Frank Ellis og hans NSD-formel

I forrige Onkonytt skrev jeg om Strandqvist og hans fraksjonerings-diagram (1). En naturlig oppfølger er Frank Ellis og hans NSD-formel. Spør man i dag en nyutdannet onkolog om hvem Frank Ellis var, vil jeg tro at mange svarer: Vet ikke. Følgende artikkel kan i så måte være opplysende.

---

JAN FOLKVARD EVENSEN, Onkolog, dr. med. Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet

---

Frank Ellis (Figur 1) ble født i Sheffield i 1905, hvor foreldrene var kapellvoktere og faren sølvsmed. Han skal etter sigende ha bestemt seg for å bli lege så tidlig som i 5 års alder. Han studerte medisin ved Sheffield University og tok avsluttende eksamen med utmerkelse i 1929. Han ble overlege i en alder av 25 år. I 1930 ble han utnevnt til «first radium officer» ved Royal Hospital i Sheffield. For opplæring ble han sendt på en 6 måneders rundtur til London, Brussel, Stockholm, Paris, Hamburg, Frankfurt og Berlin. 

Ellis ble en ivrig tilhenger av brachyterapi og en kunstner i så måte. Han imponerte stadig sine underordnede leger med elegante implantasjoner i vanskelig tilgjengelig anatomiske regioner. Han imponerte også med raskt å beregne doser med hoderegning, ofte i god overenstemmelse med hva fysikerne kom til. Han forsøkte å erstatte radium med alternative kilder. Blant annet anvendte han tantal (Ta) i tynne plastslanger til behandling av plateepitelkarsinom i bløte gane. På Radiumhospitalet gjorde vi i mange år det samme med iridium 192 (Ir). Manuelle implantasjoner er nå erstattet med «remote afterloading», men fortsatt med Ir 192. På Radiumhospitalet har vi ikke anvendt radium siden 1992. Det hadde da gått 80 år siden første forsendelse med radium fra Paris, 100 mg til en verdi av 1000 fr. (2). Figur 2 viser et sertifikat fra 1922 vedrørende 27 mg radium, signert M. Curie. 

Under krigen var Ellis engstelig for at radiumkapsler skulle bli ødelagt/ komme på avveie. Han tok de med seg hjem og hang dem utenfor vinduet for å holde avstand til familien. En annen viktig grunn var radonlekkasje fra kapslene. Det er nemlig slik at Ra 226 henfaller til Rn 222 ved emisjon av alfa-partikler. Alfapartikler er som kjent heliumkjerner. Disse kombinerer med elektroner når alfa-partikkelen bremses ned, og det dannes He gass. Det dannes altså to gasser ved henfall, radon (Rn) og helium (He). På den måten bygger det seg opp et gasstrykk i kapslene, noe som kan bidra til lekkasje ved skade på kapselen. Radon er ansett å være en farlig gass, selv om dette er noe omdiskutert (3). 

Ellis kreativitet kom tidlig for dagen ved at han i 1935 utviklet kilefiltre for å modifisere isodosefordelingen. De første var laget av tre og beregnet på 250 kV røntgen. Siden kom forbedringer ved at han la til striper av metall til at de helt ble erstattet av metall: messing, kopper og aluminium. Han var også den første til å se behovet for kompensasjonsfiltre for å kompensere «manglende vev» ved «kupert» anatomi. I dag er nevnte filtre erstattet av mangeblads-kollimator hvor bladene beveger seg i tid og rom. 

I 1943 flyttet Ellis til London Hospital, og i 1950 til Oxford hvor han ved Churchill Hospital designet og konstruerte den første telecobolt maskinen. Til tross for tyngden kunne den bevege seg vertikalt og rotere. Den var i drift i 25 år. I Oxford fikk han også etablert Oxford Cancer Registry. 

Til informasjon: Radiumhospitalet fikk sin første koboltmaskin i 1963 (Gammatron III). Den ble faset ut og overtatt av Statens strålevern i 1975. Den siste koboltmaskinen (Mobaltron) ble faset ut i 2006. 

Strandqvists arbeid (1) fikk stor innflytelse på tenkningen rundt fraksjonering like frem til 1970. Tilsvarende tid-dose sammenheng ble brukt av forskjellige forfattere i 1940 og -50 årene. Det ble utført en rekke studier av sammenhengen mellom biologisk effekt, dose, tid og fraksjonering. Siktemålet var å finne frem til et formelverk som kunne forutsi biologisk effekt av gitte fraksjoneringsregimer. 

