Helsebringende kjernefysikk

Om ett par tre år åpnes to protonsentre i Norge, ett i Bergen og ett i Oslo. Uten å være spesialist i nukleærmedisin tillater jeg meg å si noen ord om medisinsk nytteverdi av kjernefysikk. Med det håper jeg å formidle hvor viktig fysikk er for vårt fag, i både diagnostikk og terapi, og ikke minst hvor interessant.

---

JAN FOLKVARD EVENSEN, Onkolog, cand.real., dr.med.

---

Bruk av kjernepartikler og stråling til forståelse, diagnostisering og behandling av sykdommer blir stadig viktigere. Mye av forskning og utvikling har vært utført ved institusjoner dedikert kjernefysikk. Eksempelvis kan nevnes at i 1957 var Uppsala de første i Europa til å ta i bruk protoner til behandling av kreft. Ved hjelp av en 185 MeV synkrosyklotron ved Gustaf Werners institutt, senere kalt The Svedberg-laboratory, kunne man behandle uveale maligne melanomer. Utstyret var relativt primitivt. Protonstrålen var horisontalt rettet og fiksert. Pasienten ble behandlet sittende og «så» rett inn i protonstrålen.

Akseleratorbaserte laboratorier har stort sett hatt som oppgave å studere atomkjernens indre struktur i sine mange former og kompleksitet. Man kan vel si at kjernefysikk startet med Ernest Rutherfords eksperimenter i 1909. Ved å bombardere en gullfolie med alfapartikler fant han at det meste av atomet var tomrom med en sentral liten, tung og positivt ladet kjerne. Rolf Widerøe var allerede som gymnasiast opptatt av Rutherfords eksperimenter. For å trenge inn i atomkjernen må man ha høye energier. Det var i denne sammenheng at Widerøe ble interessert i høyenergi akseleratorer. Han så også tidlig nytten av disse i kreftbehandling (1).

Fra elementærpartikler til kvarker

Avanserte akseleratorsystemer brukes i dag til å studere stabile og radioaktive isotoper for å forstå kreftene som holder kjernens komponenter sammen (2). På 1960-tallet var det en mengde partikler man trodde var såkalte elementærpartikler. En elementærpartikkel ble opprinnelig definert som en partikkel som ikke kunne betraktes som en bunden tilstand av andre partikler. Senere viste det seg at noen av de partiklene man opprinnelig antok var elementærpartikler kunne henfalle (f.eks. frie nøytroner, se siden). Dette nødvendiggjorde en ny klassifisering. Partiklene ble så klassifisert som hadroner og leptoner. Hadroner er partikler sammensatt av kvarker og føler sterkt kjernekraft. Leptoner, f.eks. elektronet, har ingen indre struktur og føler ikke sterk kjernekraft. Hadronene er videre gruppert i baryoner og mesoner.

Protonet er et baryon og er sammensatt av tre kvarker (uud) som holdes sammen av en såkalt fargekraft. En måte å betrakte protonet på er som to oppkvarker (u) og en nedkvark (d) i et kraftfelt av gluoner (limpartikler) (Fig. 1)

Da jeg begynte å studere fysikk i 67/68 var kvarkene bare matematiske finurligheter. Det var Murray Gell- Mann (1929-2019) og George Zweig (1937- ) som i 1964, uavhengig av hverandre, ut ifra bl.a. symmetri betraktninger, foreslo at baryoner var sammensatt av 3 fermioner med spinn ½, som Zweig kalte «aces» og som Gell-Mann kalte kvarker (quarks). Det var Gell-Mann som trakk det lengste strået. Det noe underlige navnet quarks lånte han fra James Joyces roman fra 1939, Finnegans Wake: Three quarks for Muster Mark! Romanen omtales som uleselig, ugjennomtrengelig og uforståelig; 625 sider med noe av det aller minst tilgjengelige innen vestlig litteraturhistorie. I sin bok «The Quark and the Jaguar» forteller Gell-Mann at han opprinnelig hadde bestemt seg for hvordan ordet skulle uttales, i så fall måtte det staves «kwork». Ved gjennomlesning av Finnegans Wake støtte han imidlertid på ordet «quark» (3). Slik ble navnet til.

I 1969 fikk Gell-Mann Nobelprisen i fysikk “for his contributions and discoveries concerning the classification of elementary particles and their interactions.”

