I Norge er det i underkant av 1000 personer som får diagnosen nyrecellekarsinom hvert år og omtrent en tredjedel av pasienter vil ha behov for systemisk medikamentell behandling.
KATARINA PUCO, Overlege, Avdeling for kreft, blodsykdommer og lindring, Lovisenberg Diakonale Sykehus og Avdeling for Kreftbehandling, Oslo universitetssykehus
Immunmodulerende effekt av tyrosinkinasehemmere (TKI) og synergistisk effekt mellom TKI og sjekkpunkthemmere, samt kombinasjon av sjekkpunkthemmer og CTLA-4 hemmer, har vist overbevisende kliniske resultater i seks fase 3-studier og anses til å være standard behandling for avansert nyrecellekarsinom av klarcellet type, samt mer sjeldne papillære, sarkomatoide og i noe mindre grad kromofobe karsinomer.
ADJUVANT IMMUNTERAPI
Omtrent 20% av pasienter som er behandlet med kurativ kirurgi vil oppleve tilbakefall i løpet av de første fem årene. Tidligere studier med TKI har vist noe økt sykdomsfri overlevelse (DFS), men dessverre ingen overlevelsesgevinst (OS) og grunnet dette og toksisitet ble TKI ikke tatt i bruk.
KEYNOTE-564 er den første studien som undersøkte effekt av adjuvant immunterapi hos pasienter som hadde middels eller høy risiko for residiv. Resultater viste økt sykdomsfri overlevelse (DFS med HR på 0.63 (95% CI 0.50-0.80)). Median DFS er foreløpig ikke nådd og overlevelsesdata er fortsatt umodne. Skuffelsen var stor da tre andre studier, IMmotion 010, CheckMate 914 og Prosper-RCC ikke viste noen effekt av immunterapi på sykdomsfri overlevelse. Selv om studiedesign og medikamentene som var undersøkt var noe ulike, er det ikke noen store forskjeller mellom studiene slik at det er lite sannsynlig at adjuvant immunterapi blir tatt i bruk, med mindre KEYNOTE-564 viser overlevelsesgevinst og vi finner prediktive biomarkører for bedre pasient seleksjon. (Ref. 1-4)
METASTATISK SYKDOM
Systemisk behandling av pasienter med metastatisk nyrecellekarsinom baserer seg på inndeling av pasienter i prognostiske risikogrupper. IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium) kriterier er mest brukt og pasientene deles inn i god, intermediær og dårlig risikogruppe. Gruppene brukes til å bedømme forventet effekt av behandling og prognose.
Dobbel immunterapi
CheckMate-214, en randomisert fase 3-studie, inkluderte 1096 pasienter med ubehandlet avansert/ metastatisk klarcellet nyrecellekarsinom. Pasientene ble randomisert til kombinasjonsbehandling med ipilimumab+nivolumab eller sunitinib monoterapi. Resultatene fra ITT (intention to treat)-populasjonen etter minimum 5 års oppfølgingstid viste responsrate (ORR) på 39% hos pasienter behandlet med IPI+NIVO, og 32% i SUN-armen. Komplett responsrate (CR) var på 12% for IPI+NIVO og 3% for SUN. Progresjonsfri overlevelse (PFS) var lik i begge mens OS var betydelig økt i den eksperimentelle armen, 56 måneder sammenlignet med 38 måneder i SUN-armen, HR 0.72 (95% CI 0.62-0.85). Når man ser nærmere på IMDC risikogrupper var effekten av sunitinib like bra som effekten av dobbel immunterapi hos pasienter som tilhørte den gode risikogruppen. Nytten av dobbel immunterapi er størst hos pasienter i intermediær/ dårlig risikogruppe, hvor median OS hadde økt fra 27 måneder i standardarmen til 47 måneder i den eksperimentelle armen, HR 0.68 (95% CI 0.58-0.81). ORR økte fra 27% til 42% og CR rate fra 2% til hele 11%. Subgruppeanalyse viste spesielt god effekt av dobbel immunterapi hos pasienter med sarkomatoid histologi og anbefales som førstevalg hos pasienter med stor andel sarkomatoid komponent. (Ref. 5 og 6)
Kombinert immunterapi og tyrosinkinasehemmer
Klarcellet nyrecellekarsinom
Tre randomiserte fase 3-studier har vist OS gevinst ved bruk av kombinasjon av sjekkpunkthemmer og TKI ved førstelinjebehandling av pasienter med avansert/metastatisk klarcellet nyrecellekarsinom. Gevinsten var størst hos pasienter som tilhørte intermediær og dårlig prognostisk gruppe. Ytterligere tre studier har vist økt PFS.
