Gentesting for arvelig kreft anno 2018

Av Hildegunn Høberg-Vetti, overlege og leder av Regionalt kompetansesenter for arvelig kreft Helse Vest, Haukeland universitetssjukehus og Lars Fredrik Engebretsen, overlege ved Avdeling for medisinsk genetikk, St. Olavs Hospital

---

Innledning

Arvelig kreft kan defineres som kreftsykdom som er forårsaket av en nedarvet genfeil i et kreftgen med høy penetrans, dvs. at de fleste med genfeilen utvikler sykdom (1). Vanligvis er arvegangen autosomal dominant, men autosomal recessiv arvegang kan også forekomme. Begrepet familiær kreft bruker vi i dag om familier med økt kreftopphopning, men uten påvisbar genfeil i et høypenetrant kreftgen. Det antas at slike tilfeller oftest dreier seg om multifaktoriell arv, der både genvarianter med moderat/lav penetrans og miljøfaktorer er av betydning for kreftutviklingen (2).

Hvor stor andel av kreftpasientene som har den monogent arvelige typen, varierer fra kreftform til kreftform (se figur 1). For eksempel er det rapportert at opptil 25 % av alle feokromocytomer og drøye 20 % av alle tilfeller av epitelial eggstokkreft kan skyldes en medfødt genfeil, mens 2-3 % av alle med brystkreft og 3-5 % av alle med tarmkreft har en tilgrunnliggende høypenetrant genfeil (3-6).

Grunnlaget for diagnostisk gentesting av kreftpasienter er todelt: Det ene er at man kan identifisere familier med arvelig kreft, og dermed identifisere flere personer med høy risiko for kreft. Ved å tilby slike høyrisikopersoner intensivert kontrollopplegg og risikoreduserende kirurgi, har man en unik mulighet til å forebygge kreft og kreftrelatert død ­(7-11). Det andre aspektet er at gentestsvaret kan ha betydning for prognose og behandling av den aktuelle pasientens kreftsykdom (12). Indikasjonsstillingen i det enkelte tilfelle må sees i lys av dette.

Den raske teknologiske utviklingen og identifisering av nye kreftgener har ført til at repertoaret av diagnostiske gentester stadig øker (13). Med persontilpasset medisin er gentesting etter hvert i ferd med å bli en del av alle onkologers kliniske hverdag, og det er viktig at man kjenner til mulighetene, men også begrensningene, ved de mest vanlige gentestene for arvelig kreft. Disse vil derfor bli nærmere omtalt i det følgende.

Mismatch Repair genene: MLH1, MSH2, EPCAM, MSH6 og PMS2

Den hyppigste formen for arvelig tarmkreft er Lynch syndrom, forårsaket av en nedarvet genfeil i et DNA-reparasjonsgen av gruppen mismatch repair (MMR)-gener; MLH1, MSH2, EPCAM, MSH6 og PMS2. Det er anslått at ca. 3 % av alle med kolorektal kreft har Lynch syndrom. Genfeil i MMR-genene er også forbundet med høy risiko for endometriekreft hos kvinner og noe økt risiko for flere andre kreftformer, bl.a. kreft i magesekk, tynntarm, pankreas, urinveier og eggstokker (8). Lynch syndrom er en underdiagnostisert tilstand i Norge og de fleste andre land (14).

Mikrosatellittinstabilitet (MSI)

De fleste svulster ved Lynch syndrom viser mikrosatellittinstabilitet, «MSI-high» (15). For å identifisere flere pasienter med Lynch syndrom er det anbefalt at  svulstvevet analyseres for mikrosatellittinstabilitet (MSI) og immunhistokjemi (IH) av MMR-gener hos alle personer med tarmkreft før 60 års alder, pasienter med flere Lynch assosierte kreftsykdommer og pasienter med tarmkreft og positiv familiehistorie (16). MSI-analyse vurderes også innført som rutine hos kvinner med endometriekreft.

