Fysisk trening og kreft

Av Sveinung Berntsen¹, Birgitta Johansson^2,3, Christian Kersten⁴, Inger Thormodsen⁵, Olav Mella⁵, Maria Hellbom⁶, Pernille Højman⁷, Peter Nygren^2,3, Sussanne Börjeson⁸, Truls Raastad⁹, Karin Nordin^2,5.
¹ Universitetet i Agder ² Universitetet i Uppsala ³ Universitetssykehuset i Uppsala ⁴ Sørlandet sykehus HF ⁵ Haukeland universitetssjukehus ⁶ Lund universitetssykehus ⁷ Rigshospitalet/ Universitetet i København ⁸ Linköping Universitetssykehus ⁹ Norges idrettshøgskole

---

Kan trening og strategier for adferdsendring under kreftbehandling redusere fatigue? – En tverrfaglig multisenterstudie

Phys-Can er en randomisert, kontrollert, tverrfaglig multisenterstudie med samarbeidspartnere fra flere sykehus og universitet i Norge, Sverige, Danmark, Nederland og Storbritannia. I Phys-Can fokuseres det på styrke og utholdenhetstrening, samt strategier for atferdsendring med det formål å redusere omfanget av kreftrelatert fatigue under adjuvant kreftbehandling som igjen kan øke livskvaliteten til pasientene. Det vil også rettes fokus på inflammasjon og andre biologiske faktorer, og om disse kan være med å forklare hvorfor kreftpasienter utvikler fatigue.

I Phys-Can skal det også gjøres helseøkonomiske beregninger og ses på hvorvidt rehabiliteringstiltak som dette er kostnadseffektive.

Kreft og fatigue

Mer enn 3 millioner kreftdiagnoser stilles hvert år i Europa (1). En økende forekomst av kreft samtidig med tidligere diagnostisering og forbedret behandling, øker antall kreftoverlevere og gjør rehabilitering til et viktig satsningsområde. Kreftrelatert fatigue kan defineres som uttalt, vedvarende, subjektiv følelse av fysisk, emosjonell og/eller kognitiv tretthet eller utmattelse relatert til kreft eller kreftbehandling. Den overveldende trettheten kan vare i kortere eller lengre tid av gangen og står gjerne ikke i forhold til aktivitetsnivået en har bedrevet eller bedres gjerne ikke av søvn eller hvile (1). Kreftrelatert fatigue anses som en flerdimensjonal tilstand av fysiske, sosiale, følelsesmessige, psykologiske og biologiske komponenter. Kreftrelatert fatigue er beskrevet som det mest vanlige og plagsomme symptom som kan ramme kreftpasienter under og etter kreftbehandling (2) og kan i stor grad påvirke daglige gjøremål og livskvalitet (3;4) samt være en betydelig utfordring for samfunnet både menneskelig og økonomisk (5). Kreftrelatert fatigue kan oppstå når som helst i sykdomsforløpet og majoriteten av kreftpasienter som får adjuvant behandling med stråling, kjemoterapi og/eller endokrinologisk/biologisk terapi, rapporterer fatigue under behandlingen (2). I dag vet en ikke årsaken til hvorfor mange kreftpasienter utvikler fatigue, men bivirkninger som følge av behandling, psykologiske faktorer, dårlig fysisk form og økt inflammasjon er foreslått som mulige forklaringer (6-8). Selv om fatiguesymptomene vanligvis avtar med årene etter kreftbehandling, opplever ca. 30 % av pasientene kreftrelatert fatigue i 10 år eller mer (5).

Trening for kreftpasienter med fatigue?

Fysisk trening er trukket frem som en effektiv, ikke-farmakologisk intervensjon for å stimulere til psykisk velvære samt bedre fysisk form under kreftbehandling (9). I en systematisk gjennomgang av 16 forskningsstudier konkluderte en med at fysisk trening er av signifikant betydning for å redusere kreftrelatert fatigue under behandling (8). Flere av studiene er imidlertid ikke designet for spesifikt å undersøke hvordan trening påvirker kreftrelatert fatigue (8). Forskningslitteraturen er heller ikke entydig og spesifikke anbefalinger er per i dag utfordrende å komme med, spesielt når det gjelder hva slags trening, med hvilken intensitet og varighet, samt hvordan få pasientene til å fortsette å være fysisk aktive. Det er per i dag et stort behov for veldesignede studier hvor en benytter veletablerte treningsprinsipper for å undersøke om trening kan forebygge kreftrelatert fatigue under behandling (10), samt hva som er optimal treningsintensitet (1). Treningsintensitet er et viktig moment i Phys-Can. Hva slags treningsintensitet bør pasienten ha for å ha størst mulig effekt av treningen? På den andre side, hva er gjennomførbart under de ulike periodene av behandlingen?

