Internasjonale erfaringer med HDR brakyterapi som monoterapi ved cancer prostatae

Av Trude B Wedde, stipendiat og Wolfgang Lilleby, overlege Avdeling for kreftbehandling, Radiumhospitalet, Oslo Universitetssykehus

---

Prostatakreft er en av de vanligste kreftformene i vestlige land. I Norge får mer enn 5000 menn diagnosen hvert år og pasientene behandles på nesten alle landets sykehus, både av urologer og onkologer. Vi har godt etablerte internasjonale og snarlig oppdaterte nasjonale retningslinjer for utredning og behandling. Innvendig strålebehandling med lav-dose-rate brakyterapi (LDR-BT), det vil si en permanent implantasjon av strålekilder, anses som opsjon ved lokalisert prostatakreft i mange land (European Association of Urology, National Comprehensive Cancer Network). De siste årene har høy-dose-rate brakyterapi (HDR-BT) enten som monoterapi, eller i kombinasjon med utvendig strålebehandling, vært i økning internasjonalt (1). I Norge har man ikke tatt i bruk LDR-BT.

Hva er brakyterapi?

I Norge utføres HDR-BT ved OUS Radiumhospitalet for pasienter med intermediær- og høy-risiko prostatakreft. Denne behandlingsmetoden ble tatt i bruk i 2004 og så langt er nærmere 1000 menn behandlet. Behandlingen gis som 2 doser (boosts) HDR-BT à 10 Gy etterfulgt av utvendig strålebehandling (EBRT) mot prostata og vesikler til 50 Gy. Dette gir en 2 Gy Equivalent Dose (EQD2) på 102 Gy (dosen dersom den var gitt som 2 Gy’s fraksjoner) og tilsvarende «Biologically Equivalent Dose» (BED) på 170 Gy. Under HDR-BT ligger pasienten i benholdere og via transrektal ultralyd identifiseres prostata, urethra og rektum. Det utføres interstitiell implantasjon av gjennomsnittlig 16 nåler som settes perinealt og strålekilden (iridium-192) blir plassert midlertidig inn gjennom nålene (figur 1-3) (2). Pasienten og omgivelsene er ikke stråleeksponert etter behandlingen. HDR-BT utføres i narkose slik at pasienten må ha god ECOG status, bør ikke ha stort prostata volum > 60 cc eller utbredt lokal sykdom (T3b-T4), tabell 1. Likeverdige alternativer til HDR-BT behandling ved lokalisert prostatakreft er utvendig strålebehandling (EBRT) alene og operasjon (prostatektomi) (1).

---

Brakyterapi monoterapi

Økt kunnskap om strålebiologi (α/ß ratio) og bedringen av EBRT på 90-tallet (IMRT) førte til at man kunne gi høyere stråledoser enn tidligere. Men høye doser ga bekymring for at omkringliggende normalt vev ville få for høye doser som resulterte i alvorlige bivirkninger (3). Utviklingen av transrektal ultralyd gjorde det mulig å ta i bruk HDR-BT i behandlingen av prostatakreft og ga basis for kombinasjon med EBRT for å oppnå høye nok doser samtidig som man sparte rektum og blære.

I 1995 ble HDR-BT brukt som monoterapi for første gang i Japan. Behandlingen ble gitt som 8 fraksjoner over 5 dager til total dose 48 Gy. Året etter ble dosen økt til 54 Gy i 9 fraksjoner og inkluderte pasienter med både høy og intermediær risiko. 5-års oppfølging av denne «førstegangsstudien» viste at biokjemisk residivfri sykdom var 83%, lokal kontroll 97% og total overlevelse 96% (4).

I tiden som fulgte ble det internasjonalt forsøkt flere variasjoner av fraksjoner og doser med gode resultater. Muligheten for doseeskalering medførte at flere sentre laget egne protokoller for HDR-BT monoterapi (5), ofte i kombinasjon med hormonbehandling etter standard retningslinjer for intermediær- og høy-risiko sykdom.

Internasjonale pasientkriterier for inklusjon og eksklusjon er illustrert i tabell 1.

Fraksjonering og dosering

Både europeiske og amerikanske guidelines anbefaler minimum dose til PTV som selve dosen (6, 7). Vanligste fraksjoneringsregimer i bruk i dag er 54 Gy i 6 fraksjoner eller 38 Gy i 4 fraksjoner. De siste årene har det blitt mer vanlig å bruke 2-4 fraksjoner og i noen tilfeller kun 1 fraksjon (19-21 Gy (5), tabell 3). Dosefallet for både LDR- og HDR-BT er raskt med < 10% dose til vev som ligger > 4 cm fra strålekilden (8).

