Siri Fløgstad Svensson. Avdeling for diagnostisk fysikk, Oslo universitetssykehus
Kyrre Eeg Emblem. Avdeling for diagnostisk fysikk, Oslo universitetssykehus
Hvorfor reagerer noen hjernesvulster så dårlig på kreftbehandling? Forskningsgruppen ‘MRI in Clinical Cancer Therapy’ ved Avdeling for diagnostisk fysikk, Oslo universitetssykehus (OUS) har tatt i bruk en ny avbildningsteknikk hvor man kombinerer magnetisk resonans (MR) og vibrasjoner mot pasientens hode for å avbilde fysiske krefter i- og omkring en kreftsvulst. Dette gir blant annet informasjon om vevets stivhet. Håpet er å bedre forstå hvilke mekanismer som reduserer effekten av dagens kreftmedisiner.
Noen pasienter med hjernekreft har nesten ingen effekt av dagens behandling. Glioblastomer og hjernemetastaser fra lungekreft er begge svært aggressive kreftformer, med høy dødelighet. Det primære målet for behandling er først og fremst å begrense tumorvekst. Selv etter mange år med dedikert forskning på sykdommen består konvensjonell behandling fremdeles hovedsakelig av kirurgi, kjemoterapi og stråleterapi. Miljøet ved OUS diagnostiserer, behandler og følger opp over 100 pasienter med primær hjernekreft hvert år. I tillegg behandler sykehuset opp mot det dobbelte antall pasienter med metastaser til hjernen. Forskerne ved OUS har gjennom flere år benyttet avansert MR-diagnostikk til å studere disse pasientgruppene. I ImPRESS-studien, som beskrives her, benyttes funksjonelle MR-metoder til å øke kunnskapen om kreftsvulstens mikromiljø, noe som kan kaste nytt lys over kreftens utvikling og behandlingsrespons. Forskerprosjektene omtalt her er finansiert av uavhengige, ikke-kommersielle aktører. Disse inkluderer hovedsakelig Norges Forskningsråd, Helse Sør-Øst, Kreftforeningen og det Europeiske Forskningsrådet (ERC). Alle pasienter er voksne og av begge kjønn.
MR-elastografi
At patologi kan endre vevets mekaniske egenskaper, har vært brukt innen medisin i hundrevis av år. Fingerberøring, også kalt palpering, av for eksempel kuler i brystet, har vært et viktig verktøy for å si noe om endringer i vevets struktur som følge av sykdom. ‘Elastografi’ er en teknikk som brukes til å avbilde og kvantifisere vevets stivhet in vivo. For lever er ultralyd-basert elastografi en veletablert teknikk for bedømmelse av fibrose. I hjernen derimot er denne teknikken ikke like tilgjengelig grunnet det harde kraniet. Videre vil palpering være begrenset til kirurgi. Magnetisk resonans-avbildning (MR), derimot, er en metode som fungerer svært godt i hjernen, og har blitt en vesentlig brikke i diagnostisering, behandling og oppfølging av de fleste kreftformer, deriblant hjernekreft. Ved å bruke MR i kombinasjon med elastografi, såkalt MR-elastografi, kan man måle hjernevevets stivhet og viskositet (1).
MR-elastografi foregår ved at en liten vibrerende boks festes til hodet mens personen ligger i MR-skanneren (2). Denne styres gjennom et separat system, og vibrasjonsbevegelsen synkroniseres med MR-opptaket. Slik vibrerer pasientens hode mens det tas MR-bilder, og en bølge forplanter seg gjennom hjernevevet (Figur 1). Denne bølgen beveger seg forskjellig i stivt og i mykt vev, og ved å avbilde forflytningen av vevet på MR-bilder, kan vi rekonstruere stivhetskart av hjernen. En undersøkelse med MR-elastografi tar ca. fem minutter, og beskrives av både frivillige og pasienter som en litt ‘merkelig følelse’, men ikke ubehagelig. Prosjektet på Oslo Universitetssykehus gjøres i samarbeid med blant andre miljøet til Sverre Holm ved Universitetet i Oslo og kolleger ved Kings College London (3).