MSI-analyse benyttes ikke bare for å identifisere pasienter med Lynch syndrom, men brukes i økende grad som en del av beslutningsgrunnlaget for valg av onkologisk behandling. Dette gjelder f.eks. ved spørsmål om adjuvant behandling av pasienter med tykktarmskreft og hos pasienter som er aktuelle for immunterapi (16). Den vanligste årsaken til MSI-high  tumor er somatisk hypermetylering av MLH1 promotor og/eller BRAF-mutasjon; dette bør derfor undersøkes for  i alle svulster som viser MSI-high. Hos pasienter med MSI-high tumor uten påvist hypermetylering av MLH1 promotor og/eller BRAF-mutasjon, er det imidlertid høy sannsynlighet for Lynch syndrom. Disse pasientene bør henvises videre til medisinsk genetisk avdeling for genetisk veiledning og diagnostisk gentest av MMR-genene i blodprøve.

APC og andre polyposegener

Klassisk familiær adenomatøs polypose (FAP) skyldes genfeil i APC-genet, men utgjør mindre enn 1 % av alle med kolorektal kreft (5). I opptil 20 % av tilfellene er genfeilen nyoppstått hos pasienten, og familiehistorien vil da være negativ. Polypputviklingen starter vanligvis i tenårene, og ubehandlet er risikoen for kolorektal kreft tilnærmet 100 %. En helt spesiell type genfeil i APC-promotoren er nylig vist å forårsake en sjelden form for polypose i magesekken, hvor risikoen for utvikling til kreft er høy (17).    

I tillegg til APC-genet finnes det flere andre gener, forbundet med mer sjeldne polyposetilstander i tarmen, bl.a. MUTYH, POLE og POLD1 (5, 18).

BRCA1 og BRCA2

I Norge har opptil 20-25 % av alle kvinner med eggstokkreft og 2-3 % av alle kvinner med brystkreft genfeil i BRCA1- eller BRCA2- genene, med høyest prevalens på Sør-Vestlandet (4, 6). Den relativt høye prevalensen av genfeil i Norge skyldes såkalte foundermutasjoner; dvs mutasjoner som har oppstått for utallige generasjoner siden, og som har fått en viss utbredelse i befolkningen. Pga. dette har kriteriene for BRCA-gentesting vært mer liberale i Norge sammenlignet med de fleste andre land. For gjeldende kriterier henvises det til Nasjonalt Handlingsprogram for brystkreft (19).

Hvis en ikke tar hensyn til familiehistorien, er risikoen for å utvikle brystkreft innen 80 års alder hos en kvinne med BRCA1– genfeil ca. 70 %, mens risikoen for kontralateral brystkreft 20 år etter første brystkreft er ca. 40 % (20). Brystkreften er ofte høygradig malign, av trippel negativ type. Kumulativ risiko for eggstokkreft er ca. 44 % fram til 80 års alder (20). Tilsvarende risikoestimater ved genfeil i BRCA2-genet er ca. 70 % for brystkreft, ca. 26 % for kontralateral brystkreft og ca. 17 % for eggstokkreft (20). Imidlertid er det også økt risiko for flere andre kreftformer hos personer med BRCA2-genfeil, som pankreaskreft, prostatakreft (ofte relativt aggressiv type) og brystkreft hos menn (21). Selv om det etter hvert finnes gode estimater for kreftrisikoen forbundet med BRCA-genfeil, vil den individuelle risikoen variere, og påvirkes bl.a. av familiehistorie, type genfeil og evt. risikoreduserende tiltak (20).

Kjennskap til pasientens BRCA mutasjonsstatus kan ha betydning for valg av behandling, f.eks. ved neoadjuvant behandling av pasienter med lokalavansert brystkreft (19). Pasienter med BRCA-genfeil kan også være aktuelle kandidater for målrettet terapi med PARP-hemmere. Den første PARP-hemmeren ble godkjent i Norge høsten 2015 for vedlikeholdsbehandling av pasienter med BRCA-mutert eggstokkreft. Det pågår også kliniske forsøk med PARP-hemmere for flere ulike pasientgrupper i Norge.