α/ß ratio brukes for å beskrive dose-respons av stråling til forskjellige vev. Prostata har en antatt lav α/ß ratio (1.5-3), tilsvarende omkringliggende vev (3, 5). Det gir en indikasjon om at hypofraksjonering vil være en bedre behandling for prostatakreft (adenokarsinom) uten økning av sekveler (9, 10). Teoretisk vil HDR-BT ha potensiale til økt prostatakreft celledød og minimalisere strålerelaterte skader ved å øke den terapeutiske ratio. Dette vil være avhengig
av fraksjonering, α/ß ratio og BED (8).

Resultater

I motsetning til EBRT er HDR-BT en metode som ikke trenger korreksjonsmarginer for organbevegelse, pasientleie på benk eller teknisk usikkerheter i innstilling, det vil si CTV=PTV.  Bevegelser av pasienten og prostata oppheves på grunn av indre fiksering av prostata og stråling som foregår fra innsiden (8, 11). Ved bruk av ekstrem hypofraksjonering vil feilkilder som hevelse i prostata, migrasjon av gullkorn og daglige variasjoner i blære- og rektumfylling ikke spille noen rolle på dosimetri (5).

Få studier av HDR-BT monoterapi er gjort med oppfølgingstid > 5 år. Demanes et al observerte 5-år etter behandling 99% sykdomskontroll, 97% fri for biokjemisk residiv (PSA nadir + 2 ng/ml), 99% metastasefri sykdom, 99% cancer spesifikk overlevelse og 95% total overlevelse (12). Men, de forskjellige fraksjoneringsregimene i bruk gjør direkte sammenligning mellom studier vanskelig. Generelt er det meget gode resultater for både biokjemisk residiv og overlevelse for pasienter med lav- og intermediær-risiko sykdom. Tabell 2 viser en oversikt over studier med fraksjoneringsregime og resultater.

Bivirkninger

HDR-BT, både som monoterapi og i kombinasjon med EBRT, er en behandlingsform som er godt tolerert for pasienter i samtlige risiko grupper (11, 13). Hauswald et al inkluderte 448 pasienter med lav- og intermediær-risiko sykdom i sin studie der HDR-BT ble gitt i median dose 43.5 Gy i 6 fraksjoner. 9% fikk hormonbehandling i tillegg. Det ble ikke påvist bivirkninger fra tarm men 5% hadde grad 3-4 vannlatingsplager 6 år etterpå, hvor av en pasient ble diagnostisert med urethral-rektal fistula (14). Yoshioka et al observerte i 190 behandlede pasienter med intermediær- og høy-risiko sykdom (dosering 45.5-54 Gy i 7-9 fraksjoner) ingen grad 4 rektal plager og grad 3 vannlatingsplager i bare 2% (15). Jawad et al fant i 494 pasienter med lav- og intermediær-risiko sykdom lignende resultater med lite grad 4 rektal symptomer og vannlatingsplager i 1% (16). Noe høyere bivirkningsprofiler er registrert i en annen studie med 3-16% grad 3 vannlatingsplager etter 3 år (13). Morten et al utførte en randomisert fase 2 studie der de sammenlignet HDR-BT monoterapi gitt som 1 fraksjon à 19 Gy mot 13.5 Gy x 2. Begge modalitetene var godt tolerert men etter 12 måneder var vannlatingsplager og erektil dysfunksjon høyere i 2-fraksjons armen (17).

Tabell 3 viser bivirkningsprofiler for flere store studier.

Diskusjon

Valg av behandlingsmodalitet må individualiseres og ta pasientens ønsker med i betraktningen. Pasienten må informeres grundig om potensielle bivirkninger for behandlingsvalgene. Både LDR- og HDR-BT har mer eller mindre samme overlevelsesrater sammenlignet med prostatektomi og EBRT for de individuelle risiko gruppene (etter retningslinjene for behandlingen).

Antall fremmøter til behandling for pasienten vil være færre ved HDR-BT

(både monoterapi og i kombinasjon med EBRT) sammenlignet med EBRT alene. Både LDR- og HDR-BT har en kostnadssparende effekt sammenlignet med EBRT. Innkjøp av utstyr er «billig» sammenlignet med en Lineær Akselerator (linac) og for HDR-BT kan strålekildene brukes mange ganger. Ved bruk av HDR-BT monoterapi vil kostnadene være enda lavere, spesielt dersom man bruker 1-2 fraksjoner (8).