Kreft, trening og inflammasjon

Utholdenhetstrening har blitt vist å kunne øke nivåene av anti-inflammatoriske cytokiner, og redusere nivåene av pro-inflammatoriske cytokiner, noe som kan tyde på en generell anti-inflammatorisk effekt av trening (11). En anti-inflammatorisk effekt, som følge av regelmessig trening, kan også tenkes å redusere kreftrelatert fatigue under adjuvant behandling (12;13). Det finnes også enkelte holdepunkter for at treningsintensitet, i favør av høyere intensitet, er av betydning for den anti-inflammatoriske responsen som følge av trening (11). Det er imidlertid få studier hvor kreftpasienter har gjennomgått trening og hvor en har undersøkt denne sammenhengen (10).

Hvordan få pasienten til å forbli fysisk aktive?

I intervensjoner med den hensikt å øke kreftpasienters fysiske aktivitetsnivå og opprettholde denne etter avsluttet intervensjon og behandling, må det tas hensyn til miljømessige-, fysiske-, psykososiale samt sykdomsspesifikke aspekter. Strategier for adferdsendring innbefatter motivasjon og selvregulering (14). I likhet med annen helserelatert adferd er utfordringen å få pasientene til å øke sitt fysiske aktivitetsnivå, for så å opprettholde dette over tid. I flere intervensjonsstudier har en klart å få pasientene til å øke sitt fysiske aktivitetsnivå (14;15), men kun i et fåtall har en kunnet vise til at det fysiske aktivitetsnivået opprettholdes i mer enn tre til seks måneder etter intervensjonen. Flere forskningsstudier som følger pasientene over tid behøves for å undersøke determinanter for fysisk aktivitet og hvordan motivasjon og selvregulering er av betydning for å opprettholde aktivitetsnivået. I Phys-Can skal det fokuseres på individualisert fysisk trening samtidig som pasientene jevnlig følges opp i forhold til motivasjonsstrategier og selvregulering.

Tabell 1. Registreringer og målinger som gjøres i PHYS-CAN
		T0	T1a	T2 a	T3 b	T4 b	T5 b	T6 b
Primære	Instrument	0 u.	4 u.	6 m.	1 år	2 år	5 år	10 år
Fatigue	FACT-F	X	X	X	X	X	X
	MFI	X	X	X	X	X	X
Livskvalitet	EORTC QLQ C30, BR23, PR25, CR29	X	X	X	X	X	X
Sekundære
Stress	HADS	X	X	X	X	X
Kardiorespiratorisk form	VO2maks	X		X
Muskelstyrke	1RMc	X	X	X
Fysisk aktivitet, søvn	SWA	X		X		X		X
Funksjon i dagliglivet	IPA	X
Beinmineraltetthet, fett- og muskelmasse	DXA	X		X
Helseøkonomi	Register data + EQ5D	X	X	X	X	X	X
Sosiodemografiske data	Selvrapportert	X
Gjennomførbarhet av adjuvant onkologisk behandling. Bivirkninger.	Journaldata	X	X	X	X	X	X
Krefttilbakefall	Journaldata			X	X	X	X	X
Overlevelse	Register data						X	X
Cytokiner m.m.	Fra venøst blod	X		X
Muskeltverrsnitt og målinger i muskel-homogenat	Fra biopsier	X		X
a Etter intervensjonsstart; b Etter avsluttet intervensjon; c 1 Repetisjon Maksimum

Hvilke pasienter og hva skal de gjennom? 

Mer enn 800 nydiagnostiserte bryst-, prostata- og kolorektalpasienter, som skal gjennomgå adjuvant onkologisk behandling ved enten ett av tre sykehus i Sverige (i Lund, Linköping og Uppsala) eller ett av to i Norge (Haukeland universitetssjukehus og Sørlandet sykehus HF), inkluderes i Phys-Can. Pasientene randomiseres til styrke- og utholdenhetstrening med høy intensitet (80-90 % av maksimal muskelstyrke/maksimalt oksygenopptak) med eller uten veiledning i forhold til strategier for adferdsendring, eller lav-moderat intensitet (rundt 50 % av maksimal muskelstyrke/maksimalt oksygenopptak) med eller uten veiledning i forhold til strategier for adferdsendring (se figur 1).

