Av Anna K. Winge-Main, Spesialist i onkologi, Overlege med fagansvar for malignt melanom ved Avdeling for kreftbehandling, Radiumhospitalet, OUS HF
Anna Winge
Immunterapi har medført et paradigmeskifte i kreftbehandling de siste par årene. Med antistoffer mot cytotoksisk T-lymfocytt antigen- 4 (CTLA-4), programmed cell death-protein 1 (PD-1) eller dens ligand (PD-L1), potensieres kroppens eget immunforsvar i reaksjonen mot kreftceller. Behandlingen har vist seg meget effektiv mot en rekke kreftformer og er i Norge godkjent for behandlingen av malignt melanom, ikke-småcellet lungekreft, nyrekreft, hode-halskreft og Hodgkin’s lymfom¹. Indikasjonen for behandling av andre kreftformer er til metodevurdering hos Beslutningsforum i skrivende stund. Immun-relaterte bivirkninger oppstår som en konsekvens av nedsatt selv-toleranse forårsaket av manglende T-celle inhibering. Bivirkningene kan potensielt ramme alle organsystem, men bivirkninger i hud, GI-traktus, lever og endokrine organer har størst forekomst. Bivirkningene er generelt sett håndterbare, men kan i enkelte tilfeller være fatale. Denne artikkelen gir en generell oversikt over immunterapi ved malignt melanom og et forslag til og håndtering av noen av bivirkningene som kan oppstå.
Immunterapipreparater i bruk
Utenfor studier finnes det to godkjente PD-1 hemmer i Norge. Pembrolizumab (Keytruda®) doseres 2 mg/kg og gis som en 30 minutters infusjon hver 3. uke. Nivolumab (Opdivo®) doseres 3 mg/kg og gis som monoterapi, infundert over 60 minutter hver annen uke, eller dosert 1 mg/kg i kombinasjon med ipilimumab, da infundert over 60 minutter hver 3. uke. Behandling med PD-1 hemmer gis i opp til to år avhengig av effekt og toleranse. CTLA-4 antistoffet Ipilimumab (Yervoy®) doseres 3 mg/kg, enten som monoterapi eller i kombinasjon med nivolumab, og gis som en infusjon over 90 minutter hver 3. uke, totalt 4 kurer avhengig av effekt og toleranse. Behandlingen gis ambulant på poliklinikk/infusjonsenhet. Det er generelt lite akutte reaksjoner forbundet med behandlingen og det er ikke nødvendig med noen premedikasjon eller kvalmestillende. Ipilimumab ble godkjent som behandling av metastatisk melanom av FDA i 2011². Her til lands tok det litt lengre tid og vi kunne først bruke ipilimumab i studie setting. I IPI4-studien ble første pasient inkludert i januar 2014. Studien var en fase 4 studie der man ønsket mer kunnskap om effekt og bivirkninger av behandlingen. De første 100 pasientene ble raskt inkludert og studien ble utvidet med 50 pasienter til. Først 26.10.14 ble behandlingen godkjent til bruk fritt utenfor studier. Det er lett å glemme hvor revolusjonerende og etterlengtet denne nye behandlingen var. Vi hadde mellom 1975 og 2014 kun dakarbazin å tilby for våre pasienter med inoperabel stadium III eller IV melanom. Ipilimumab viste økt overlevelse³, ca. 20 % har effekt av behandlingen og effekten ser ut til å holde seg hos mange av pasientene, selv nå mer enn 10 år senere. Ipilimumab monoterapi brukes i dag ikke i førstelinjes behandling, da PD-1 hemmere har vist både bedre effekt og toleranse.
PD-1 hemmerne ble et drøyt år senere, 25.11.15, godkjent av Beslutningsforum til bruk for melanompasienter med inoperabel stadium III eller stadium IV melanom, og overtok dermed som mest brukte immunterapi i førstelinjebehandling5. Ca. 46 %4,5 har effekt av behandlingen, og vi ser også her holdbar respons hos mange6, men vi har ikke like lang observasjonstid som hos ipilimumab-pasientene. Kombinasjonsbehandlingen med ipilimumab og nivolumab ble godkjent som førstelinjebehandling hos pasienter med avansert inoperabel malignt melanom 09.06.171. Man oppnår en økt responsrate og lengre tids til progresjon ved å benytte kombinasjonen, men behandlingen er langt mer krevende da ca. 60 % av pasientene vil få en grad 3 eller 4 bivirkning7.
