Gastroøsofageal (GØ) kreft utgjør en heterogen gruppe av svulster som varierer sterkt i forekomst, histologi, molekylærbiologi og respons på behandlinger. De to viktigste histologiene i GØ kreft er plateepitelkarsinom (PEK) og adenokarsinom (AK). For metastaserende kreft er cellegift fortsatt hjørnesteinen i behandlingen. Immunterapi ved bruk av immunsjekkpunkthemmere (ISH) er en ny behandlingsmodalitet for denne formen for kreft.
GHAZWAN AL-HAIDARI, Overlege onkolog, Avdeling for kreftbehandling, OUS
Rollen til ISH utvikler seg raskt i førstelinjebehandlingen av GØ PD-L1-uttrykkende svulster, som defineres med CPS eller TPS[1, 2]. CPS er antall PDL1- fargede celler (tumorceller, lymfocytter, makrofager, etc.) delt på det totale antallet tumorceller. Ved TPS er kun PD-L1-fargede tumorceller i telleren (se figuren). ISH er også aktuelt i adjuvant setting etter neoadjuvant kjemoradioterapi (CRT) og øsofagusreseksjon hos utvalgte pasienter, og i andrelinje palliativ behandling.
Resultatene av de viktigste kliniske studiene som evaluerer nytten av ISH i førstelinje og adjuvant behandling av GØ kreft gjennomgås i denne artikkelen.
Figur: PD-L1 Score
*TPS: Tumor positive score
**CPS: Combined positive score
Bruken av ISH i førstelinje
CHECKMATE-649: en randomisert, multisenter, 3-armet fase 3-studie som evaluerte nivolumab i førstelinje for avanserte GØ adenokarsinomer uavhengig av PDL1 status (nivolumab + kjemoterapi, nivolumab + ipilimumab eller placebo +kjemoterapi). Nivolumab + ipilimumab-armen ble stoppet etter ca. 450 pasienter på grunn av toksisitet (rapport på ESMO 2021 avslørte at nivolumab + ipilimumab ikke var bedre enn kjemoterapi). Når det gjelder kjemoterapi med/ uten nivolumab, ble totalt 1581 pasienter, uavhengig av PD-L1-status, randomisert til armene nivolumab + kjemoterapi (789) og kun kjemoterapi (792). Primære endepunkter var OS og PFS. Av pasientene hadde 82 % en tumor med PD-L1 CPS ≥ 1, og 60,4 % CPS ≥ 5. Median overlevelse (mOS) var signifikant forskjellig mellom de to armene til pasienter med CPS ≥ 5: 14,1 måneder og 11,1 måneder, i henholdsvis nivolumab + kjemoterapi og kun kjemoterapi-gruppene (HR 0,71, 98,4 % KI 0,59–0,86, p < 0,001); 12-måneders OS var 57 % og 46 % i gruppene nivolumab + kjemoterapi og kun kjemoterapi. Bivirkninger som var grad 3 eller høyere var 15 % høyere i nivolumab + kjemoterapi versus kjemoterapi alene. Data viste at fordelen utelukkende var blant pasienter med PD-L1 CPS ≥ 5 (for CPS < 1 var mOS 13,1 vs. 12,5; HR 0,92 og for CPS < 5 var mOS 12,4 vs. 12,3; HR 0,94, med tilsvarende ikke- signifikante forskjeller for PFS og ORR).
ORIENT-16: en randomisert fase 3-studie som evaluerte effekt og sikkerhet av sintilimab + CAPOX (n=327) vs. placebo + CAPOX (n=323). Sintilimab + CAPOX viste signifikant økt OS hos pasienter med CPS ≥ 5 svulster (median 18,4 vs. 12,9 måneder.; HR 0,66; p < 0,002) og for pasienter med CPS ≥ 10 (median OS 20,0 måneder vs. 11,3 måneder). Disse resultatene samsvarer med tidligere studier og støtter bruken av sintilimab hos pasienter med CPS ≥ 10 svulster.
KEYNOTE-590: en randomisert fase 3-studie (n=749) som sammenlignet cisplatin/5-FU +/- pembrolizumab i førstelinje uavhengig av PD-L1- status, ved inoperabel eller metastatisk øsofageal AK og PEK. For PEK med CPS ≥ 10 var mOS 13,9 vs. 8,8 måneder; HR 0,57; p < 0,0001. For alle pasienter med CPS ≥ 10, inkludert AK, var mOS 13,5 vs. 9,4 måneder; HR 0,62; p < 0,0001. CPS < 10 svulster, derimot, så ikke ut til å ha noen vesentlig fordel ved mOS (HR, 0,86, 95 % KI 0,68–1,10). Bivirkninger av ≥ grad 3 var 5 % høyere i pembrolizumab-armen. I denne studien var 52,5 % av pasientene asiatiske, 73,5 % hadde PEK og 49,9 % hadde PD-L1 CPS ≥ 10.
CHECKMATE-648: en global fase 3-studie for pasienter med inoperabel avansert eller metastatisk øsofageal PEK (ØPEK) uavhengig av PD-L1- status. Pasientene ble randomisert til nivolumab + kjemoterapi (5-FU/ cisplatin), nivolumab + ipilimumab eller kjemoterapi alene. Blant de 970 inkluderte pasientene hadde 49 % TPS ≥ 1 %. mOS for pasienter med TPS ≥ 1 % i nivolumab + kjemoterapi, nivolumab + ipilimumab og kjemoterapi alene var henholdsvis 15,4 måneder (HR vs. kjemo alene: 0,54, p < 0,001), 13,7 måneder (HR vs. kjemo alene: 0,64, p = 0,001) og 9,1 måneder. Det var ingen signifikant OS-forskjell mellom armene i TPS < 1% gruppen (HR 0,98). Signifikant PFS-gevinst ble også observert for nivolumab + kjemoterapi vs. kjemoterapi (HR 0,65, p = 0,0023) hos pasienter med TPS ≥ 1 %, men ikke for nivolumab + ipilimumab.
