Tykk- og endetarmskreft var med sine 4550 nye tilfeller i 2021 den nest hyppigste kreftformen i Norge (kreftregisteret.no). Norge er i tillegg i verdenstoppen for insidens av tarmkreft (GLOBOCAN), og på tross av screening og folkehelsetiltak øker insidensen, spesielt blant yngre og kvinner.(1)
SEBASTIAN MELTZER, Lege i spesialisering, Ph.D. og postdoktor Kreftavdelingen, Ahus
MIKROSATELLITT INSTABIL (MSI) SYKDOM
Omtrent 1/3 av pasientene med tykk- og endetarmskreft utvikler metastaser. Ved metastatisk sykdom er behandlingen som regel ikke lenger kurativ, og dødeligheten er opp mot 70% i løpet av 5 år. De siste årene har en undergruppe av pasientene med såkalt mikrosatellitt instabilitet (MSI) opplevd stor nytte av behandling med immun-sjekkpunkthemmere.(2, 3) På den amerikanske kreftkongressen ASCO ble det i år presentert resultater der pasienter med lokalavansert endetarmskreft som hadde MSI hadde oppnådd komplett respons etter bare kort behandling med sjekkpunkthemmere i forkant av operasjon.(4) Dette vakte stor oppsikt her hjemme i Norge, og har allerede ført til at veldig mange flere pasienter med lokalavansert endetarmskreft utredes for MSI status i forkant av eventuell annen behandling (se Ferske studiedata kan endre behandlingen av tarmkreft, Dagens Medisin, 22.09.22.
SKUFFENDE STUDIERESULTATER VED MIKROSATELLITT STABIL (MSS) SYKDOM
Omtrent 5-10% av alle pasienter med tykk- og endetarmskreft har MSI, og kan ha nytte av behandling med sjekkpunkthemmere. For resten av pasientene, de med mikrosatellitt stabil (MSS) sykdom, har responsen på sjekkpunkthemmere dessverre uteblitt. En hypotese har vært at man skal kunne indusere effekt av sjekkpunkthemmere ved å gi pasientene annen behandling i tillegg, som for eksempel kjemoterapi(5) eller strålebehandling(6). I to store studier har man forsøkt å kombinere sjekkpunkthemmere med standard kjemoterapi og angiogenesehemmere. CheckMate 9×8, ledet av Professor Lenz ved University of Southern California, USA, publiserte skuffende resultater i på en kongress i januar 2022, der de viste at progresjonsfri overlevelse var lik for pasienter behandlet med tripletten FOLFOX og angiogenesehemmeren bevacizumab med eller uten sjekkpunkthemmeren nivolumab.(7) De poengterte allikevel at flere av pasientene behandlet med nivolumab hadde respons etter 12 måneder. I AtezoTRIBE-studien, ledet av Professor Cremolini ved Università di Pisa, Italia, viste de i sin publikasjon i Lancet Oncology i mai 2022, en viss respons på kvadruppelbehandling med FOLFOXIRI og bevavacizumab med eller uten sjekkpunkthemmren atezolizumab.(8) Ser man etter, er det allikevel tydelig at det er en liten gruppe pasienter med MSI som trekker kombinasjonen med sjekkpunkthemmer i positiv retning. I CheckMate 9×8 er det ikke oppgitt hvor mange av pasientene som er MSI.
Figur 1: I Kaplan-Meier kurvene som viser progresjonsfri overlevelse (PFS) fra publikasjonen i British Journal of Cancer, ser man (A) PFS for hele kontrollarmen (øvre panel) og hele eksperimentell arm (nedre panel). I (B) er eksperimentell arm stratifisert etter de som hadde ≥10% respons (rød hel linje), og de som hadde <10% respons (stiplet sort linje) ved første radiologiske responsevaluering. Sammenliknet med alle kontrollarmpasienter som også hadde nådd første responsevaluering, var PFS for pasienter som responderte i eksperimentell arm 6 måneder lengre (median, log rank test). En pasient i eksperimentell arm viste mer enn 10% respons på MR undersøkelser tatt tett opptil behandlingen, men ble klassifisert som ikke-responder grunnet lagt tidsintervall mellom CT og behandling (markert med stjerne).