Ulempen med en T-celle aktivert immunrespons er at vi samtidig kan få en autoimmun-relatert inflammasjon i normalt vev. Som behandler må man gå ut i fra at ethvert vev kan bli inflammert og lete etter både kjente så vel som sjeldne bivirkninger. I nærmest alle kliniske studier graderes målte eller observerte bivirkninger i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE, publisert av National Cancer Institute of the National Institutes of Health, USA8. CTCAE foreligger ikke på norsk. Bivirkninger eller toksisitet graderes som milde (Grade 1), moderate (Grade 2), alvorlige (Grade 3) eller livstruende (Grade 4) med spesifikke parametre i henhold til organsystemet involvert. Død (Grade 5) brukes i enkelte tilfeller for å beskrive dødelig toksisitet. CTCAE graderingen er et nyttig verktøy for å identifisere og behandle bivirkninger, og dekker de fleste bivirkninger som kan oppstå, kanskje bortsett fra hypofysedysfunksjon.
Generell håndtering av bivirkninger
Bivirkningshåndtering ved immunterapi er kompleks og med mange nyanser. I tabell 1 fremgår en generell beskrivelse av hvordan bivirkningene kan håndteres, og videre en gjennomgang av noen av de hyppigste bivirkningene og behandlingen av disse9. Man må imidlertid alltid vurdere hvert tilfelle individuelt.
| Grad: | Behandling: | Videre behandling: |
|---|---|---|
| Grad 1 (Mild) | • Fortsette behandlingen • Behandle symptomer | • Dersom forverring behandlesom grad 2 eller 3-4 |
| Grad 2 (Moderat) | • Pause immunterapien • Behandle symptomer | • Dersom grad 0-1: gjenoppta immunterapi-behandlingen. • Vurdere prednisolon 0,5 – 1 mg/kg/dag dersom ingen symptombedring etter 5-7dager. |
| Grad 3-4 (Alvorlig – Livstruende) | • Sykehusinnleggelse. • Seponere immunterapibehandlingen bortsett fra hos pasienter med hud- eller endokrine bivirkninger. • Starte med steroider: prednisolon 1-2 mg/kg/dag eller i.v. behandlingen med for eksempel dexamethason eller SoluMedrol. | • Fortsette med steroider til bivirkningen er grad 0-1. • Trappe ned steroider gradvis over minimum 4 uker. • Dersom ingen respons på steroider etter ca. 2 dager vurder sterkere immunsuppressiva. |
Diaré og kolitt
Diaré og kolitt er de vanligste symptomene fra GI-traktus. Magesmerter, kvalme samt nedsatt appetitt og vekttap kan også forekomme10. Det er rapportert fatale tilfeller med tarmperforasjon i flere studier. Man må derfor være obs på dette i de tilfellene hvor pasientene føler seg i god form, men «bare må hyppig på toalettet».
| Diaré og kolitt | |
|---|---|
| Grad 1 (økt avføring, men < 4 tarmtømminger per dag): | • Pasienten behandles symptomatisk med økt væskeinntak og evt. loperamid. • Kontinuere immunterapi. |
| Grad 2 (4 – 6 tarmtømminger per dag) | • Som grad 1, men vurdere prednisolon hvis ingen bedring etter ca. 5 dager. • Pause i behandling til grad 1 og prednisolon dose ikke overstiger 10 mg/dag. |
| Grad 3 (7 eller flere tarmtømminger per dag) | • Sykehus innleggelse. Utelukk annen etiologi og sørg for avføringsprøver. Vurder coloskopi. • Prednisolon 1-2 mg/kg eller i.v. ekvivalent. • Dersom ingen respons innen 1-2 dager gi infliximab 5 mg/kg i.v. og fortsett så med prednisolon 1-2 mg/kg/dag med nedtrapping over minimum 4 uker. Dersom fortsatt diare etter 2 uker bør infliximab gis på nytt. (Se Tabell 2). |
Pneumonitt
Pneumonitt er noe mindre hyppig hos melanompasienter enn det som har blitt observert hos lungekreftpasienter, likevel er det rapportert fatale tilfeller også her. Ca. 2-7 % kan få pneumonitt og grad 3-4 hos ca. 1-2 %. Pneumonitt er vanligvis en ikke-infeksiøs lungeinflammasjon med interstitielle og alveolære infiltrater. Som oftest har pasientene symptomer i form av ikke-produktiv hoste, takypnoe, dyspnoe og fatigue. Det er alltid viktig å utelukke infeksiøse- eller evt. kardiell årsak. Pasientene kan få interstitiell fibrose 6-9 måneder etter behandling.