HDR brakyterapi monoterapi i Norge

Siden 2013 har 14 pasienter med intermediær prostatakreft blitt behandlet med HDR-BT monoterapi ved OUS Radiumhospitalet. Pasientene hadde spesielle indikasjoner (Crohn’s sykdom, muskel og skjelett sykdom) og fikk 14 Gy x 2 utenfor protokoll. Etter 5-års observasjon har ingen pasienter hverken biokjemisk residiv eller metastatisk sykdom. Ingen er døde. Pasientene selv rapporterer lite plager etter behandlingen, hverken akutte eller sene bivirkninger. Men, det er et viktig prinsipp at pasienter skal behandles innen protokoll og vi håper å kunne få på plass et behandlingstilbud med HDR-BT monoterapi i løpet av det neste året.

Konklusjon

Til tross for begrenset langtidsdata for overlevelse har HDR-BT monoterapi blitt økende brukt internasjonalt. Ved OUS Radiumhospitalet har vi kun begrenset erfaring med HDR-BT monoterapi men så langt ser det ut til å være en behandlingsmetode som vil kunne ha store fordeler for enkelte pasienter. Internasjonale retningslinjer forbeholder HDR-BT monoterapi til pasienter med lav- og intermediær prostatakreft selv om begrensede gode resultater også er vist for høy-risiko sykdom. Behandlingen er generelt godt tolerert og for aktuelle pasienter (f.eks. Crohn’s sykdom) bør denne behandlingsmetoden vurderes og pasienten henvises.

