Av Geeta Gulati1,2,3, Siri Lagethon Heck2,3,4, Anne Hansen Ree3,5, Berit Gravdehaug6, Helge Røsjø2,3,7, Kjetil Steine1,3, Åse Bratland8, Pavel Hoffmann9, Jürgen Geisler3,5, Torbjørn Omland1,2,3
Geeta Gulati
1Hjertemedisinsk avdeling, Medisinsk divisjon, Akershus universitetssykehus, 2Senter for hjertesviktforskning og K.G. Jebsen Cardiac Research Centre, 3Institutt for klinisk medisin, Universitetet i Oslo, 4Radiologisk avdeling, Akershus universitetssykehus, 5Kreftavdelingen, Medisinsk divisjon, Akershus universitetssykehus, 6Avdeling for bryst- og endokrinkirurgi, Akershus universitetssykehus, 7Medisinsk divisjon, Akershus universitetssykehus, 8Avdeling for Kreftbehandling Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet, 9Seksjon for kardiologisk intervensjon Kardiologisk avdeling Hjerte-, lunge- og karklinikken Oslo Universitetssykehus, Ullevål
Fremskritt i moderne onkologisk behandling har ført til flere langtidsoverlevere. Dette har igjen ført til økt oppmerksomhet rettet mot senskader etter kreftbehandling. Et organ som er utsatt for senbivirkninger, er hjertet. Både strålebehandling og kjemoterapi virker kardiotoksisk. Antrasykliner og trastuzumab er legemidler som begge er kjent for å negativt påvirke venstre ventrikkelfunksjon og dermed øke faren for utvikling av klinisk hjertesvikt. Kardiale bivirkninger kan gi redusert livskvalitet og føre til at den onkologiske behandlingen utsettes eller må avbrytes. Det finnes i dag ingen retningslinjer med tanke på forebygging av hjertesvikt hos kreftpasienter under pågående adjuvant behandling. Ved Akershus Universitetssykehus gjennomføres det en randomisert placebokontrollert, dobbeltblind studie hos tidlig opererte brystkreftpasienter for å se om hjerteskade som følge av antrasykliner, trastuzumab og stråling kan forebygges med vanlige hjertemedisiner som betablokker og/eller angiotensin-reseptorblokker.
Bakgrunn
Brystkreft er den vanligste kreftformen hos kvinner i Norge i dag1. Moderne utredning og behandling for brystkreft med diagnostikk, operasjon, cellegift, antistoffbehandling, antihormonbehandling og stråling har ført til at 5-årsoverlevelsen har økt fra 66,5 % på 70-tallet til 89,1 %1. På den andre siden er spesielt antrasykliner og trastuzumab kjent for sin kardiotoksiske effekt med påfølgende økt risiko for redusert venstre ventrikkelfunksjon2.
Antrasykliner
Eldre studier viser at opptil 63 % av de som ble behandlet med høydose antrasykliner utviklet hjertesvikt innen 20 år3. Effekten er doseavhengig, og i nye mindre studier med asymptomatisk venstre ventrikkel dysfunksjon som utfallsvariabel, varierer insidensen. Antrasykliner forårsaker type 1 kardiotoksisitet, det vil si aktivering av mekanismer som via nekrose eller apoptose fører til kardiomyocyttdød og dermed irreversibel skade4.
Trastuzumab
I retrospektive analyser av fase 2- og fase 3-studier har trastuzumabbehandling vært assosiert med signifikant nedsatt systolisk venstre ventrikkel funksjon hos opptil 7 % av pasientene. Ved samtidig administrering av antrasyklin er insidensen rapportert å være opp mot 27 % 5. Trastuzumab forårsaker type 2 kardiotoksisitet, det vil si kardiomyocytt dysfunksjon og ikke celledød, noe som tilsier at trastuzumabindusert kardiotoksisitet til en viss grad er reversibel4. Litteraturen viser likevel sprikende data6.
Tidligere studier
Angiotensin-konverterende enzym-hemmere (ACE-hemmere/angiotensin-reseptorblokkere (ARB) og betablokkere er standardmedikamenter i hjertesviktbehandling. Flere mindre studier tyder på at medikamentene kan ha en gunstig effekt ved behandling av antrasyklinindusert hjerteskade. Det mangler imidlertid randomiserte, placebokontrollerte, dobbeltblindende studier av den forebyggende effekten av ACE-hemmer/ARB og betablokker ved antrasyklin, trastuzumab og stråle indusert kardiotoksistet i en homogen pasientgruppe.