METIMMOX OG TIDLIG MÅLBAR RESPONS
Den pågående METIMMOX-studien støttet av Kreftforeningen, ledet av Professor Anne Hansen Ree ved Akershus Universitetssykehus (Ahus), har siden 2018 inkludert pasienter med tidligere ubehandlet, inoperabel, metastatisk tykk- og endetarmskreft ved Ahus, Oslo Universitetssykehus, Sørlandet Sykehus, St. Olavs Hospital og Haukeland Universitetssykehus. Til forskjell fra CheckMate 9×8 og AtezoTRIBE-studiene, har alle pasientene bekreftet MSS sykdom før inklusjon, og behandlingen har vært randomisert mellom FLOX alene (Q2W), og FLOX etterfulgt av nivolumab. METIMMOX skiller seg fra de øvrige studiene i at FLOX og nivolumab gis etter hverandre, først 2 FLOX, og så 2 nivolumab, repetert over til sammen 4 måneder før eventuell behandlingspause. Ree, i samarbeid med undertegnede, postdoktor i hennes forskningsgruppe, publiserte de første resultatene fra studien på den årlige amerikanske kreftforskningskongressen AACR i april i 2022, og fulgte opp med publikasjon i British Journal of Cancer i september.(9) Som for CheckMate 9×8 og AtezoTRIBE, var det foreløpig dessverre ikke nok respons på den eksperimentelle kombinasjonen av sekvensiell FLOX og nivolumab til at studien som helhet gav et positivt utfall. I publikasjonen viste vi allikevel at omtrent halvparten av pasientene har hatt svært god effekt av behandlingen, med så mye som 6 måneder lengre median progresjonsfri overlevelse enn FLOX alene. Responsen på den eksperimentelle behandlingen ser ut til å henge sammen med en liten (minst 10%) målbar respons ved første CT evaluering etter 2 måneder behandling. Vi har videre observert at selv om responsene kommer saktere som følge av kombinasjonsbehandlingen, er den totale responsen ikke ulik mellom de to behandlingsarmene. I tillegg har 6 pasienter (16%) opplevd komplett respons på den eksperimentelle behandlingen, til forskjell fra 0 av pasientene som mottok standard behandling.
Figur 2: Skisse av behandlingen i METIMMOX-2, med stratifisering etter 1 radiologiske responsevaluering etter 2 måneder behandling.
METIMMOX-2, VALIDERINGSSTUDIE MED FINANSIERING FRA KREFTFORENINGEN
Etter lovende resultater allerede i 2020, og etter de endelige resultatene var klare for presentasjon på AACR i april i 2022, søkte Professor Ree om finansering av en oppfølgingsstudie av METIMMOX. Her ville hun prøve ut seleksjon av pasientene for videre behandling med FLOX og nivolumab, på bakgrunn av minimum 10% radiologisk respons ved første responsevaluering. På den måten ville man kunne inkludere bredt blant pasienter med inoperabel, metastatisk tykk- og endetarmskreft, og i tillegg ha en mulighet til å hente inn eventuell tapt behandlingseffektivitet på den eksperimentelle behandlingen ved å gjennomføre et raskt bytte til standard behandling ved manglende respons. Studien fikk finansiering av kreftforeningen til å starte opp i en begrenset utgave på enkelte universitetssykehus allerede i 2020. Høsten 2022, med nye og oppdaterte resultater, fikk studien ytterligere støtte fra kreftforeningen til å kunne inkludere pasienter fra alle Universitetssykehus i Norge.
Oppfølgingsstudien, pragmatisk kalt METIMMOX-2, startet inklusjoner i oktober 2022, og har ved årsskiftet 2022-2023 inkludert 10 pasienter. Pasientene vil behandles med FLOX (Q2W) etterfulgt av nivolumab, i repeterte sekvenser på 2 behandlinger, med til sammen 12 behandlinger over 6 måneder. Radiologisk respons på behandlingen vil vurderes hver 2 måned, med spesiell vekt på første responsevaluering. Her vil pasienter med mindre enn 10% reduksjon av mållesjonene tas ut av studien for å fortsette standard behandling med kjemoterapi etter nasjonale retningslinjer. Studieinklusjoner åpnes gradvis på Universitetssykehus over hele landet, og målet er at 80 pasienter skal være inkludert i studien i løpet av en toårsperiode. Som i METIMMOXstudien, vil den radiologiske responsevalueringen foregå sentralt på Ahus, ledet av radiolog Professor Anne Negård.
KONSEKVENSER FOR PASIENTENE
Om man lykkes i å validere den radiografiske biomarkøren for respons på behandling med FLOX etterfulgt av nivolumab, vil dette kunne ha store konsekvenser for behandlingen av pasienter med inoperabel, metastatisk tykk- og endetarmskreft i Norge, så vel som internasjonalt. Mikrosatellitt stabil (MSS) tykk- og endetarmskreft er blant de mest hyppige kreftformene i verden, og implementering av immunterapi i behandlingen av disse vil kunne bidra til store gevinster for svært mange pasienter. I tillegg vil det eksperimentelle oppsettet, der man i stedet for å kombinere flere medikamenter for å oppnå større effekt, gir kjemoterapi og immunterapi etter hverandre, kunne velte om på tankegangen i tradisjonell kreftbehandling, der man ofte tenker at mer behandling sammen er bedre.
Referanser:
- FE Vuik, et al. Gut. 2019;68:1820.
- T Andre, et al. Ann Oncol. 2022;33:1052.
- HJ Lenz, et al. J Clin Oncol. 2022;40:161.
- A Cercek, et al. N Engl J Med. 2022;386:2363.
- AH Rossevold, et al. Nat Med. 2022.
- SC Formenti, et al. Nat Med. 2018;24:1845.
- HJ Lenz, et al. Journal of Clinical Oncology. 2022;40:8.
- C Antoniotti, et al. Lancet Oncol. 2022;23:876.
- S Meltzer, et al. Br J Cancer. 2022.