Judah Folkman og jakten på tumor-angiogenesen

Av Erlend Tenden Øverbø, konst.overlege, OUS

---

På 1980-tallet var man kommet langt i forskningen på kjemoterapi og man hadde et arsenal av medikamenter til onkologenes disposisjon. Problemet var bivirkningene, i og med at kjemoterapi ikke ser forskjell på malignt- og normalt vev. Mer ”målrettet behandling” var nødvendig. Utover 1980 og 1990-tallet utviklet man såkalt ”targeted therapy”- det vil si medikamenter som angriper tumorcellene mer ”direkte” og sparer normalt vev til en stor grad. Enkelt forklart angriper disse medikamentene signalveier som er essensielle for cancercellenes vekst og overlevelse. Til tross for at disse medikamentene er relativt moderne er det noen av dem som er et resultat av en 80 år gammel hypotese.

Allerede i 1939 postulerte forskere fra Universitetet i Rochester, USA, at tumorceller produserer faktorer som stimulerer nydannelse av blodkar. Få år senere kom National Cancer Institute på banen med hypotesen om at cancersvulster bare kunne overleve ved at det forelå nok blodforsyning til cellene. Deretter oppsto det et vakuum i videre forskning på dette feltet.

Den kalde krigen var et kappløp mellom de to supermaktene USA og Sovjetunionen. Foruten de militære konfrontasjonene i bl.a Vietnam og Korea var det ”the space race” som i høyest grad fanget omverdenens oppmerksomhet. Yuri Gagarin ble første mann i verdensrommet i sitt romfartøy Sputnik i 1961. Få år senere, i 1969, ble Neil Armstrong første mann på månen. Det var imidlertid ikke bare innen romfarten at kappløpet fikk sine konsekvenser. Enorme beløp ble også kanalisert inn i vitenskapelig forskning og flere medisinske gjennombrudd ble resultatet av satsningen. Onkologien fikk også et verdifullt våpen.

Kirurg Judah Folkman (1933-2008) var mellom 1960 og 1962 løytnant i den amerikanske hæren. Som et resultat av satsningen på medisinsk forskning ble han forespurt om å utvikle blodsubstitusjoner som de kunne ha som alternativ til blodtransfusjoner. Folkman tenkte umiddelbart at ”celle-frie” suspensjoner av hemoglobin kunne benyttes og igangsatte forsøk der han in-vitro perfunderte thyroidea-kjertelen med sine suspensjoner for å holde kjertelen i live. Folkman hadde også et aldri så lite bi-prosjekt gående. Han tilsatte cancerceller i perfusjonsvæsken og observerte deretter dannelsen av små svulster. Noe overrasket ble han da han observerte at svulstene kun forble på få millimeter i størrelse. Han skar så ut de små svulstene av skjoldbruskkjertelen og injiserte de subkutant i mus. Deretter oppdaget han at svulstene vokste seg større og han konkluderte med at de små svulstene i thyroidea-kjertelen hadde stagnert i sin vekst fordi at forholdene i suspensjonene ikke lå til rette for videre vekst. Han ble derfor overbevist om at tumorvekst var avhengig av en velfungerende blodforsyning som involverte tilførsel av oksygen og næringsstoffer samt muligheten til å fjerne avfallsstoffer. Han konkluderte med at en cancersvulst var avhengig av angiogenese og at tumor selv sannsynligvis produserte vekstfaktorer for å utvikle en blodforsyning for å sikre videre vekst. Han publiserte sin hypotese i New England Journal of Medicine i 1971. Først ble hans teori mottatt med stor skepsis i det akademiske miljø, men videre forskning resulterte i en jakt etter blodåredannende vekstfaktorer en dekade senere. Resulatet var bl.a funnet av VEGF ( vascular endothelial growth factor/vaskulær endotelial vekstfaktor) som man anså som den viktigste regulatoren av angiogenesen.

Dermed sto man overfor neste utfordring; finne substanser som kunne blokkere funksjonen til disse regulatorene av angiogenesen. Løsningen skulle komme fra Italia. Napoleone Ferarra fullførte medisinstudiene i 1983 ved Universitetet i Catania og reiste til USA for å jobbe for det bioteknologiske firmaet Genentech ( samme firma som var viktig i utviklingen av Trastuzumab, se Onkohistorisk spalte i Onkonytt nr 1 2017). I 1989 klarte han å klone genet som kodet for VEGF og i 1993 demonstrerte han et monoklonalt antistoff som i museforsøk blokkerte VEGF og dermed hindret dannelsen av blodkar og sekundært også tumorvekst. Antistoffet ble så humanisert og det endelige produktet fikk det generiske navnet bevacizumab (solgt under handelsnavnet Avastin i Norge). Bevacizumab har effekt både som monoterapi og i kombinasjon med cellegift i behandlingen av metastatisk kolorektal kreft og er i dag en viktig del av behandlingen av denne typen cancer. Andre indikasjonsområder er ikke-småcellet lungekreft og metastatisk brystkreft.

Oppdagelsen av en annen angiogenese-inhibitor har en trist forhistorie som er godt kjent for mange med medisinhistorisk interesse. Thalidomid ble bredt foreskrevet som et antiemetikum i svangerskapet mellom 1956 og 1961. Det grusomme utfallet ble kjent for omverdenen kort tid senere. Medikamentet ble viden kjent som et svært teratogent middel og man antar at ca 12.000 barn ble født med alvorlige misdannelser etter å ha blitt eksponert for medikamentet gjennom fosterlivet. Den massive foreskrivningen av thalidomid er trolig en av de største katastrofene i nyere medisinsk historie. 30 år senere, i 1994, fant man imidlertid nye bruksområder for medikamentet. En kollega av Judah Folkman oppdaget at thalidomid var en svært potent angiogenese-inhibitor. Denne egenskapen var også sannsynligvis sterkt medvirkende til misdannelsene hos ”thalidomid-babyene”. Videre forskning viste at thalidomid hadde effekt i behandlingen av myelomatose og Kaposi`s sarkom.

I 2008 var det mer enn 10 FDA-godkjente angiogenese-inhibitorer og det er estimert at mer enn 1 million mennesker hvert år blir behandlet med denne typen målrettet behandling.

---

Kilder:

1. Wagener Th. The History of Oncology. Houten: Springer, 2009.
2. Medikamentell Kreftbehandling. Cytostatikaboken. 7 utgave. ­Farmakologisk Inst. Det Medisinske Fakultet. Universitet i Oslo.2009
3. “Homage to Judah Folkman” The Oncologist February 2008 vol. 13 no. 2 205-211
4. ”Judah Folkman, a pioneer in the study of angiogenesis.” Ribatti D. Angiogenesis. 2008;11(1):3-10.