Professor Sven Oluf Sørensen (1920- 2017) (sønn av Henrik Sørensen)* som foreleste partikkelfysikk var noe skeptisk til kvarkene husker jeg. Han var ikke helt alene om det. Men allerede på slutten av 60-tallet fikk man indikasjon på en indre struktur i protonet ved å bombardere det med høyenergetiske elektroner (10-20 GeV, SLAC-MIT collaboration (4)) og i 1974 ble den første kvarken oppdaget. Den siste, top-kvarken, ble oppdaget i 1995. Nukleærmedisin og stråleterapi bygger mye på resultater av kjernefysisk forskning:

• Stråling fra radioaktive isotoper kan anvendes diagnostisk ved avbildning av vev og organers struktur og funksjon. Radioisotoper kan også brukes som tracere i farmasøytisk forskning, f.eks. ved å studere hvordan medikamenter oppfører seg i organismen.
• Partikkelstråling så vel som stråling fra radioisotoper kan brukes til å inaktivere kreftceller som ellers er vanskelig tilgjengelig for annen behandling.

Hadron terapi

Grunnlaget for hadron terapi ble lagt allerede i 1938. Da ble nøytroner for første gang brukt i behandling av kreft (5). Nøytronet (udd) er som protonet et hadron og sammensatt av 3 kvarker, en oppkvark og 2 nedkvarker (Fig. 1). Som en kuriositet kan nevnes at et fritt nøytron er radioaktivt, med halveringstid på 12 minutter. Det henfaller til et proton ved beta-desintegrasjon. På tidlig 30-tallet var dette et uløst mysterium. Fenomenet var en realitet, men man kunne vanskelig forestille seg at nøytronet inneholdt et elektron. Dessuten stemte ikke energi regnskapet. Man var faktisk inne på tanken av å forkaste loven om energikonservering. Løsningen kom med Wolfgang Paulis elektron nøytrino og Enrico Fermis teori for «beta decay». Prosessen medieres via svak kjernekraft, godt illustrert ved et Feynman diagram (Fig. 2). En nedkvark konverteres til en oppkvark, og ved det et nøytron til et proton. Samtidig frembringes et W^– -boson som så henfaller til et elektron og et elektron anti nøytrino. W^–-bosonet er et av tre bosoner som formidler svak kjernekraft (2). Hvor kommer så W^–– bosonet fra? Vel, hva er en partikkel? Selv partikkelfysikere har problemer med å definere en partikkel. Ifølge kvantemekanikken materialiseres en partikkel først når den observeres, det som kalles kollaps av bølgefunksjonen. Kvantefeltteori er en videreføring av kvantemekanikken. Det er en matematisk konstruksjon som partikkelfysikere bruker til å studere partikler og deres vekselvirkning. Jeg har omtalt feltbegrepet tidligere (6). I kvantefeltteori er partikler vibrasjoner i kvantefelt, hvorav vi har 17, ett til hver elementærpartikkel. W^–-partikkelen kan sees på som en krusning i W^–-kvantefeltet, en kvantefluktuasjon, en såkalt virtuell partikkel. Virtuelle partikler eksisterer så kort tid at de aldri observeres. De låner energi fra vakuumet, muliggjort ved Heisenbergs usikkerhetsrelasjon.

Man blir kanskje ikke mye klokere av dette, men for å sitere Richard Feynman (1918-1988), en av fysikkens mest geniale og karismatiske personer: « …I think I can safely say that nobody understands quantum mechanics».

André Wambersie (1930-2020) var en foregangsmann hva angår nøytronterapi og var Chairman for Heavy-Particle Therapy Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer fra 1981 til 1987 (7). I en oversiktsartikkel fra 1990 konkluderte han og Schmitt med at nøytroner kunne være av interesse hos 10 % av pasientene som er i behov av stråleterapi (8).

I begynnelsen av 1990 årene vurderte man ved Radiumhospitalet å etablere et PET-senter. Et slikt senter består av selve PET-scanneren, en syklotron for generering av radioaktive nuklider og en ”hot-lab” for kjemisk håndtering av de syklotrongenererte nuklider. I samarbeid med fysiker Vidar Jetne utredet jeg i den anledning muligheten av å anvende syklotronen til nøytronbestråling av kreft. Merutgiftene på begynnelsen av 1990-årene ved anskaffelse av en syklotron for nøytronbestråling (infrastruktur inkl.) i forhold til en PET-syklotron, utgjorde 5 lineærakseleratorer. Vi konkluderte derfor med ikke å gå for nøytronbestråling. Konklusjonen ville blitt den samme i dag (5). Nøytronbestråling har aldri tatt helt av.