---

References

1. Nagore G, Lopez Guerra JL, Krumina E, Lagos M, Ovalles B, Miro A, et al. High dose rate brachytherapy for prostate cancer: A prospective toxicity evaluation of a one day schedule including two 13.5Gy fractions. Radiotherapy and oncology : journal of the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology. 2018;127(2):219-24. Epub 2018/04/08. doi: 10.1016/j.radonc.2018.03.022. PubMed PMID: 29625808.
2. Kishan AU, Cook RR, Ciezki JP, Ross AE, Pomerantz MM, Nguyen PL, et al. Radical Prostatectomy, External Beam Radiotherapy, or External Beam Radiotherapy With Brachytherapy Boost and Disease Progression and Mortality in Patients With Gleason Score 9-10 Prostate Cancer. Jama. 2018;319(9):896-905. Epub 2018/03/07. doi: 10.1001/jama.2018.0587. PubMed PMID: 29509865.
3. Demanes DJ, Ghilezan MI. High-dose-rate brachytherapy as monotherapy for prostate cancer. Brachytherapy. 2014;13(6):529-41. Epub 2014/08/03. doi: 10.1016/j.brachy.2014.03.002. PubMed PMID: 25085454.
4. Yoshioka Y, Konishi K, Sumida I, Takahashi Y, Isohashi F, Ogata T, et al. Monotherapeutic high-dose-rate brachytherapy for prostate cancer: five-year results of an extreme hypofractionation regimen with 54 Gy in nine fractions. International journal of radiation oncology, biology, physics. 2011;80(2):469-75. Epub 2010/07/22. doi: 10.1016/j.ijrobp.2010.02.013. PubMed PMID: 20646858.
5. Tselis N, Hoskin P, Baltas D, Strnad V, Zamboglou N, Rodel C, et al. High Dose Rate Brachytherapy as Monotherapy for Localised Prostate Cancer: Review of the Current Status. Clinical oncology (Royal College of Radiologists (Great Britain)). 2017;29(7):401-11. Epub 2017/03/28. doi: 10.1016/j.clon.2017.02.015. PubMed PMID: 28341241.
6. Hoskin PJ, Colombo A, Henry A, Niehoff P, Paulsen Hellebust T, Siebert F-A, et al. GEC/ESTRO recommendations on high dose rate afterloading brachytherapy for localised prostate cancer: An update. Radiotherapy and Oncology. 2013;107(3):325-32. doi: 10.1016/j.radonc.2013.05.002.
7. Yamada Y, Rogers L, Demanes DJ, Morton G, Prestidge BR, Pouliot J, et al. American Brachytherapy Society consensus guidelines for high-dose-rate prostate brachytherapy. Brachytherapy. 2012;11(1):20-32. Epub 2012/01/24. doi: 10.1016/j.brachy.2011.09.008. PubMed PMID: 22265435.
8. Zaorsky NG, Davis BJ, Nguyen PL, Showalter TN, Hoskin PJ, Yoshioka Y, et al. The evolution of brachytherapy for prostate cancer. Nature reviews Urology. 2017;14(7):415-39. Epub 2017/07/01. doi: 10.1038/nrurol.2017.76. PubMed PMID: 28664931.
9. Vogelius IR, Bentzen SM. Meta-analysis of the alpha/beta ratio for prostate cancer in the presence of an overall time factor: bad news, good news, or no news? International journal of radiation oncology, biology, physics. 2013;85(1):89-94. Epub 2012/06/02. doi: 10.1016/j.ijrobp.2012.03.004. PubMed PMID: 22652106; PubMed Central PMCID: PMCPMC3556929.
10. Tucker SL, Thames HD, Michalski JM, Bosch WR, Mohan R, Winter K, et al. Estimation of alpha/beta for late rectal toxicity based on RTOG 94-06. International journal of radiation oncology, biology, physics. 2011;81(2):600-5. Epub 2011/03/08. doi: 10.1016/j.ijrobp.2010.11.080. PubMed PMID: 21377288; PubMed Central PMCID: PMCPMC3163802.
11. Lilleby W, Tafjord G, Raabe NK. Implementation of high-dose-rate brachytherapy and androgen deprivation in patients with prostate cancer. International journal of radiation oncology, biology, physics. 2012;83(3):933-9. Epub 2011/12/06. doi: 10.1016/j.ijrobp.2011.08.028. PubMed PMID: 22138456.
12. Demanes DJ, Martinez AA, Ghilezan M, Hill DR, Schour L, Brandt D, et al. High-dose-rate monotherapy: safe and effective brachytherapy for patients with localized prostate cancer. International journal of radiation oncology, biology, physics. 2011;81(5):1286-92. Epub 2011/02/12. doi: 10.1016/j.ijrobp.2010.10.015. PubMed PMID: 21310546.
13. Hoskin P, Rojas A, Lowe G, Bryant L, Ostler P, Hughes R, et al. High-Dose-Rate Brachytherapy Alone for Localized Prostate Cancer in Patients at Moderate or High Risk of Biochemical Recurrence. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics. 2012;82(4):1376-84. doi: https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2011.04.031.
14. Hauswald H, Kamrava MR, Fallon JM, Wang P-C, Park S-J, Van T, et al. High-Dose-Rate Monotherapy for Localized Prostate Cancer: 10-Year Results. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics. 2016;94(4):667-74. doi: https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2015.07.2290.
15. Yoshioka Y, Suzuki O, Isohashi F, Seo Y, Okubo H, Yamaguchi H, et al. High-Dose-Rate Brachytherapy as Monotherapy for Intermediate- and High-Risk Prostate Cancer: Clinical Results for a Median 8-Year Follow-Up. International journal of radiation oncology, biology, physics. 2016;94(4):675-82. Epub 2015/08/05. doi: 10.1016/j.ijrobp.2015.05.044. PubMed PMID: 26238951.
16. Jawad MS, Dilworth JT, Gustafson GS, Ye H, Wallace M, Martinez A, et al. Outcomes Associated With 3 Treatment Schedules of High-Dose-Rate Brachytherapy Monotherapy for Favorable-Risk Prostate Cancer. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics. 2016;94(4):657-66. doi: https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2015.10.011.
17. Morton G, Chung HT, McGuffin M, Helou J, D’Alimonte L, Ravi A, et al. Prostate high dose-rate brachytherapy as monotherapy for low and intermediate risk prostate cancer: Early toxicity and quality-of life results from a randomized phase II clinical trial of one fraction of 19Gy or two fractions of 13.5Gy. Radiotherapy and oncology : journal of the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology. 2017;122(1):87-92. Epub 2016/11/09. doi: 10.1016/j.radonc.2016.10.019. PubMed PMID: 27823821.
18. Crook JM, Gomez-Iturriaga A, Wallace K, Ma C, Fung S, Alibhai S, et al. Comparison of health-related quality of life 5 years after SPIRIT: Surgical Prostatectomy Versus Interstitial Radiation Intervention Trial. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2011;29(4):362-8. Epub 2010/12/15. doi: 10.1200/jco.2010.31.7305. PubMed PMID: 21149658.