| Pneumonitt | |
|---|---|
| Grad 1 (Asymptomatisk, kun radiologiske forandringer) | • Vurder å gi steroider og å ta en pause i behandlingen. Kontroller pasienten etter noen uker for å følge evt. utvikling. |
| Grad 2 (Symptomer, begrenser fysisk aktivitet. Medisinsk intervensjon nødvendig) | • Vurder innleggelse. Steroider anbefales 1-2 mg/kg/dag evt. i.v ekvivalent behandling. • Vurder pasienten hver 1-3 dager. Behandles i nedtrapping til symptomene forsvinner, minimum 4 uker. • Kan gjenoppta immunterapibehandlingen etter dette. |
| Grad 3 (Betydelige symptomer, begrenser mulighet for egen omsorg, behov for O2) | • Sykehusinnleggelse. Konferer med lungemedisiner. Vurder bronkoskopi med biopsi. • Behandle med SoluMedrol i høyere doser, f.eks 2 mg/kg/dag i.v. Pasienten re-vurderes hver dag. • Dersom manglende effekt vurder sterkere immunsuppressiv behandling og evt. antibiotika. Prednisolon deretter p.o. 1-2 mg/kg/dag nedtrappet over 4-6 uker. Immunterapi seponeres. |
Nyre
Renale bivirkninger kan oppstå hos opp til 3-4 % av pasientene. Det vanligst observerte er forhøyet kreatinin og evt. avvikende GFR-verdier. Autoimmun og interstitiell nefritt diagnostiseres med nyrebiopsi. (ULN: Upper Limit Normal, dvs. øvre normale verdi)
| Nyre | |
|---|---|
| Grad 1 (Kreatinin 1.5 – 2 x ULN) | • Fortsette immunterapi, men kontrollere med blodprøver ukentlig. • Be pasienten drikke rikelig væske. |
| Grad 2 (Kreatinin 2-3 x ULN) | • Utelukk andre årsaker til kreatininstigning. • Pause i immunterapibehandlingen. Vurder nyrebiopsi. • Prednisolon 1-2 mg/kg/dag, trappes ned over 4-6 uker. Kan gjenoppta immunterapibehandlingen etter dette. |
| Grad 3 (Kreatinin > 3 x ULN) | • Sykehusinnleggelse. Konferer med nefrolog. Vurder nyrebiopsi. • Behandle med prednisolon 1-2mg/kg/dag eller i.v. ekvivalent. Pasienten re-vurderes hver dag. • Dersom manglende effekt vurder sterkere immunsuppressiv behandling. Prednisolon p.o. 1-2 mg/kg/dag nedtrappet over 4-6 uker. • Immunterapi seponeres. |
Lever
Hepatitt er som oftest asymptomatisk og oppdages med blodprøver. Ved leverbivirkninger ser man oftest forhøyet ASAT, ALAT, gamma-GT, ALP og/eller bilirubin. ASAT/ALAT og bilirubinverdiene er tatt med som eksempel under. Man bør alltid måle INR hos disse pasientene som et uttrykk for leverfunksjon. Stiger INR over 1.3 er det metabolsk leversvikt og man bør gi steroider uansett ALAT.