I 1946 foreslo Robert Wilson å bruke protoner til behandling av kreft (9). Rasjonale for det var den høye doseavsetting (Bragg peak) i enden av strålebunten og fraværet av dose ut over strålebuntens rekkevidde, for på den måten spare bakenfor liggende friskvev. Fysikken som ligger til grunn for dette er at sannsynligheten for ionisasjon er økende med avtagende hastighet (10).

Så vidt jeg har fått med meg har Radiumhospitalet bestilt en ProBeam 360° fra Varian (Fig. 3). Det er en ny og mer kompakt gantry versjon av Varian sitt ProBeam-system. Det vil være en av de første installasjonene av dette nye designet i verden. Akseleratoren er en superkjølt synkrosyklotron, outputenergi er 243 MeV. Nedre energi er rundt 70 MeV etter nedbremsing i ESS (energy selection system). Det blir ingen mulighet for karbonioner, heller ikke som et add-on.

Som en mulighet kan nevnes at ved bestråling med protoner og karbon ioner kan avsatt dose verifiseres med PET. Bakgrunnen for dette er at nevnte partikler induserer ustabile positron-emitterende kjerner som f.eks. ¹⁰C (halveringstid 19.26 min) og ¹¹C (halveringstid 20.39 min). Disse kjernene emitterer lavenergetiske positroner med kort rekkevidde og som annihilerer med elektroner under utsendelse av to antiparallelle fotoner. Disse kan registreres med PET skanner 10-20 minutter etter bestråling. PET avbildning av proton induserte positron emitter fordeling er den eneste praktiske tilnærming for in vivo, in situ verifikasjon av proton terapi (Fig. 4, (11)).

Billeddannelse

Det er vanlig å dele nukleærmedisinske undersøkelser inn i konvensjonell nukleærmedisin, hvor man benytter et gammakamera, og i SPECT (single photon emission computed tomography) og PET (positron emisjons tomografi). Et gammakamera gir en todimensjonal bildeframstilling av gammastrålingen. Dette i motsetning til SPECT og PET hvor bildet er tre-dimensjonalt fremstilt. Både SPECT og PET har vært til uvurderlig hjelp i klinikken og til farmasøytisk forskning. SPECT og PET visualiserer vev og organers funksjon, og i kombinasjon med CT også anatomi. PET har nok til en viss grad overtatt for SPECT, ikke minst fordi den gir en bedre bildeoppløsning.

Ytterligere forbedring av oppløsning kan oppnås ved å innskrenke annihilasjonsområdet. Dette gjøres ved å måle tidsforskjeller. Til dette kreves kompakt elektronikk og dedikerte rekonstruksjonsalgoritmer. Dette utvikles nå i laboratorier for kjernefysikk.

Vi var sent ute i Norge med å få PET. Først i oktober 2006 åpnet PET senteret ved Radiumhospitalet/ Rikshospitalet. Før det hadde vi en slags «fattigmanns» PET hvor man benyttet syklotronen på Fysisk Institutt UiO til produksjon av ¹⁸F. Siden 2006 har vi hatt god nytte av PET/CT ved inntegning av målvolum i hode/hals-regionen (12). De vanligste radiofarmaka som benyttes til PETundersøkelser er syklotronprodusert (f.eks. ¹⁸F, ¹¹C, ¹⁵O).

Radioisotoper

Det å identifisere og produsere medisinsk brukbare radioisotoper er et viktig forsknings område for kjernefysikk. Radionuklider er helt essensielle for all nukleærmedisinsk aktivitet, og alle kunstige radioisotoper er produsert ved transmutasjon av stabile elementer gjennom kjernereaksjoner i atomreaktorer eller ved hjelp av partikkelakseleratorer. I atomreaktorer transmuteres stabile elementer ved bestråling med nøytroner som frembringes ved fisjon/spalting av uran, i partikkelakseleratorer ved bestråling med protoner.