ESCORT-1: en fase 3-studie (n=596) sammenlignet effektiviteten og sikkerheten av camrelizumab + kjemoterapi med kjemoterapi hos asiatiske pasienter med avansert eller metastatisk ØPEK. Camrelizumab + kjemoterapi hadde en bedre total overlevelse (mOS 15,3 måneder vs. 12,0 måneder; HR 0,70; p = 0,001). OSforskjellene i hver av kategoriene PDL1 <10 %, <5 % og <1 % var imidlertid ikke statistisk signifikante.
ORIENT-15: en annen bemerkelsesverdig fase 3 studie (n=659) sammenlignet sintilimab + kjemoterapi med kjemoterapi hos asiatiske pasienter med metastatisk ØPEK. For alle pasienter var mOS 16,7 vs. 12,5 mnd. i favør av sintilimabarmen (HR 0,62, p < 0,0001). For pasienter med CPS ≥ 10 var mOS 17,2 vs. 13,6 måneder, HR 0,63, p < 0,0001. I motsetning til de ovennevnte studiene, ble fordel observert på tvers av alle CPS-grupper inkludert lavere PD-L1 svulster.
JUPITER-06: toripalimab + kjemo ble studert i denne fase 3-studien som førstelinjebehandling for ØPEK. Studien ble utført blant asiatiske pasienter. Pasientene ble randomisert mellom toripalimab (n = 257) eller placebo (n = 257) i kombinasjon med paklitaksel og cisplatin i seks sykluser, etterfulgt av vedlikeholds-toripalimab eller placebo. Toripalimab gruppen hadde en signifikant høyere mOS enn placebo (17,0 vs. 11,0 måneder; HR 0,58; p 0,00037).
Fordelen var tydelig på tvers av alle CPS-grupper, som ved ORIENT-15. Konklusjonen er at det en variasjon mellom ØPEK-studier når det gjelder PD-L1 som en prediktiv biomarkør, noe som krever mer forskning for å forklare disse forskjellene.
Bruken av ISH i adjuvant setting
Behandling av resektabel lokalavansert GØ kreft involverer enten neoadjuvant CRT (etter CROSS studien for lokalavansert spiserørskreft; preoperativ CRT hadde mOS 49,5 mnd. vs. 24,0 mnd. ved direkte kirurgi) eller perioperativ kjemoterapi (etter FLOT4-studien for resektabel GØ adenokarsinom; mOS ved perioperativ FLOT-kur var 50 mnd. vs. 35 mnd. ved peri-operativ ECX).
Resultatene fra CHECKMATE-577, en global, fase 3, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie som undersøkte nivolumab som adjuvant behandling for pasienter med stadium II/III ØPEK eller AK (60 %) eller GØ-overgangs karsinomer (40 %) uavhengig av PD-L1-status, ble nylig publisert. Pasienter (n=794) som hadde fått neoadjuvant CRT og kirurgisk reseksjon med tegn på gjenværende patologisk sykdom ypT1-4 eller ypN1-3 (dvs. ikke komplett patologisk respons), ble randomisert på 2:1 mellom nivolumab eller placebo i ett år. De geografiske regionene inkluderte Europa (38 %), USA og Canada (32 %), Asia (13 %) og resten av verden (16 %). Histologisk hadde 71 % av pasientene AK og 29 % PEK. Det primære endepunktet i denne studien var median DFS, som var 22,4 måneder (95% CI 16,6–34,0) i nivolumab-gruppen og 11,0 måneder (95% CI 8,3–14,3) i placebogruppen (HR 0,69, 96,4% CI 0,56– 0,86, p = 0,0003). Subanalyse viste at DFS var bedre hos pasienter med plateepitelkarsinomer (median DFS 29,7 måneder i nivolumabgruppen sammenlignet med 11,0 måneder i placebogruppen, HR 0,61) i motsetning til AK (DFS 19,4 måneder i nivolumab-gruppen vs. 11,1 måneder i placebogruppen; HR 0,75, 95% CI, 0,59–0,96). I tillegg, var effekten av nivolumab signifikant ved spiserørsog GØ-overgangs kreft (median DFS 24 måneder i nivolumab-gruppen sammenlignet med 8,3 måneder i placebogruppen, HR 0,61) i motsetning til kreft (HR 0,87, 95% CI 0,63–1,21).
Konklusjon:
Adjuvant immunterapi kan anbefales etter neoadjuvant CRT og reseksjon for spiserørskreft når det er gjenværende tumor i reseksjonspreparatet. Ved metastaserende PEK med PDL1 CPS≥10 eller TPS≥1 anbefaler man kombinasjon av kjemoterapi og PD-1 hemmer i første linje. For metastaserende adenokarsinom med PD-L1 CPS≥5 eller TPS≥1 anbefaler man kombinasjon av kjemoterapi og PD-1 hemmer i første linje. Man må ta i betraktning at grad 3 toksisitet var 10-15 % høyere i de kombinerte immunkjemoterapiarmene i motsetning til kjemoterapiarmene alene.
Referanser:
- Paydary K, Reizine N, Catenacci DVT. Immune-Checkpoint Inhibition in the Treatment of Gastro-Esophageal Cancer: A Closer Look at the Emerging Evidence. Cancers (Basel) 2021; 13.
- Whooley J, Alazzawi M, Donlon NE et al. PD-1 inhibitors in esophageal cancer: a systematic review of the oncological outcomes associated with PD-1 blockade and the evolving therapeutic paradigm. Dis Esophagus 2022; 35.