Figur 1: Skjærbølgen beveger seg gjennom hodet. I MR-elastografi legger vi et element som vibrerer mot hodet slik at en såkalt ‘skjærbølge’ beveger seg gjennom hjernevevet. MR-bildene viser et utsnitt av hjernen med ulike tidspunkter i bølgens bevegelse fra hjernebarken og inn mot midten av hjernen. Hvor mye vevet flytter på seg som følge av denne bølgen brukes til å lage stivhetskartet.
MR-elastografi i nevro-kirurgisk planlegging
Et av målene med forskningen er å kunne hjelpe nevrokirurgen til å forutse hvordan svulsten vil se ut og oppleves under operasjon. Her er det ønskelig å bruke MR-elastografi til å si noe om hvordan ‘trykket’ i svulsten vil oppleves. For best mulig å kunne forstå sammenhengen mellom stivhet og blodstrøm (perfusjon) i hjernekreftpasienter, trenger vi å kjenne biomekanikken i friskt vev. Dette gjør vi gjennom en pilotstudie, hvor friske frivillige også undersøkes med MR-elastografi. Vi har nå i et års tid skannet friske frivillige til dette formålet. For å måle perfusjonen i friske personer brukes ikke intravenøst kontrastmiddel, men isteden Arterial Spin Labelling, hvor magnetisering av personens eget blod fungerer som et lignende kontrastmiddel. Figur 2 viser kart over fordelingen av stivhet, viskositet og perfusjon ulike deler av hjernen i friske frivillige. I pilotprosjektet måler vi stivhet, viskositet og perfusjon i dyp grå substans, og sammenligner disse målingene med tilsvarende verdier i grå substans i hjernebarken. Preliminære data viser at både perfusjonen og viskositeten er høyere i hjernebarkens grå substans enn i dyp grå substans (4).
Figur 2: Kart over stivhet, viskositet og perfusjon i en frisk frivillig. I pilotprosjektet skannes friske frivillige. Til venstre vises et anatomisk T1-vektet bilde. Bilde to og tre fra venstre viser kart over henholdsvis stivhet og viskositet. Bildet til høyre viser blodstrøm (perfusjon). Bildene viser at stivheten og viskositeten relativt sett er lavere inn mot midten av hjernen hvor ventriklene er, og høyere lenger ut mot hjernebarken.
I tiden fremover vil vi fortsette å skanne frivillige, samtidig som vi gradvis skifter fokus til pasienter som skal opereres for mistanke om glioblastom. På Oslo Universitetssykehus har vi et dedikert oppsett for bildeveiledet kirurgi, hvor kirurgen kan planlegge det optimale punktet for biopsi. Under operasjon kan kirurgen også til enhver tid se hvor et måleinstrument befinner seg i hjernevevet sett i sammenheng med de pre-operative MR bildene (Figur 3). MR-bildene oppdateres her kontinuerlig og automatisk på en operasjonsskjerm ettersom måleinstrumentets posisjon endrer seg. Vi ønsker å bruke dette oppsettet til å sammenligne vevsprøver fra kirurgi med biomarkørene slik de fremstår på MR-bildene. Dette vil kunne validere våre målinger fra MR-elastografi og samtidig gi oss mer detaljert kunnskap om svulstens mikromiljø. Fra litteraturen vet vi at noen vevsegenskaper som måles ved histologi kan knyttes mot økt stivhet i kreftvev. Vår hypotese er at vi kan bruke MR-elastografi til å måle det samme. Klarer vi å vise denne sammenhengen blir vi tryggere på at våre MR-målinger faktisk viser det vi tror de viser.