For at en medisinsk isotop skal være brukbar må:

1. Halveringstiden være lang nok til å få avlevert isotopen og kort nok til ikke å gi unødig strålebelastning til pasienten og/eller representere et avfallsproblem
2. Ha kjemiske egenskaper som muliggjør kopling til en vektor som transporterer isotopen til et spesifikt sted
3. For bildedannelse, emittere langtrekkende middels energetisk stråling som kan detekteres på utsiden av pasientens kropp, og
4. For terapi, emittere kortrekkende stråling som avsetter maksimal energi i et vel definert målvolum

⁶⁰Co

Den første radioaktive isotop jeg kom i «kontakt» med på Radiumhospitalet var ⁶⁰Co. Radiumhospitalet har i alt hatt 3 koboltkanoner. Den første kom i 1963 (Gammatron III), den siste ble faset ut i 2006 (Mobaltron). ⁶⁰Co er en gamma emitter (1.17 og 1.33 MeV, halveringstid 5.3 år). Lages i atomreaktorer ved nøytron bestråling av ⁵⁹Co.

¹⁹²Ir

Til brachyterapi brukte vi ¹⁹²Ir. Lages ved nøytronbestråling av 191Ir i atomreaktorer. ¹⁹²Ir har et litt komplisert desintegrasjon skjema med 29 gamma topper i område 0.110 til 1.378 MeV, og en rekke beta topper. Iridiumkilder for medisinsk bruk er dekket med en tynn platinakappe som filtrerer bort elektronene. Halveringstiden er 73.8 dager. ¹⁹²Ir blir levert av Amersham.

³H

Som stipendiat undersøkte jeg hvordan ³H merket porfyriner, ⁶⁷Ga og ¹³¹I merket albumin fordelte seg i svulstbærende mus (13) ³H (tritium) er en beta emitter (0.018590 MeV) og kan brukes til bl.a. autoradiografi. Lages i atomreaktorer ved bestråling av litium (⁶Li) med langsomme nøytroner. Halveringstid 12.3 år.

¹³¹I

¹³¹I er både en gamma emitter (364 keV) og beta emitter. ¹³¹I er et fisjonsprodukt, men kan også lages ved å bestråle tellurium (¹³⁰Te) med nøytroner i en atomreaktor. Halveringstiden er 8 dager. Radioaktivt jod brukes i diagnostikk, terapi og forskning. Som et fisjonsprodukt etter kjernefysiske ulykker, i verste fall atomkrig, er det skadelig ved at det tas opp i skjoldbruskkjertelen og kan forårsake kreft hos barn og unge voksne. Jod i beredskap har fått fornyet aktualitet i forbindelse med krigen i Ukraina.

¹²⁵I

¹²⁵I er et henfallsprodukt av ¹²⁵Xe, som er en kunstig isotop av xenon. ¹²⁵I henfaller videre med elektron capture (det fenomen at et orbitalt elektron fanges av kjernen og transformerer et proton til et nøytron) og gamma emisjon (0.0335 MeV) til ¹²⁵Te, med halveringstid på 60 dager. ¹²⁵I brukes bl.a. i form av seeds, ofte anbrakt i tråder, til lavdoserate brachyterapi av lavgradig prostatakreft (14).

⁶⁷Ga

⁶⁷Ga henfaller ved elektron capture og gamma emisjon (10 gammatopper i området 91.2 til 887.7 keV). Halveringstid 78.3 timer. Lages ved å bestråle ⁶⁸Zn med protoner akselerert i en syklotron. Gallium citrat tas opp i neoplastisk og inflammatorisk vev og brukes til å påvise og lokalisere slike. Gallium er nok i mindre bruk nå etter at man har fått ¹⁸F-FDG og PET.

⁹⁰Sr

⁹⁰Sr er en beta emitter (0.546 MeV). Halveringstid 28.79 år. ⁹⁰Sr er et fisjonsprodukt fra kjernereaktorer. Øyeapplikator med ⁹⁰Sr brukte vi til å behandle plateepitelkarsinom i conjunctiva og 2. residiv av operert pterygium (Fig. 5).

^99mTc

Technetium-99m (^99mTc) er det mest brukte radioaktive nukliden i nukleærmedisin og brukes i flere forskjellige bildeteknikker, for eksempel SPECT. Alle isotoper av technetium er ustabile, så det finnes praktisk talt ikke naturlig på jorda. I medisin brukes en spesiell form for technetium, såkalt metastabilt technetium eller ^99mTc. Atomkjernen er eksitert og henfaller til ⁹⁹Tc ved gamma emisjon (141 keV). ⁹⁹Tc henfaller videre til stabilt ruthenium-99 (⁹⁹Ru).

