comment1001.2       
9. Wall ME.  Camptothecin and Taxol: discovery to clinic. Med Res Rev. 1998 Sep;18 (5):299-314.
10. American Chemical Society. National Historic Chemical Landmarks. Discovery of Camptothecin and Taxol. Published 2003. Accessed November 24, 2014. https://www.acs.org/content/acs/en/education/whatischemistry/landmarks/camptothecintaxol.html
11. National Cancer Institute: A Story of Discovery: Natural compunds helps treat breast and ovarian cancer. https://www.cancer.gov/research/progress/discovery/taxol
12. Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W, Goodman MJ, Gilman A,  McLennan MT. Nitrogen mustard therapy: use of methyl-bis (β-chloroethyl) amine hydrochloride and tris (β-chloroethyl)amine hydrochloride for Hodgkin’s disease, lymphosarcoma, leukemia, and certain allied and miscellaneous disorders. JAMA 1946; 132: 126–32.
13. Gilman A, Philips FS. The biological actions and therapeutic applications of the β-chloroethylamines and sulfides. Science 1946; 103: 409–15.
14. Farber S. Some observations on the effect of folic acid antagonists on acute leukemia and other forms of incurable cancer. Blood 1949; 4: 160–7
15. Farber S, Diamond LK, Mercer RD, et al. Temporary remissions in acute leukemia in children produced by folic acid antagonist, 4-aminopteroyl-glutamic acid (aminopterin). N Engl J Med 1948; 238: 787–93
16. Freireich EJ, Karon M, Frei E III. Quadruple combination therapy (VAMP) for acute lymphocytic leukemia of childhood. Proc Am Assoc Cancer Res 5:20, 1964
17. Bonadonna G, Brusamolino E, Valegussa P, et al. Combination chemotherapy as an adjunct treatment in operable breast cancer. N Engl J Med 1976; 294: 405–10
18. Einhorn LH, Donohue J. Cis-diamminedichloroplatinum, vinblastine, and bleomycin combination chemotherapy in disseminated testicular cancer. Ann Int Med 1977; 87: 293–8