Franske Fraksjoner

Erlend Tenden Øverbø. Konst. Overlege, Avdeling for Kreftbehandling, OUS

---

Kreftbehandling kan forenklet deles inn i tre hovedgrupper. Kirurgi ble en etablert behandling ­etter oppdagelsen av anestesien på 1850-tallet. Willam Halsted`s berømte radikale mastektomi på 1890-tallet er regnet som første kurative behandling av en kreftsvulst. Medikamentell kreft­behandling består generelt av hormonbehandling (oppdaget på 1940/50-tallet), kjemoterapi (oppdaget i ­forbindelse med 2. verdenskrig), «målrettet behandling/targeted therapy» (oppdaget på 1990-­tallet) og nå senest «immunterapien» som har kommet etter år 2000. Den tredje hovedgruppen innen kreft­behandling er strålebehandling. Strålebehandling oppstod som en konsekvens av oppdagelsen av røntgenstrålene på 1890-tallet. En svært sentral oppdagelse innen strålebehandlingen fant sted i Frankrike på 1930-tallet og er helt essensiell for dagens strålebehandling: fraksjonering av stråledoser.

Kort oppsummert er ioniserende stråling (stråling med høy nok energi til å skade molekylære strukturer) delt inn i to hovedgrupper. Den ene er elektromagnetisk stråling, som røntgenstråling (fotoner produsert via akselererende elektroner i et røntgenrør) og gammastråling (fotoner som produseres fra radioaktive kilder). Den andre er partikkelstråling (som f.eks elektroner og protoner). ^1,4

Wilhelm C. Røntgen oppdaget X-strålene i 1895 (kjent som røntgenstråler). Året etter oppdaget Henri Bequerel den naturlige radioaktiviteten i uransalter og i 1898 oppdaget Marie Curie det radioaktive stoffet radium, som viste seg å produsere gammastråling. ²

Røntgenstråling er kun forskjellig fra gammastråling med hensyn til opprinnelse og ikke med hensyn til fysisk eller biologisk effekt.¹

Under ett år etter oppdagelsen av X-strålene (som primært var tenkt til diagnostisk bruk), ble de tatt i bruk av Emil Grubbe, til å behandle en kvinne med med ulcererende brystkreft. Dette ansees som «fødselen» til dagens kliniske strålebehandling.

I år 1900 beskrev svenskene Tor Stenbeck og Tage Sjøgren de første pasientene (med hudkreft) som ble kurert ved bruk av røntgenstråler². I 1913 utviklet amerikaneren Coolidge en ny variant av røntgenrøret som kunne avgi stråler med høyere energier og som også gjorde det mulig å kontrollere stråledosene³.

I 1910 oppdaget man også en ny metode for anvendelse av strålebehandling, kalt brakyterapi (intern strålebehandling eller nærbestråling), ved å benytte radiumnåler direkte i svulstene.

Brakyterapi ble en viktig del av kreftbehandlingen, først ved bruk av radium som kilde, og senere, på 1960-tallet, med de radioaktive isotopene caesium -137 og iridium-192.

Utviklingen av strålebehandling var før 2. verdenskrig dominert av to land, henholdsvis Tyskland («the German school» fra 1900-1920) og Frankrike («the French school» fra 1920-1940). I Tyskland ble det frem til ca midten av 1920-tallet benyttet en eller få behandlinger med høye doser i forsøk på å behandle dyptsittende tumores. Dette førte, ikke overraskende med dagens kunnskap, til liten effekt på sikt og til betydelige hudbivirkninger. Et gjennomgående problem på denne tiden var at den tekniske utviklingen var raskere enn den strålebiologiske forståelsen.^2,4

Et paradigmeskifte innen strålebehandlingen kom omkring 1930-tallet i regi av «den franske skolen». I 1927 trodde Claude Regaud at det var umulig å sterilisere testikkelen til en sau(bukk) med en enkelt strålebehandling uten å forårsake nekrose av huden (vi vet nå at en dose så lavt som 2Gy oftest er nok til å slå ut spermatogenesen varig). Han forsøkte deretter med behandlinger fordelt på flere dager og oppdaget at sauebukken på denne måten ble sterilisert uten særlige hudbivirkninger. Teorien bak var at testikkelen, med et reproduserende vev av stamceller, var modell på en voksende kreftsvulst. Med dette postulerte han at oppdeling av doser, eller fraksjonering, over dager og uker, ville ha en bedre effekt og gi mindre bivirkninger, enn konvensjonell behandling. Fraksjonert strålebehandling var med dette inne i sin spede begynnelse.²