99mTc fyller de fleste krav til en optimal medisinsk radionuklide, og er derfor den vanligste radioaktive nukliden som tilsettes for tradisjonelle nukleærmedisinske avbildningsprosedyrer. Den må kobles til en vektor spesifikk for hvilket organ man ønsker å undersøke. For skjelett scintigrafi brukes methylendifosfonat- 99mTc.

^99mTc utvinnes på hver enkelt nukleærmedisinsk avdeling fra en ⁹⁹Mo/^99mTc-generator, og merking foregår på lokal «hot-lab». En ^99mTc generator består av en lukket beholder med en blyskjermet aluminium kolonne, hvor på ⁹⁹Mo er adsorbert (Fig. 6). ⁹⁹Mo henfaller til ^99mTc, som kan elueres ut av generatoren med saltvann. Halveringstiden for ⁹⁹Mo og ^99mTc er henholdsvis 66 timer og 6 timer.

¹⁸F

¹⁸F er helt sentral i PET diagnostikk. ¹⁸F lages ved å bestråle en vannoppløsning av 18O med protoner fra en syklotron. ¹⁸F henfaller ved emisjon av et positron til 18O med en halveringstid på 109.7 min. Positronenergien er fordelt over et visst intervall med et gjennomsnitt på 242.8 keV. Det gir en midlere veilengde på i underkant av 1 mm. Det er fordelaktig mtp. bildeoppløsning. Den forholdsvis lange halveringstid er gunstig med tanke på kjemien 18F må underkastes før bruk, påkobling av deoksiglukose (2-deoksi-2[¹⁸F] fluoro- D-glukose; FDG) (15).

De aller fleste radiofarmaka benyttet i nukleærmedisinen er diagnostika som benyttes i meget lav stoffmengde (2-20 nanomol = 10^-9 mol) og er dermed uten farmakologisk effekt. Ofte bruker man benevnelsen sporstoff om radiofarmaka til diagnostisk bruk. De mest anvendte radiofarmaka i bruk i konvensjonell nukleærmedisin leveres som ikke-radioaktive preparater. De leveres gjerne som tørrstoff i sterilt hetteglass, og som tilsettes radionuklid i vandig løsning før bruk.

³²P

³²P fremstilles ved å bestråle ³²S med langsomme nøytroner. ³²P er en beta emitter (1.709 MeV) med halveringstid 14.27 dager. Natriumfosfat merket med ³²P har vært brukt som cytoreduktiv behandling av polycytemia vera, men er ikke nevnt som noe alternativ i Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av maligne blodsykdommer.

Det finnes er rekke publikasjoner om bruk av ³²P ved gynekologisk cancer, gjerne av litt eldre dato. Radioaktivt fosfor gis gjerne som ³²P krom fosfat. Varia og medarbeidere undersøkte nytteverdien av intra peritoneal ³²P som profylakse ved stadium III ovarial cancer etter negativ second-look laparotomi. Konklusjonen var at det ikke reduserte risikoen for residiv.

Det forbedret heller ikke overlevelse i forhold til kontrollgruppen. Forekomst av grad III og IV bivirkninger var den samme i begge grupper, 8 % (16). Det er mitt inntrykk at det brukes i liten grad.

²²³Ra

En nuklide krever spesiell omtale, nemlig radium 223 (²²³Ra). Det er tre «familier» som er naturlige radioaktive. De begynner med hhv. thorium 233, uran 238 og uran 235, som alle ender opp i bly ved henfall. Radium 223 er et henfallsprodukt av uran 235, men fremstilles vanligvis kunstig ved å eksponere radium 226 med nøytroner, med radium 227 som resultat, som så henfaller til actinium 227 med halveringstid på 42 min. Actinium 227 (halveringstid 21.8 år) henfaller via thorium 227 (halveringstid 18.7 dager) til radium 223. Henfallsmønsteret muliggjør produksjon av radium 223 ved å eluere det fra en generator med actinium 227, analogt til hvordan man produserer technetium 99m. Radium 223 henfaller til radon ved å emittere en alfapartikkel med energi 5.979 MeV, med halveringstid 11.43 dager. Det er disse to forhold som gjør radium 223 medisinsk anvendelig.

Alfapartikler har en LET på ca. 100 keV/μm. Den høye energiavsetning gir dem en forholdsvis kort rekkevidde, 20-100 μm. Den cytotoksiske effekten medieres via doble trådbrudd. Den korte rekkevidden konsentrerer strålingen der den trengs. Den korte halveringstiden er også gunstig mtp. toksisitet.