Veileder skal ha fokus på motivasjonsstrategier og selvregulering. Treningen skal foregå i seks måneder med oppstart når pasienten starter med adjuvant behandling. Styrketreningen skal foregå to ganger per uke i egnede lokaler under kyndig veiledning. Utholdenhetstreningen skal pasientene gjennomføre på egenhånd, men i henhold til forhåndsdefinerte program og med bruk av pulsklokker for å kontrollere treningsintensiteten (høyintensitetsgruppen skal primært drive med intervalltrening). Før og etter treningsperioden skal pasientene gjennom testing av maksimalt oksygenopptak og muskelstyrke. Treningsbelastningen justeres kontinuerlig for å sikre riktig progresjon.

Endringer i fatigue og livskvalitet som hovedendepunkter

Kreftrelatert fatigue og livskvalitet er hovedendepunktene i Phys-Can (16;17). Det skal også undersøkes endringer i fysisk form, fysisk aktivitetsnivå målt med aktivitetsmåler, kroppssammensetning (målt med dual energy X-ray absorptiometry (DXA)) og endringer i cytokinnivåer og inflammatoriske markører. Fullstendig oversikt over hva som måles/registreres finnes i Tabell 1.

Adjuvant behandling, krefttilbakefall og overlevelse

Er det slik at trening med høy intensitet positivt kan påvirke gjennomførbarhet av adjuvant onkologisk behandling og bivirkninger? Hva med krefttilbakefall og overlevelse? Studier av aktivitetsnivået hos helsearbeidere i USA indikerer at høyt fysisk aktivitetsnivå kan redusere tilbakefall og øke overlevelse, og kartlegging av overlevelsestrender i Phys-Can kan bli hypotesegenererende for fremtidige studier med større statistisk styrke. Pasientene følges opp videre i 10 år etter avsluttet intervensjon.

Tverrfaglig forskningsfelleskap

Phys-Can ledes fra Universitetet i Uppsala (Sverige) av professor Karin Nordin. Det tverrfaglige forskningssfelleskapet i Phys-Can består av onkologer, kreftsykepleiere, psykologer, fysioterapeuter, treningsveiledere og fysiologer (tabell 2).

Tabell 2. Prosjektdeltakere og organisering i arbeidsgrupper (WP)
WP1-Pasientrekruttering og implementering	WP2-Intervensjon/metoder	Utfall
(Navn i kursiv er senterleder) - Prof. Olav Mella MD (HUS) - MSc Inger Thormodsen (HUS) - Dr. Christian Kersten MD (SSHF) - Dr. Birgitta Johansson, (Uppsala) - Dr. Maria Hellbom, (Lund) - Dr. Sussanne Börjeson, (Linköping) - Dr. Marie-Louise Fjällskog MD, (Uppsala) - Prof. Peter Nygren MD (Uppsala) - Pasientrepresentanter (Uppsala)	Trening - Dr. Sveinung Berntsen (UiA) - Prof. Truls Raastad (NIH) - MSc Ken Hetlelid (UiA) - MSc Guri Brekke (HUS) - Pasientrepresentanter Adferdstrategier - Dr. Pernilla Åsenlöf (Uppsala) - Dr. Ingrid Demmelmaier (Uppsala) - Dr. Cecilia Arving (Uppsala) - Dr Helena Igelström (Uppsala) - Pasientrepresentanter (Uppsala) Statistiske analyser - Dr. Anders Berglund (Uppsala)	WP3-Fysiologiske endepunkt - Prof. Truls Raastad (NIH) - Dr. Pernille Højman (CIM) - Dr. Sveinung Berntsen (UiA) - Dr. Christian Kersten MD (SSHF) - Dr. Solvor B. Stølevik (UiA) - Prof. Mef Nilbert MD (Lund) WP4-Pasientrapportert helse - Prof. Karin Nordin (Uppsala) - Dr. Lena Ring (Uppsala) - Dr. Birgitta Johansson (Uppsala) - Prof. Neil Aaronson (Amsterdam) - Prof. Miriam Sprangers (Amsterdam) - Prof. Galina Velikova (Leeds) WP5-Helseøkonomi - Prof. Theis Theisen (UiA) - Dr. Sophie Langenskiöld (Uppsala)
Forklaring av forkortelser: HUS, Haukeland universitetssjukehus; SSHF, Sørlandet sykehus HF; Uppsala, Uppsala universitet og universitetssykehus; Lund, Lund universitetssykehus; Linköping, Linköping Universitetssykehus; UiA, Universitetet i Agder; NIH, Norges idrettshøgskole; CIM, Centre of Inflammation and Metabolism, Rigshospitalet/ Universitetet i København; Amsterdam, The Netherlands Cancer Institute, VU University Medical Centre, Academic Medical Center, University of Amsterdam og Leeds, University of Leeds, UK.