Cohen (4) anvendte Strandqvists diagram på 3 forskjellige sett med stråleindusert hudskade. Endepunktene var svakt og sterkt huderytem, samt hudtoleranse. Cohen holdt fast ved Strandqvists vinkelkoeffisient for kurasjon av hudkarsinom (0.22), men fant at isoeffektkurvene for huderytem og hudtoleranse var brattere. De to sist nevnte var parallelle med vinkelkoeffisient 0.33. Cohen oppfattet forskjellen som reell og signifikant. På grunn av forskjellig tolkning av tid for én fraksjon, var imidlertid forskjellen et artefakt. Cohen hadde nemlig definert tid for behandling numerisk lik antall fraksjoner, da blir tid for en enkelt fraksjon lik 1, mot Strandqvists 0.35 (1). 

I 1969 introduserte Ellis NSD (Nominal Standard Dose)- formelen (5). Ellis tok utgangspunkt i Strandqvists og Cohens isoeffektkurver for hud. Strandqvists betraktninger var basert på total dose og behandlingstid. Ellis ønsket i tillegg å inkludere effekten av antall fraksjoner. Fowler hadde nemlig vist at antall fraksjoner (N) var viktigere enn total behandlingstid (T) (6). At isoeffektkurvene for varierende grad av hudskade var parallelle tok Ellis til inntekt for at de til grunn liggende mekanismer for skade og reparasjon var de samme: celleskade/- død, intracellulær reparasjon av subletal skade og homeostatisk (ekstracellulær) kontrollert reparasjon. Den ekstracellulære reparasjon antok han involverte bl.a. immunologiske og hormonelle mekanismer, samt histiocyttmigrasjon. Den stimuleres kort tid etter stråleskaden og varer i lengere tid enn den intracellulære reparasjon som normalt skjer i løpet av timer. 

Forskjellen i vinkelkoeffisient mellom isoeffektkurvene for hudskade og kurasjon av hudkarsinom antok han at skyldtes at karsinomcellene hadde mindre evne til restitusjon enn hudvevet. Ellis tolkning var at kreftvevet i motsetning til hudvevet ikke var underlagt homeostatisk kontroll. Karsinomcellene var bare gjenstand for intracellulær reparasjon, og stråleeffekten derfor bare avhengig av antall fraksjoner og deres størrelse. Stråleeffekten i hud var i tillegg avhengig av total behandlingstid. Det satte Ellis i stand til å skille fraksjoneringsfaktoren fra tidsfaktoren, idet han antok at differansen mellom de to vinkelkoeffisienter (0.11) representerte vinkelkoeffisienten for den tidsavhengige (homeostatisk regulerte) restitusjon av normalvev, mens vinkelkoeffisienten 0.24 representerte effekten av fraksjonering. Ellis foreslo følgende formel for stråleeffekt i normalvev: 

Total dose = NSD N^0.24 T^0.11

Vi ser at formelen likner Strandqvists formel, men at den i tillegg inneholder et fraksjoneringavhengig ledd. Ellis presiserte at NSD-formelen gjaldt for sene effekter i hud i overenstemmelse med at hudnekrose var basis for formelen, og at formelen bare var gyldig for hudtoleransegrensen. NSD-verdien er altså en tallverdi for stråletoleranse i hud og underhud, med målenhet «ret» (rad equivalent therapy). Ellis’ hypotese om at kreftvevet ikke er underlagt homeostatisk kontroll, eller hva man ønsker å kalle det, har i ettertid vist seg ikke å være riktig. Akselerert repopulasjon under strålebehandling ble dokumentert av Withers og medarbeidere i 1988 (7). Det er jo nettopp dette som er bakgrunnen for å akselerere strålebehandling. 

NSD-formelen fikk betydelige kliniske konsekvenser. En av grunnene var at det åpnet for muligheten til å gi færre enn 5 fraksjoner i uken, med de klare driftsmessige fordeler det hadde. Enkelte steder ble dette anvendt i sin ytterste konsekvens, hvilket ofte resulterte i meget uheldige bivirkninger. Det var også noe av bakgrunnen for den såkalte stråleskandalen ved Radiumhospitalet hvor man fra 1. oktober 1975 tok i bruk et nytt fraksjoneringsmønster for postoperativ bestråling ved brystkreft: 4.3 Gy x 10, med 2 fraksjoner per uke. I 1985 ble det rapportert flere pasienter med senskader og denne måten å fraksjonere på ble avviklet året etter. Dette resulterte i en erstatning til overlevende pasienter av en størrelsesorden på 85 millioner kroner. 