CDKN2A og CDK4

Ved familiær opphopning av malignt melanom er det aktuelt å undersøke CDKN2A-genet og CDK4-genet (22). Genfeil i ett av disse genene gir en betydelig forhøyet risiko for utvikling av malignt melanom, og kan også være forbundet med dysplastisk nævus syndrom. Pasientens hudtype og solvaner vil også spille inn på den enkeltes risiko for å få melanom (23, 24). Det er også rapportert høyere risiko for pankreaskreft, lungekreft og andre tobakksrelaterte kreftformer hos personer med CDKN2A-genfeil (25).

Mer lavpenetrante gener forklarer imidlertid det meste av den familiære opphopningen også ved malignt melanom, særlig gener som regulerer hudtype og hårfarge – f.eks. MC1R-genet (5). Kun en mindre andel (< 10%) av familiene med økt forekomst av melanom i Norge har en påvisbar høypenetrant genfeil.

MEN1 og RET

Arvelig sårbarhet for svulster i endokrine organer kan skyldes genfeil i mange ulike gener.

Genfeil i MEN1-genet gir multiple endokrine neoplasier type 1 (MEN1). Ved MEN1-tilstanden kan det bli svulster i en rekke endokrine organer. Svulstene er ofte godartede, men de produserer hormoner. De hyppigst affiserte endokrine organer er parathyroidea (gir hyperparathyroidisme med hyperkalsemi), hypofysen og pankreas. I pankreas kan svulstene bli ondartede. Genfeil i MEN1-genet har høy penetrans, rundt 95 % ved 40 års alder (5, 26).

Genfeil i RET-onkogenet gir syndromet multiple endokrine neoplasier type 2 (MEN2A/MEN2B). Vanligste funn ved MEN2-tilstanden er medullært thyroideakarsinom (MTC) som kan debutere i svært ung alder. Det er derfor aktuelt med forebyggende thyroidektomi i barnealderen, og indikasjon for prediktiv gentest av barn allerede i spedbarnsalder. Genfeil i RET har høy penetrans for MTC, noe avhengig av genfeilen (genotype-fenotype korrelasjon) (5).

Sjeldne kreftsyndromer

Det finnes en rekke kjente arvelige kreftsyndromer, eller tumorsyndromer, som gjerne gir et helt spesifikt tumorspektrum i de affiserte familiene. Noen av syndromene diagnostiseres pga spesifikke kliniske trekk hos den enkelte pasient. Et eksempel er PTEN Hamartoma tumor syndrom (Cowden syndrom). Genfeil i PTEN-genet gir i tillegg til økt risiko for maligne og benigne svulster i bryst, skjoldbruskkjertel og livmor også en rekke andre fenotypiske trekk som kan være tilstede i mer eller mindre grad; makrocephali, papillomatøse lesjoner i hud og slimhinner, lærevansker mm (5). Andre kreftsyndromer kommer til genetisk utredning pga. spesielle kombinasjoner av ulike kreftsykdommer i familien. Li-Fraumeni syndrom, forårsaket av genfeil i TP53-genet er et eksempel på dette. Personer med medfødt genfeil i TP53-genet har svært høy risiko for kreft i ung alder, spesielt sarkomer, premenopausal brystkreft, hjernesvulst, adrenokortikalt karsinom og akutt leukemi (5).

I mange familier er det opphopning av ulike kreftsykdommer uten at man kan gjenkjenne noen av de beskrevne kreftsyndromene, og gentesting er ofte uten resultat. I noen av disse familiene kan kreftopphopningen skyldes ren tilfeldighet (jf. at kreft er en vanlig sykdom), mens andre familier trolig har en økt sårbarhet for kreft pga. en kombinasjon av lav-/moderat penetrante genvarianter og miljømessige forhold, jf. ovenfor. Men en liten andel av de hardest belastede familiene kan også tenkes å ha genfeil i et svært sjeldent kreftgen, der årsakssammenhengen ennå ikke er kartlagt.