| Lever | |
|---|---|
| Grad 1 (ASAT/ALAT < 3 x ULN Bilirubin < 1.5 x ULN) | • Fortsette immunterapi, men kontrollere med blodprøver ukentlig. |
| Grad 2 (ASAT/ALAT 3-5 x ULN Bilirubin 1.5 -3.0 x ULN) | • Utelukk andre årsaker til leververdistigning. • Pause i immunterapibehandlingen. • Vurder leverbiopsi og evt. prednisolon 0.5-1 mg/kg/dag , trappes ned over 4 uker. • Kan gjenoppta immunterapibehandlingen etter dette. |
| Grad 3 (ASAT/ALAT > 5-20 x ULN Bilirubin > 3-10 x ULN) | • Sykehusinnleggelse. Konferer med indremedisiner. Vurder leverbiopsi. • Behandle med prednisolon 1-2mg/kg/dag eller i.v. ekvivalent. Pasienten re-vurderes hver dag. • Dersom manglende effekt vurder sterkere immunsuppressiv behandling. Prednisolon p.o. 1-2 mg/kg/dag nedtrappet over 4-6 uker. • Immunterapi seponeres. |
Andre bivirkninger
Fatigue er den hyppigst rapporterte bivirkningen av immunterapi6, gjennomsnittlig opplever rundt 35 % av pasientene dette. Heldigvis er den sjelden mer alvorlig enn grad 2, men det er viktig å være klar over dette og å utelukke evt. andre underliggende årsaker.
Endokrine bivirkninger kan være stoffskifteforstyrrelser, som er observert hos opp mot 10% av PD-1 behandlede.11 Hypothyreoidisme må behandles med levaxin, men når substitusjon er igangsatt og pasienten er behandlet for sitt stoffskifteproblem er det ingen grunn til å stoppe immunterapien dersom den har god effekt på kreftsykdommen. Hyperthyreoidisme er mindre vanlig og det er viktig å forsøke å finne underliggende årsak. Det kan være en forbigående hypertyroidisme som «brenner ut» til en hypothyreoidisme og man bør være meget tilbakeholden med annet enn symptomatisk behandling. Før første behandling bør man måle TSH, FT4, FT3 og kortisol slik at man har et utgangspunkt for videre monitorering, og man bør kontrollere verdiene jevnlig. Andre endokrinopatier kan være: Binyrebarksvikt; med symptomer som tretthet, irritabilitet, magesmerter, kvalme, hypotensjon. Diabetes mellitus; med symptomer som økende tørste og vannlatning. Hypofysitt; som kan gi konstant hodepine med eller uten kvalme og evt. symptomer fra øyne, forekommer hyppigere hos pasienter behandlet med ipilimumab enn PD-1 hemmere. Endokrinopatier som oppstår bør behandles i samråd med en endokrinolog med erfaring fra immunterapibehandling.
Nevrologiske bivirkninger er relativt sjelden, men det er rapportert tilfeller av myasthenia gravis, Guillain-Barré syndrom, Bells parese og på Radiumhospitalet har vi hatt pasienter med aseptisk meningitt og mononevritt i form av perifer facialisparese. Nevrologiske bivirkninger bør behandles raskt nok og sterkt nok for å unngå forverring.
Man bør være klar over at sarcoidose kan oppstå under immunterapi. Myocarditt15 og pericarditt er sjelden, men kjente bivirkninger på checkpoint inhibitorer. Disse bivirkningene bør fanges opp og behandles raskt for å unngå fatale følger.
Steroideresistens
Det er viktig å starte behandlingen med immunsuppressiva raskt nok og sterkt nok da alvorlighetsgraden av bivirkninger raskt kan øke. Ved grad 3 eller 4 bivirkninger må man hele tiden vurdere om steroidene har effekt og dersom effekt uteblir etter 2 dager med behandling bør man starte med en sterkere behandling. Tabellen under viser de hyppigst brukte medikamentene.