KEYNOTE-426– studien inkluderte 886 pasienter som var randomisert mellom eksperimentell behandling med pembrolizumab+aksitinib eller standard behandling med sunitinib monoterapi. Etter median oppfølgingstid på 43 måneder var OS 46 måneder i den eksperimentelle armen og 40 måneder i SUN-armen, HR 0.73 (95% CI 0.60-0.88). PFS var henholdsvis 16 og 11 måneder, HR 0.68 (95% CI 0.58-0.80) og ORR 60% og 40% hvor av 10% og 3.5% pasienter hadde CR. (Ref.7)
CheckMate 9ER er den andre randomiserte fase 3-studien som inkluderte 651 pasienter. Pasientene var randomisert mellom eksperimentell behandling med nivolumab+kabozantinib og standard behandling med sunitinib monoterapi. Etter siste oppdatering og median oppfølgingstid på 33 måneder, var median OS på 38 måneder i den eksperimentelle armen og 34 måneder i SUN-armen (HR 0.70 (95% CI 0.55- 0.90)). PFS var på 17 og 8 måneder (HR 0.56, 95% CI 0.46-0.68). ORR var 56% og 28% og CR rate på 12% og 5% henholdsvis i den eksperimentelle og standard armen. (Ref.8)
CLEAR/KEYNOTE-581 er den tredje fase 3-studien som viste tydelig gevinst av kombinasjonsbehandling. Studien inkluderte 1069 pasienter og hadde to eksperimentelle armer, pembrolizumab+lenvatinib og lenvatinib+everolimus, kontrollarm var også i denne studien sunitinib monoterapi. Begge eksperimentelle armer viste PFS gevinst sammenlignet med SUN, men kun kombinasjonsbehandling med PEMBRO+LENVA viste OS gevinst. Median PSF var på 23 måneder for PEMBRO+LENVA og 9 måneder for SUN, HR 0.39 (95% CI 0.32-0.49), samt 14.7 måneder for LENVA+EVE HR 0.65 (95% CI 0.49-0.88). Median OS er ennå ikke nådd, men overlevelse var betydelig lengre hos pasienter som fikk PEMBRO+LENVA, HR 0.66 (95% CI 0.49-0.88). ORR og CR rate var henholdsvis, høye 71% og 16% i PEMBRO+LENVA-armen, 53.5% og 10% i LENVA+EVE-armen og 36% og 4% i SUN-armen. (REF.9)
Ikke-klarcellet nyrecellekarsinom
Det er flere fase 2-studier som viser høyere responsrate ved bruk av kombinasjonsbehandling med sjekkpunkthemmer og TKI sammenlignet med TKI monoterapi, og kombinasjonsbehandling anses til å være standard også for denne pasientgruppen. Pasienter med tumores med overveiende sarkomatoid histologi bør alltid vurderes for dobbel immunterapi basert på subgruppeanalyse fra CheckMate-214 studie.
«Det er lite sannsynlig at adjuvant immunterapi blir tatt i bruk med mindre vi ser overlevelsesgevinst eller vi finner biomarkører for bedre pasient seleksjon»
KEYNOTE-B61 er den største fase 2-studien og første resultater ble presentert på ESMO 2022. Studien inkluderte 147 pasienter med tidligere ubehandlet ikke-klarcellet nyrecellekarsinom og rapporterte imponerende sykdoms kontrollrate (DCR) på 79%, ORR var på 49% og 30% av pasienter hadde stabil sykdom som beste respons. Studien var enarmet, og alle pasienter ble behandlet med pembrolizumab og lenvatinib. (Ref.10)
Behandling med immunsjekkpunkt hemmer i monoterapi Monoterapi med immunsjekkpunkthemmer har ingen plass i første linje, da kombinasjonsbehandling med enten dobbel immunterapi eller immunsjekkpunkthemmer og TKI gir tydelig bedre resultater.