For de fleste kreftformer må man regne med at det finnes en undergruppe som er arvelig. Fokuset frem til nå har vært på de store kreftgruppene, og gentesting for arvelig brystkreft, tykktarmskreft og føflekkreft er blitt tilgjengelig i klinisk praksis. Like fullt er det viktig å være oppmerksom på familier med opphopning av andre kreftformer, og særlig familier der det er flere tilfeller av kreft i påfallende ung alder. Ny sekvenseringsteknologi («dypsekvensering») gir større muligheter for å påvise den genetiske årsaken i disse sjeldne familiene – forutsatt at det er tilgjengelig DNA fra en eller flere av de syke. Kreftpasienter som tilhører slike tungt belastede familier, bør tilbys henvisning til genetisk veiledning og utredning. Det kan da være aktuelt å benytte seg av paneltester (se under), evt. å gjøre utvidet søk etter ukjente gener ved hjelp av eksom/helgenomsekvensering.

Multigen paneltester

Dypsekvenseringsteknologien har gitt bedre muligheter for å undersøke mange gener parallelt i en prøve. Slike paneltester er nå etablert ved flere medisinsk-genetiske laboratorier i Norge (13). F.eks. er det de senere år identifisert flere gener som kan gi tarmpolypose, men der kun en svært liten andel av pasientene har genfeil i hvert enkelt gen (18, 27, 28). Ved å undersøke alle disse genene i én analyse har man større mulighet for å finne den tilgrunnliggende genfeilen hos flere pasienter.

Men selv om teknologien gir nærmest ubegrensede muligheter for hva man kan undersøke, er den kliniske nytten ikke nødvendigvis proporsjonal med antall gener inkludert i et testpanel (14). I de største kommersielt tilgjengelige genpanelene inngår ofte gener hvor sammenhengen mellom gen og kreftsykdom er mindre dokumentert, penetransen er usikker og/eller genfeil forekommer svært sjelden. Betydningen av varianter i slike gener er ofte vanskelig å vurdere. Dette gjør at den kliniske nytteverdien av brede paneltester så langt har vært mindre ved gentesting for arvelig kreft enn for en del andre genetiske tilstander. Til tross for økt tilgjengelighet av multigen paneltester, vil den største nytteverdien også i de nærmeste årene ligge i å identifisere flere av de mange som i dag går rundt med en sykdomsgivende genfeil i BRCA-genene eller MMR-genene uten å vite om det (14).

Genetisk utredning og persontilpasset medisin

I en tid som er preget av en rivende teknologisk utvikling, er det viktig å minne om at det er tre hovedelementer i enhver genetisk utredning:

1. Familieanamnese
2. Pasientens egen sykehistorie og kliniske funn
3. Genetiske laboratorieundersøkelser

De to første punktene inngår i god klinisk praksis og danner grunnlaget for å vurdere om det er indikasjon for gentesting av den enkelte pasient. Innføringen av persontilpasset medisin i helsevesenet fører til økt bruk av genetisk diagnostikk i kreftutredning og -behandling (29). Økningen gjelder først og fremst kartlegging av genetiske endringer i selve svulsten, men også nedarvede genetiske varianter identifiseres i økende grad. Familiehistorien og pasientens klinikk er avgjørende for tolkning av disse variantene, og helt nødvendig for å sikre at den nye teknologien kommer til best mulig nytte for kreftpasientene.

---

Referanser:

1. Rahman N. Realizing the promise of cancer predisposition genes. Nature 2014; 505: 302-8.
2. Foulkes WD. Inherited susceptibility to common cancers. The New England journal of medicine 2008; 359: 2143-53.
3. Neumann HP, Bausch B, McWhinney SR, et al. Germ-line mutations in nonsyndromic pheochromocytoma. The New England journal of medicine 2002; 346: 1459-66.
4. Moller P, Hagen AI, Apold J, et al. Genetic epidemiology of BRCA mutations–family history detects less than 50% of the mutation carriers. European journal of cancer 2007; 43: 1713-7.
5. Hodgson SF, W.D.; Eng, C.; Maher, E.R A Practical Guide to Human Cancer Genetics. London: Springer; 2014.
6. Høberg-Vetti H, Bjorvatn C, Fiane BE, et al. BRCA1/2 testing in newly diagnosed breast and ovarian cancer patients without prior genetic counselling: the DNA-BONus study. European journal of human genetics : EJHG 2016; 24: 881-8.
7. Jarvinen HJ, Mecklin JP, Sistonen P. Screening reduces colorectal cancer rate in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Gastroenterology 1995; 108: 1405-11.
8. Vasen HF, Blanco I, Aktan-Collan K, et al. Revised guidelines for the clinical management of Lynch syndrome (HNPCC): recommendations by a group of European experts. Gut 2013; 62: 812-23.
9. Evans DG, Kesavan N, Lim Y, et al. MRI breast screening in high-risk women: cancer detection and survival analysis. Breast cancer research and treatment 2014; 145: 663-72.
10. Rebbeck TR, Friebel T, Lynch HT, et al. Bilateral prophylactic mastectomy reduces breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: the PROSE Study Group. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2004; 22: 1055-62.
11. Ingham SL, Sperrin M, Baildam A, et al. Risk-reducing surgery increases survival in BRCA1/2 mutation carriers unaffected at time of family referral. Breast cancer research and treatment 2013; 142: 611-8.
12. Lee JM, Ledermann JA, Kohn EC. PARP Inhibitors for BRCA1/2 mutation-associated and BRCA-like malignancies. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO 2014; 25: 32-40.
13. Norsk portal for medisinsk-genetiske analyser. ­www.genetikkportalen.no (17.12.2018)
14. Turnbull C, Sud A, Houlston RS. Cancer genetics, precision ­prevention and a call to action. Nature genetics 2018; 50: 1212-8.
15. Latham A, Srinivasan P, Kemel Y, et al. Microsatellite Instability Is Associated With the Presence of Lynch Syndrome Pan-Cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2018: JCO1800283.
16. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i tykktarm og endetarm. Oslo: Helsedirektoratet, 2017.
17. Li J, Woods SL, Healey S, et al. Point Mutations in Exon 1B of APC Reveal Gastric Adenocarcinoma and Proximal Polyposis of the Stomach as a Familial Adenomatous Polyposis Variant. American journal of human genetics 2016; 98: 830-42.
18. Hansen MF, Johansen J, Bjornevoll I, et al. A novel POLE mutation associated with cancers of colon, pancreas, ovaries and small intestine. Familial cancer 2015; 14: 437-48.
19. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av pasienter med brystkreft. Oslo: Helsedirektoratet, 2018.
20. Kuchenbaecker KB, Hopper JL, Barnes DR, et al. Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. Jama 2017; 317: 2402-16.
21. Moran A, O’Hara C, Khan S, et al. Risk of cancer other than breast or ovarian in individuals with BRCA1 and BRCA2 mutations. Familial cancer 2012; 11: 235-42.
22. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av maligne melanomer. Oslo: Helsedirektoratet, 2018.
23. Cust AE, Harland M, Makalic E, et al. Melanoma risk for CDKN2A mutation carriers who are relatives of population-based case carriers in Australia and the UK. Journal of medical genetics 2011; 48: 266-72.
24. Puntervoll HE, Yang XR, Vetti HH, et al. Melanoma prone families with CDK4 germline mutation: phenotypic profile and associations with MC1R variants. Journal of medical genetics 2013; 50: 264-70.
25. Helgadottir H, Hoiom V, Jonsson G, et al. High risk of tobacco-related cancers in CDKN2A mutation-positive melanoma families. Journal of medical genetics 2014; 51: 545-52.
26. Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2012; 97: 2990-3011.
27. Palles C, Cazier JB, Howarth KM, et al. Germline mutations affecting the proofreading domains of POLE and POLD1 predispose to colorectal adenomas and carcinomas. Nature genetics 2013; 45: 136-44.
28. Weren RD, Ligtenberg MJ, Kets CM, et al. A germline homozygous mutation in the base-excision repair gene NTHL1 causes adenomatous polyposis and colorectal cancer. Nature genetics 2015; 47: 668-71.
29. Nasjonal strategi for persontilpasset medisin i helsetjenesten. Oslo: Helsedirektoratet, 2016.