Som tidligere nevnt må ofte radionuklider kobles til en dertil egnet vektor for å transporteres til et spesifikt sted. For radium 223 er det annerledes, den er sin egen vektor. Radium ligger i samme gruppe/ kolonne 2 (jordalkalimetaller) i det periodiske system som kalsium og oppfører seg tilsvarende.

Radium 223 går til skjelettet, spesielt områder med benmetastaser, ved å danne komplekser med benmineral. Radium 223 er hovedingrediensen i Xofigo® (Radium-223-diklorid). Indikasjon for Xofigo® er metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft med symptomgivende benmetataser og ingen kjente vicerale metastaser. Xofigo®, tidligere Alpharadin, er oppfunnet og utviklet av Øyvind Bruland ved Radiumh

ospitalet og Roy Larsen ved Kjemisk Institutt, UiO (17, 18). Xofigo® markedsføres nå av Bayer etter oppkjøp av Algeta (Fig. 7)

* Til slutt litt kultur: Holmsbu Billedgalleri som Sven Oluf reiste til ære for sin far Henrik er vel verdt et besøk (19).

Referanser:

1. Evensen JF: Rolf Widerøe, «Ringenes herre». Fra Fysikkens Verden 2016, Nr. 2: 54-58
2. Evensen JF: En «pilegrimsferd» til partikkelfysikkens Mekka: CERN Onkonytt 2014; Nr. 1:78-81
3. Gell-Mann M: The Quark and the Jaguar, Adventures in the Simple and the Complex. Abacus 1994
4. Taylor RE: The Discovery of the Point-Like Structure of Matter. https://www.slac.stanford.edu/pubs/slacpubs/8500/slac-pub-8640.pdf
5. Evensen JF, Jetne V: Helsebringende nøytroner? Onkonytt 2012; Nr. 1: 22-26
6. Evensen JF: Akseleratorfysikk. Onkonytt 2015; Nr. 1:18-23
7. https://www.icru.org/in-memoriam-andre-wambersie-august-6-1930-november-27-2020/
8. Schmitt G, Wambersie A: Review of the clinical results of fast neutron therapy. Radiotherapy and Oncology 1990; 17: 47-56
9. Wilson R: Radiological Use of Fast Protons. Radiology 1946; 47 (5): 487-491
10. Evensen JF: Helsebringende protoner. Fra Fysikkens Verden 2011, Nr. 1: 6-12
11. Xuping Zhu and Georges El Fakhri. Proton Therapy Verification with PET Imaging. Theranostics 2013; 3(10): 731–740.
12. Evensen JF, Bogsrud TV, Eilertsen K: PET/CT i utredning og behandling av kreft i hode/hals-regionen. BestPractice Nr. 8; september 2012: 7-11
13. Evensen JF, Moan J, Hindar A, Sommer S: Tissue distribution of 3H-Hematoporphyrin derivative and its components, 67 Ga and 131I-albumin in mice bearing Lewis lung carcinoma. In Porphyrin localization and treatment of tumors. Editors Doiron DR and Gomer CJ, Alan R Liss, Inc., NY, 1983: 541-562.
14. Raabe N, Norman M, Lilleby W: Lavdoserate brachyterapi ved lavgradig prostatakreft. Tidsskr Nor Legeforen nr. 6, 2015; 135: 548 – 52
15. Evensen JF: Om partikler, antipartikler og Positron EmisjonsTomografi (PET). Onkonytt 2017; Nr. 2: 8-13.
16. Varia MA, Stehman FB, Bundy BN et al.: Intraperitoneal radioactive phosphorus (32P) versus observation after negative second-look laparotomy for stage III ovarian carcinoma: a randomized trial of the Gynecologic Oncology Group. J Clin Oncol. 2003 Aug 1;21(15):2849-55.
17. Bruland ØS, Nilsson S, Fisher DR, Larsen RH: High-linear energy transfer irradiation targeted to skeletal metastases by the alpha-emitter 223Ra: adjuvant or alternative to conventional modalities? Clin Cancer Res 2006; 12: 6250-6257
18. Nilsson S, Larsen RH, Fosså SD et al.: First clinical experience with alpha-emitting radium-223 in the treatment of skeletal metastases. Clin Cancer Res. 2005 Jun 15;11(12):4451-9
19. Sven Oluf Sørensen: «Søren» – Henrik Sørensens liv og kunst. Andresen & Butenschøn FORLAG