Hos noen få pasienter vil sunitinib monoterapi fortsatt være aktuelt i første behandlingslinje. Hos disse pasienter bør monoterapi med nivolumab vurderes i andre eller tredje behandlingslinje.
CheckMate-025 er en fase 3-studie hvor 821 pasienter med tidligere behandlet metastatisk klarcellet karsinom var randomisert til eksperimentell behandling med nivolumab monoterapi eller standard behandling som på dette tidspunktet var everolimus monoterapi. Behandling ble gitt i andre eller tredje linje. Etter median oppfølgingstid på 72 måneder var median OS på 26 måneder i NIVO- og 20 måneder i EVE-armen, HR 0.73 (95% CI 0.62- 0.85) og PFS 4.2 og 4.5 måneder, HR 0.84 (95% CI 0.72-0.99). ORR var på 23% og 4%, og det er ≤1% pasienter som har hatt CR begge armer. (Ref.11)
KONKLUSJON
Immunterapi har revolusjonert behandling av mange kreftformer inkludert nyrecellekarsinom. Kombinasjonsbehandling med dobbel immunterapi eller immunsjekkpunkthemmer og tyrosinkinasehemmer er allerede blitt ny standard. Immunterapi bør brukes hos alle pasienter med mindre det foreligger direkte kontraindikasjon for denne. Nye medikamenter (HIF- 2alfa hemmer) og nye kombinasjoner (dobbel immunterapi kombinert med TKI/HIF-2alfa hemmer) er under utprøving.
Referanser:
- Choueiri T. K, et al. Adjuvant Pembrolizumab after Nephrectomy in Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2021;385(8), 683-694.
- Bex A, et al. IMmotion010: efficacy and safety from the phase III study of atezolizumab (atezo) vs placebo (pbo) as adjuvant therapy in patients with renal cell carcinoma (RCC) at increased risk of recurrence after resection. ESMO Congress 2022, LBA66
- Motzer RJ, et al. Adjuvant nivolumab plus ipilimumab (NIVO+IPI) vs placebo (PBO) for localized renal cell carcinoma (RCC) at high risk of relapse after nephrectomy: results from the randomized, phase III CheckMate 914 trial. ESMO Congress 2022, LBA4
- Allaf M, et al. Phase III RandOmized Study comparing PErioperative nivolumab (nivo) versus observation in patients (Pts) with Renal cell carcinoma (RCC) undergoing nephrectomy (PROSPER, ECOG-ACRIN EA8143), a National Clinical Trials Network trial. ESMO Congress 2022, LBA67
- Albiges L, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib for first-line treatment of advanced renal cell carcinoma: extended 4-year follow-up of the phase III CheckMate 214 trial. ESMO Open. 2020;5:e001079.
- Tannir et al. Efficacy and Safety of Nivolumab Plus Ipilimumab versus Sunitinib in First-line Treatment of Patients with Advanced Sarcomatoid Renal Cell Carcinoma. Clin Cancer Res. 2021 Jan 1;27(1):78-86
- Powles T et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib monotherapy as first-line treatment of advanced renal cell carcinoma (KEYNOTE-426): extended follow-up from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020;21:1563-1573.
- Choueiri TK et al. Nivolumab plus Cabozantinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2021;384:829-841
- Motzer RJ et al. Lenvatinib plus Pembrolizumab or Everolimus for Advanced Renal Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2021;384:1289-1300
- Albiges, L et al. 1448O Phase II KEYNOTE-B61 study of pembrolizumab (Pembro) + lenvatinib (Lenva) as first-line treatment for non-clear cell renal cell carcinoma (nccRCC). Annals of Oncology, 33, S1204-S1205.
- Motzer RJ et al. Nivolumab versus Everolimus in patients with advanced renal cell carcinoma: Updated results with long-term follow-up of the randomized, open label, phase 3 CheckMate 025 trial, Cancer 2020;126:4156-4167.