PRADA-studien
PRevention of cArdiac Dysfunction during Adjuvant breast cancer therapy (PRADA) -studien er en randomisert, placebokontrollert, 2 x 2 faktoriell, dobbeltblindet studie som for tiden pågår på Akershus Universitetssykehus 7. Hovedformålet med studien er å se om angiotensin-reseptorblokkeren candesartan og betablokkeren metoprolol virker kardioprotektivt og kan redusere fall i venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon ved hjerte MR (magnetisk resonans) etter tidlig brystkreftbehandling. Sekundære endepunkter er å evaluere den forebyggende effekten disse medisinene har på hjertets systoliske og diastoliske funksjon målt ved MR, ekkokardiografi og kliniske hjertesviktsymptomer. Vi vil også evaluere om det er mulig å identifisere pasienter med økt risiko for hjerteskade ved å måle endring i hjertebiomarkører, som blant annet høysensitiv troponin I og T og NT-pro-BNP. Til slutt vil vi evaluere bruk av hjerte MR opp mot moderne ekkokardiografi.
Figur 1: Flytskjema for PRADA-studien.
Inkludering/randomisering:
Inkluderingen foregår postoperativt på Mammapoliklinikken ved Akershus Universitetssykehus. Hjertefriske kvinner i alderen 18-70 år som ikke har annen alvorlig komorbiditet, ikke bruker eller har kontraindikasjon mot ACE-hemmer/ARB eller betablokker, ikke har kontraindikasjoner for gjennomføring av MR og som skal ha adjuvant brystkreftbehandling som inneholder antrasyklin, får tilbud om å være med i studien. De inkluderte blir blokkrandomisert og stratifisert for eventuell trastuzumabbehandling. Candesartan og metoprolol eller placebo blir gitt etter den første MR undersøkelsen, men før oppstart av kjemoterapi. Studiemedisinene skal brukes daglig inntil siste kontroll i studien (figur 1). Candesartan/placebo titreres opp fra 8 mg til maks 32 mg og metoprolol/placebo fra 25 mg til maks 100 mg.
Status
Inkludering har pågått siden 01.09.11 og ble avsluttet 30.09.14. Totalt 130 kvinner har blitt randomisert. 110 har avsluttet studien pr 23.10.14. Oppfølging vil pågå frem til sommeren 2015. Av de 130 som er randomisert har har 75 tumor i høyre bryst, 52 i venstre og 3 bilateralt. 78 ble operert med ablatio og av disse har 39 tumor i høyre bryst, 36 i venstre og 3 bilateralt. Hos de 52 med brystbevarende kirurgi har 36 tumor i høyre bryst og 16 i venstre. 29 ble planlagt behandlet med FEC (5-FU, epirubicin, cyklofosfamid) 100×4, 76 med FEC 60×4 og 25 med 60×6. 29 kvinner er HER2 (human epidermal vekstfaktor-reseptor) positive og fikk dermed også trastuzumab. Hos 83 pasienter var det indikasjon for strålebehandling. Resultater foreligger ennå ikke da studien er blindet. Vi antar at resultater vil bli klare i siste kvartal av 2015.
Betydning
Ut fra søk på clinicaltrials.org er PRADA-studien en av de første randomiserte, placebokontrollerte dobbeltblinde studiene for å evaluere den kardioprotektive effekten av candesartan og metoprolol i en homogen kreftgruppe. Studien vil være et viktig bidrag i kampen mot kardiale bivirkninger i kreftbehandling og et viktig grunnlag for videre forskning innen emnet.
Referanser:
- http://www.kreftregisteret.no/no/Generelt/Fakta-om-kreft-test/Brystkreft-Alt2/ (26.08.14)
- Gulati G, Heck SL, Ree AH et al. [Cardioprotective treatment during adjuvant cancer therapy]. Tidsskrift for den Norske laegeforening : tidsskrift for praktisk medicin, ny raekke 2013; 133: 1832-6.
- Steinherz LJ, Steinherz PG, Tan CT et al. Cardiac toxicity 4 to 20 years after completing anthracycline therapy. JAMA : the journal of the American Medical Association 1991; 266: 1672-7.
- Ewer MS, Lippman SM. Type II chemotherapy-related cardiac dysfunction: time to recognize a new entity. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2005; 23: 2900-2.
- Seidman A, Hudis C, Pierri MK et al. Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2002; 20: 1215-21.
- Wadhwa D, Fallah-Rad N, Grenier D et al. Trastuzumab mediated cardiotoxicity in the setting of adjuvant chemotherapy for breast cancer: a retrospective study. Breast cancer research and treatment 2009; 117: 357-64.
- Heck SL, Gulati G, Ree AH et al. Rationale and design of the prevention of cardiac dysfunction during an Adjuvant Breast Cancer Therapy (PRADA) Trial. Cardiology 2012; 123: 240-7.