| Tabell 2; virkningsmekanismer for immunsuppressiva | |
|---|---|
| Medikament | Virkningsmekanisme |
| 1. Steroider | Multiple effekter på T og B celler og fagocytter. Inhiberer transkripsjon av interleukiner, reduserer syntesen av cytokiner, inhiberer apoptosen av neutrofile og reduserer makrofagfunksjonen. |
| 2. Infliximab (Remsima®/Remicade®) | Antistoff som inhiberer bindingen mellom det inflammatoriske cytokinet tumor necrosis factor alpha (TNF-α) og dens reseptor Skal ikke brukes til pasienter med levertoksisitet og heller ikke hos pasienter med evt. perforasjon i buk. Forsiktighet ved neurotoksisitet |
| 3. Mycophenylate mofetil (CellCept®) | Inhiberer inosine monofosfat dehydrogenase (IMPDH), et enzym involvert i nukleotidproduksjon, spesielt i aktiverte T-lymfocytter. |
| 4. Tacrolimus (Prograf®) | Calcineurin inhibitor, begrenser transkripsjon av interleukin 2 (IL-2), involvert i T celle proliferasjon). |
Konklusjon
Behandlingen av malignt melanom er i dag dramatisk endret sammenliknet med kun 4 år tilbake. Våre pasienter lever lengre
og til dels bedre grunnet de nye behandlingsmulighetene.12 Siden juni 2017 kan vi også behandle våre pasienter med ipilimumab og nivolumab i kombinasjon som synes å gi enda bedre effekt. Behandlingen er meget krevende både for pasient og behandler. Det er ikke rapportert nye bivirkninger på kombinasjonen, men ettersom 59 %7 får grad 3 eller 4 bivirkninger bør man gå ut i fra at pasienten vil få en bivirkning. Hos disse pasientene bør man tolke alle nyoppståtte symptomer som en immunrelatert bivirkning inntil det motsatte er bevist. Behandling med kombinasjonen ipi + nivo bør kun igangsettes av leger med erfaring med immunterapi, helst med ipilimumab, da det er stor forskjell mellom dette og monoterapi med PD-1 hemmer, både hva gjelder alvorlighetsgrad og hyppighet av bivirkninger13.
Forslag til håndtering av bivirkninger er laget som en sammenfatning basert på danske, engelske og andre internasjonale retningslinjer og forslag til håndtering.
Referanser:
- www.nyemetoder.no
- https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/
- Hodi FS O’Day SJ, McDermott DF et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma N Engl J Med. 2010 Aug 19;363(8):711-23
- Robert C, Long GV, Brady B, et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med 2015; 372: 320–330
- Robert C, Schachter J, Long GV, et al. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 2015; 372: 2521–2532.
- Schachter J, Ribas A, Long GV et al. Pembrolizumab versus ipilimumab for advanced melanoma: final overall survival results of a multicenter, randomized, open-label phase 3 study (KEYNOTE-006) Lancet. 2017 Oct 21;390(10105):1853-1862.
- Wolchock JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Overall survival with combined nivolumab and ipilimumab in advanced melanoma et al. N Engl J Med 2017; 377:1345-1356 October 5, 2017.
- National Cancer Institute, Division of Cancer Treatment & Diagnosis, CTCAE v4.0
- https://www.felleskatalogen.no/medisin/opdivo-bristol-myers-squibb-598110
- Eigentler TK, Hassel JC, Berking C et al. Diagnosis, monitoring and management of immune-relate adverse drug reactions of anti-PD-1 antibody therapy Cancer Treat Rev. 2016 Apr;45:7-18.
- Spain L, Diem S, Larkin J. Management of toxicities of immune checkpoint inhibitors. Cancer Treat Rev 2016; 44: 51–60
- Sznol M, Ferrucci PF, Hogg D et al. Pooled Analysis Safety Profile of Nivolumab and Ipilimumab Combination Therapy in Patients With Advanced Melanoma 1.J Clin Oncol. 2017 Dec 1;35(34):3815-3822.
- Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R et al. Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated MelanomaN Engl J Med 2015; 373:23-34July 2, 2015
- Johnson DB, Balko JM, Compton ML, et al: Fulminant myocarditis with combination immune checkpoint blockade. N Engl J Med 375:1749-1755, 2016
- Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF et al. Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma N Engl J Med 2010; 363:711-723August 19, 2010.