Status ved slutten av 2013

Phys-Can har så langt fått finansiering fra Nordisk Cancer Union, Cancerfonden og Vetenskapsrådet i Sverige og Aktiv mot Kreft i Norge. Det arbeides fortsatt med å skaffe ytterligere midler til analyse av biologisk materiale fra studien.

Høsten 2013 og vinteren 2014 gjennomføres en pilotstudie. Det gjøres fokusgruppeintervju av pasientene. Deretter gjennomføres tester av maksimalt oksygenopptak og maksimal muskelstyrke før et seks ukers treningsprogram. En tar videre sikte på å starte med inklusjon av pasienter til hovedstudien i august 2014.

Referanser

1. Minton O, Berger A, Barsevick A, Cramp F, Goedendorp M, Mitchell SA, et al. Cancer-related fatigue and its impact on functioning. Cancer 2013 Jun 1;119 Suppl 11:2124-30.
2. Ryan JL, Carroll JK, Ryan EP, Mustian KM, Fiscella K, Morrow GR. Mechanisms of cancer-related fatigue. Oncologist 2007;12 Suppl 1:22-34.
3. Curt GA, Breitbart W, Cella D, Groopman JE, Horning SJ, Itri LM, et al. Impact of cancer-related fatigue on the lives of patients: new findings from the Fatigue Coalition. Oncologist 2000;5:353-60.
4. Horneber M, Fischer I, Dimeo F, Ruffer JU, Weis J. Cancer-related fatigue: epidemiology, pathogenesis, diagnosis, and treatment. Deutsches Arzteblatt international 2012;109:161-72.
5. Mewes JC, Steuten LM, Ijzerman MJ, van Harten WH. Effectiveness of multidimensional cancer survivor rehabilitation and cost-effectiveness of cancer rehabilitation in general: a systematic review. Oncologist 2012;17(12):1581-93.
6. Courneya KS. Exercise in cancer survivors: an overview of research. Med Sci Sports Exerc 2003;2003/11/06:1846-52.
7. Barsevick A, Frost M, Zwinderman A, Hall P, Halyard M. I’m so tired: biological and genetic mechanisms of cancer-related fatigue. Qual Life Res 2010 Dec;19(10):1419-27.
8. McMillan EM, Newhouse IJ. Exercise is an effective treatment modality for reducing cancer-related fatigue and improving physical capacity in cancer patients and survivors: a meta-analysis. Applied Physiology, Nutrition, and Metabolism 2011;36:892-903.
9. Schmitz KH, Courneya KS, Matthews C, mark-Wahnefried W, Galvao DA, Pinto BM, et al. American College of Sports Medicine roundtable on exercise guidelines for cancer survivors. Med Sci Sports Exerc 2010 Jul;42(7):1409-26.
10. Bower JE. Treating cancer-related fatigue: the search for interventions that target those most in need. J Clin Oncol 2012 Dec 20;30(36):4449-50.
11. Petersen AM, Pedersen BK. The anti-inflammatory effect of exercise. J Appl Physiol 2005;98:1154-62.
12. Scheede-Bergdahl C, Watt HL, Trutschnigg B, Kilgour RD, Haggarty A, Lucar E, et al. Is IL-6 the best pro-inflammatory biomarker of clinical outcomes of cancer cachexia? Clin Nutr 2012;31:85-8.
13. Orre IJ, Reinertsen KV, Aukrust P, Dahl AA, Fossa SD, Ueland T, et al. Higher levels of fatigue are associated with higher CRP levels in disease-free breast cancer survivors. J Psychosom Res 2011;71:136-41.
14. Vallance JK, Courneya KS, Plotnikoff RC, Yasui Y, Mackey JR. Randomized controlled trial of the effects of print materials and step pedometers on physical activity and quality of life in breast cancer survivors. J Clin Oncol 2007 Jun 10;25(17):2352-9.
15. Demark-Wahnefried W, Clipp EC, Morey MC, Pieper CF, Sloane R, Snyder DC, et al. Lifestyle intervention development study to improve physical function in older adults with cancer: outcomes from Project LEAD. J Clin Oncol 2006;24:3465-73.
16. Smets EM, Garssen B, Bonke B, de Haes JC. The Multidimensional Fatigue Inventory (MFI) psychometric qualities of an instrument to assess fatigue. J Psychosom Res 1995;39:315-25.
17. Aaronson NK, Ahmedzai S, Bergman B, Bullinger M, Cull A, Duez NJ, et al. The European Organization for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30: a quality-of-life instrument for use in international clinical trials in oncology. J Natl Cancer Inst 1993;85:365-76.