Figur 3: Bildeveiledet nevronavigasjon under operasjon. Ved hjelp av sensorer på operasjonsinstrumentene kan MR-bildene kombineres med instrumentene. Dette gir oss mulighet til å sammenligne verdiene på MR-bildene (A) med de histologiske svarene fra vevsprøvene tatt i tilsvarende område (B). De fargede pilene i (B) vises med tilsvarende farger i en 3-dimensjonal rekonstruksjon av MR-bildene (C), hvor det røde området representerer kreftsvulsten. Blå og gule områder representerer punkter fra nevronavigasjonen som kan gjenkjennes på MR-bildene.
Selv om et kirurgisk inngrep er en viktig del av den primære behandlingen for pasienter med glioblastom, er oppfølging og måling av behandlingsrespons ved gjentatte kirurgiske inngrep ikke en mulig fremgangsmåte. Derimot kan MR enkelt og effektivt brukes til å følge pasientene over tid. Hovedmålet med ImPRESS-studien er å gi pasienter med hjernekreft en medisin vi håper kan redusere stivheten og ‘trykket’ i og rundt svulsten, og samtidig bruke MR-opptakene til å observere disse endringene.
ImPRESS-studien
Det har lenge vært kjent at en kreftsvulst kan påvirke de biomekaniske egenskaper til omkringliggende vev. Den ukontrollerte veksten til noen kreftsvulster kan gjøre bindevevet rundt kreftcellene stivt og hardt, hvilket igjen gjør at kreftsvulster klemmer sammen små blodårer og dermed reduserer oksygentilførselen (ikke ulikt en knekk i en hageslange). Hovedhypotesen bak ImPRESS-studien (Imaging Perfusion Restrictions from Extracellular Solid Stress) er at slike mekaniske krefter begrenser perfusjonen i kreftsvulstens mikromiljø og dermed øker behandlingsresistensen til de fleste behandlingsformer. I denne studien vil vi benytte MR-elastografi til å måle de mekaniske kreftene i svulsten. Samtidig måler vi det vaskulære nettverket i svulsten ved andre MR-teknikker som er sensitive for blodårenes struktur og effekt (blodstrøm). Fra høsten 2019 vil Oslo universitetssykehus starte en studie som inkluderer pasienter med primær og metastatisk hjernekreft hvor disse vil få en bestemt type blodtrykksmedikamenter, såkalte angiotensin-reseptorblokkere, i tillegg til sin vanlige kreftbehandling (ClinicalTrials.gov ID: NCT03951142). Målet er at denne ekstra medisinen vil forbedre effekten av den tradisjonelle behandlingen ved å redusere stivheten og forbedre blodstrømmen. Samtidig vil det bli tatt flere MR-undersøkelser under behandlingen for å kunne følge utviklingen. Studien er også tidligere omtalt i OnkoNytt (5).
Mulig bruk også for andre sykdommer
Grunnet at det er få institusjoner i verden som gjør MR-elastografi i hjernen på mennesker, er det flere miljøer som har fattet interesse for teknikken. Også for andre krefttyper vil man kunne dra nytte av informasjon fra MR-elastografi. For eksempel kan det i kirurgisk planlegging av pasienter med meningeom være svært nyttig å vite svulstens konsistens på forhånd, da harde svulster er mer krevende å fjerne. Hjernens biomekaniske egenskaper endres også ved andre sykdommer, og spesielt for nevrodegenerative sykdommer er det spennende muligheter for denne teknikken.
Referanser
(1) Muthupillai et al. Magnetic resonance elastography by direct visualization of propagating acoustic strain waves. Science. 1995; 269(5232):1854-7.
(2) Runge et al. A novel magnetic resonance elastography transducer concept based on a rotational eccentric mass: preliminary experiences with the gravitational transducer. Phys. Med. Biol. 2019; 64(4)
(3) [Forskning.no] ‘Vil vibrere hjernen for å finne motstandsdyktige svulster’. 28. januar 2019
(4) Svensson et al. In Vivo Assessment of Gray Matter Stiffness and Perfusion in the Human Brain. 2019 April; ISMRM27
(5) [Onkonytt.no] ‘Bruk av avanserte MR-teknikker for forbedret responsevaluering og behandling av pasienter med hjernekreft’. 19. juli, 2018