Ovennevnte fraksjoneringsmønster var ment å erstatte 2.0 Gy x 25. Med utgangspunkt i NSD-formelverket så vil 4.3 Gy regimet gi en 5 % høyere «ret»-verdi enn 2.0 Gy regimet. Ved å anvende LQ-modellen (FDF metoden*) med et α/β ratio på 10 kommer man omtrent tilsvarende ut, 2.5 % høyere «total effekt» for 4.3 Gy regimet. Hvis man derimot anvender et α/β ratio som reflekterer senskade, f.eks. 3, så vil «total effekt» for 4.3 Gy regimet være 25-26 % høyere enn for 2.0 Gy regimet.

En annen ulempe ved NSD-formelen var at flere senere publikasjoner ikke anga fraksjoneringsmønster, kun antall «ret». Det vanskeliggjorde sammenlikning av studier. 

NSD-formelen hadde sin klare begrensning ved at den utelukkende gjaldt for hudtoleransegrensen. Det var i tillegg behov for et formelapparat som anga bindevevskade under toleransenivå: TDF (Time, Dose, Fractionation) (8) og CRE (Cummulative Radiation Effect) (9) formelverkene kan begge sees som generaliseringer av Ellis formel, men som i motsetning til denne også gjaldt for dosenivåer under toleransegrensen. Det var en utbredt misforståelse at CRE-formelen anga strålebiologisk effekt på tumorvev. I likhet med NSD-formelen refererte den til hud- og underhudsvev. 

CRE-formelverket har vært underkastet en rekke kliniske tester. De mest omfattende undersøkelser ble gjort av Turesson og medarbeidere i Gøteborg. De fant det motsatte av hva Ellis antok: CRE-formelverket ga en god beskrivelse av de akutte strålereaktive forandringer, men en dårlig beskrivelse av senskader ved fraksjoner over 2 Gy. Resultatet er nedfelt i Ingela Turessons doktorgrad av 1978: Fractionation and Dose Rate in Radiotherapy, An Experimental and Clinical Study of Cumulative Radiation Effect. (Figur 3). 

Da Strandqvist plottet sine data i et dobbelt logaritmisk diagram ble isoeffekt kurvene rette. Det var forutsetningen for at han kunne utlede formelen D = A x T ^0.22 (1). Strandqvist hadde imidlertid relativt få målepunkter, så statistikken var dårlig. I ettertid viste Fowler at isoeffektkurvene var krumme (6). Det betyr at Strandqvists potensformel ikke holder matematisk. I tillegg, som nevnt tidligere var forskjellen i vinkelkoeffisienter mellom hudvev og svulstvev et artefakt. Altså faller Strandqvists så vel som Ellis’ formel «i fisk». Det samme gjelder CRE og TDF som begge var avledet av Strandqvists/Ellis formel.

Tittelen på Ellis sin publikasjon var: «Dose, time and fractionation: A clinical hypothesis». En hypotese er en gjetning, antagelse eller forklaring som synes rimelig ut fra foreliggende kunnskap, og som man forsøker å avkrefte eller bekrefte. Slik sett har jo Ellis sitt på det tørre. Hypotesen ble imidlertid avkreftet. 

Olav Dahl, professor og tidligere avdelingsoverlege på Avdeling for kreftbehandling og medisinsk fysikk, Haukeland Universitetssykehus, fortalte meg at han en gang traff Ellis på et ESTRO møte i Wien. Ellis viste han da et innsøkk i pannen hvor han hadde bestrålt seg selv for å vise at huden tålte 1700 ret beregnet med NSD. Han var stolt over at huden hadde holdt som forutsagt, men det var total atrofi av underhud og huden lå helt ned til periost (Figur 4). 

Til orientering, vanlig fraksjonering for BCC med feltstørrelse mindre enn 3 cm er 3 Gy x 17. Dette svarer til 1736 ret og er et regime som vanligvis tolereres godt. Husk at frem til 1975 var enhet for dose rad = 1/100 Gy (1). 