I 1934 beskrev Henri Coutard at pasienter med hode-hals kreft fikk mindre hud- og slimhinnebivirkninger når man fraksjonerte behandlingen over tid. Hans kollega Baclesse viste kort tid senere, at ved å redusere dosen per fraksjon, kunne man således gi høyere total dose og dermed sørge for økt tumorkontroll. Basert på disse kliniske observasjonene ble fraksjonering av strålebehandling kort tid senere implementert i stråleterapien gitt over hele verden. Først flere tiår senere, på 1960-tallet, kom forståelsen av den strålebiologiske effekten- ofte omtalt som de «4 R`ene» i strålebiologien- som forklarer den cellulære responsen på fraksjonert strålebehandling: Reparasjon, Repopulasjon, Redistribusjon og Reoksygenering.^1,3

Et nytt paradigmeskifte innen strålebehandling var utviklingen av apparatur (lineærakseleratorer og Cobalt-maskiner) som kunne gi stråling med høye energier og således gi god behandling av dyptliggende svulster. Rolf Widerøe var i 1927 den første som fikk en lineærakselerator til å fungere, basert på konseptet til den svenske fysiker G.A. Ising. (se også den dedikerte artikkelen om Rolf Widerøe skrevet av Jan Evensen i Onkonytt nr 1, 2017⁵). Denne apparaturen ble videreutviklet sekundært til oppdagelsen av mikrobølge- teknologien, som ble utviklet under 2. verdenskrig i England, for bruk som radar for å oppdage jagerfly (minner om at også kjemoterapien ble utviklet som en konsekvens av forskning og en hendelse i 2. verdenskrig med utslipp av sennepsgass i Bari Havn i Italia i 1942). I en linac akselereres elektroner til høy hastighet ved hjelp av elektromagneter. De hurtige elektronene kan benyttes direkte til elektronbestråling eller via en kollisjonsprosess i metall som skives inn i enden av linac røret (det såkalte target) til høyenergetisk røntgenstråling (fotonstråling) med strålekvaliteter som gir god dybdevirkning og relativt liten stråledose øverst i huden² (for de som vil lese mer om det: Jan Evensen har i 2015 skrevet en artikkel til Onkonytt om akseleratorfysikk⁶). På 1950-tallet ble de første lineærakseleratorene (Linac) installert på Hammersmith Hospital i London (1953) og Stanford University i USA (1954).

Et annet apparatur, som også kunne benyttes i ekstern strålebehandling, og som kom i samme dekade, var Cobalt-maskinen. Det radioaktive isotopet cobalt 60 ble benyttet som strålekilde og tok på mange måter over for bruk av radium (en radioaktiv kilde som jo har visst seg å være svært vanskelig å utvinne fra naturen). Linac`en har dog overtatt mye av markedet i store deler av verden den dag i dag, men cobalt-maskiner brukes fremdeles i endel utviklingsland.²

Det vi i dag kaller konvensjonell strålebehandling benytter seg av daglige fraksjoner på 1,8-2 Gy gitt fem dager per uke. På 1970/80-tallet ble det, basert på kliniske observasjoner, tatt i bruk ulike fraksjoneringsvarianter (hyperfraksjonering, hypofraksjonering, akselerert fraksjonering) for å oppnå bedret tumoreffekt og redusert normalvevstoksisitet. Mange regimer basert på disse variantene er nå blitt etablert behandling.^1,4 Disse regimene er i stadig endring. For kun få år siden ble for eksempel regimet benyttet i adjuvant strålebehandling av mammacancer endret fra 2 Gy x 25 til et mer hypofraksjonert regime, 2,67 Gy x 15. Forskning på hvilke fraksjoneringsregimer som gir best effekt, og færrest bivirkninger, innen de ulike tumorgruppene vil nok pågå i lang tid fremover.

---

Kilder:

1. «Kreftsykdommer» Wist, Kaaresen Gyldendal forlag 2012
2. «Radiation Oncology: a century of achievements» Bernier, Hall, Giaccia Nature Reviews Cancer Vol 4 Sept 2004
3. «An Overview on Radiotherapy: from its history to its current applications in dermatology» S.Gianfaldoni et al, Macedonian Journal of Medical Sciences 2017 Jul 25 5(4): 521-524
4.  Hand-outs, Kurs i Strålefysikk 2, Radiumhospitalet 2019
5.  «Rolf Widerøe: ”Ringenes herre”», Jan Evensen, Onkonytt nr 1, 2017
6.  «Akseleratorfysikk», Jan Evensen, Onkonytt nr 1, 2015