Frank Ellis har vært mentor for mang en strålebiolog/onkolog. Jeg skal bare nevne de to mest kjente. Eric J Hall (Colombia University, NY) tjenestegjorde under Ellis i Oxford i 13 år. I utgangspunktet var han medisinsk fysiker, men gjennomgikk, som han selv sier, en metamorfose til strålebiolog i denne perioden. Hall er for oss onkologer mest kjent som forfatter av boken «Radiobiology for the Radiologist». Første utgave kom i 1973 og var dedikert Frank Ellis, Laszlo Lajtha og Ray Oliver, hans mentorer ved Oxford som først introduserte han for radiobiologi (10, 11, Figur 5) 

Dernest Herman D Suit ved Harvard Medical School, Massachusetts General Hospital, Boston (Figur 6). Han tilbrakte 4 år hos Ellis i Oxford tidlig på 50-tallet. Suit har vært en av de fremste talsmenn for protonbestråling (12). Jeg hadde gleden av å dele «chair» med Suit ved «1st Scandinavian Symposium on Radiation Oncology», Rosendal mai 1997. Han var en hyggelig mann med interesse for fotografiets historie. Han hadde sogar besøkt Preus museum i Horten, Det nasjonale fotomuseet i Norge. 

Det var på møtet i Rosendal at Rolf Widerøe skulle tas inn i varmen og hedres, han var som kjent lite populær i Norge pga. hans gjøren og laden under krigen (13). Professor Tor Brustad ved Radiumhospitalet hadde tatt initiativ til dette (14). Widerøe gikk imidlertid ut av tiden i oktober 1996, men hans kone og sønn til stede på møtet. 

Professor Brustad tok også initiativ til opprettelsen av Widerøe-prisen. Denne prisen tildeles en vitenskapsmann som har hatt stor betydning for utvikling av strålebehandling ved kreft. Meg bekjent er den bare blitt tildelt 2 stykker: Anders Brahme (Stockholm) i 1998 (15) og Søren Bentzen (Århus/Baltimore)) i 2006. Prisen består bl.a. av en liten skulptur av Sarepta med sin krukke som uttrykk for mottakeren som en utømmelig kilde av ideer. 

Frank Ellis døde i 2006, vel 100 år gammel. Figur 7 viser Ellis blant venner på sin 100 års dag.

(*) FDF fractionation – dosage factor: Den biologiske effekt av fraksjonert behandling kan kvantiteres ved hjelp av to faktorer: fraksjoneringsfaktoren = α/β + d og doseringsfaktoren = D = N x d. Da vil den totale effekt (TE) av en dose D gitt med N fraksjoner være TE = (α/β + d) x (N x d) (16)

Referanser:

(1) Evensen JF: Magnus Strandqvist og hans fraksjoneringsdiagram. Onkonytt 2020; No. 2: 74-77.

(2) Bjerke H: 100 år med radiumbehandling mot kreft. Onkonytt 2012; 2: 10-13

(3) Henriksen T: Lungenes rensesystem og radondoser. Fra Fysikkens Verden 2014; Nr. 4: 110-117

(4) Cohen L: Clinical radiation dosage, part II. Br J Radiol 1949; 22: 706-13

(5) Ellis F: Dose, time and fractionation: A clinical hypothesis. Clin Radiol 1969; 20: 1-7

(6) Fowler JF: Review: Total dose in fracionated radiotherapy – implication of new radiobiological data. Int J Radiat Biology 1984; 46: 103-120

(7) H. R. Withers, J. M. G. Taylor & B. Maciejewski: The hazard of accelerated tumor clonogen repopulation during radiotherapy. Acta Oncologica 1988; 27: 131-146

(8) OrtonCG, Ellis F. A simplification in the use of NSD concept in practical radiotherapy. Brit, J, Radiol 1971; 46: 529-537

(9) Kirk J, Gray W M, Watson E R. Cummulativ radiation effect. Part I: Fractionated treatment regimens. Clin. Radiol. 1971; 22: 145-155

(10) Hall EJ: Radiobiology for the radiologist. Harper & Row, Publishers, Hagerstown, Maryland 1973

(11) Suit HD, Hall EJ: Dedication to Frank Ellis. Int J Radiation Oncology Biol Phys 1991; 21: 1399-1401

(12) Evensen JF: Protonterapi. BestPractice 2011; januar: 8-11

(13) Evensen JF: Rolf Widerøe: Ringenes herre. Fra Fysikkens Verden 2016; Nr. 2: 54-58

(14) Brustad T: Rolf Widerøe: Why is the Originator of the Science of Particle Accelerators so Neglected, Particularly in his Home Country? Acta Oncologica 1998; 37: 603-614

(15) Brahme A: Aspects on the Developement of Radiation Therapy and Radiation Biology Since the Early Work of Rolf Widerøe. Acta Oncologica 1998; 37: 593-602

(16) Thames HD, Hendry JH: Fractionation in radiotherapy. Taylor & Francis, London – New York – Philadelphia 19