Er transfusjon eller erytropoiese-stimulerende medikamenter indisert ved anemi ved radikal strålebehandling?

Introduksjon

Korreksjon av anemi hos kreftpasienter under radikal strålebehandling har i lengre tid blitt foreslått som et aktuelt behandlingsalternativ for å forbedre stråle­respons og overlevelse. Slik situasjonen er i dag, varierer transfusjonspraksis til dels betydelig mellom ulike behandlingsmiljøer. I denne artikkelen ser vi nærmere på hvordan anemi påvirker utfallet hos pasienter som gjennomgår kurativ strålebehandling og hva oppdaterte retningslinjer anbefaler av anemi­korrigerende tiltak i en slik setting. Skal vi transfundere i ­fravær av symptomer hvis hemoglobin (Hb) er under et visst nivå? Er erytropoiese-stimulerende medikamenter et alternativ og i så fall for hvem?

Anemi hos kreftpasienter

Anemi er utbredt assosiert med kreftsykdom og -behandling. Rundt regnet halvparten av kreftpasienter under pågående behandling har en hemo­globinkonsentrasjon under normalområdet. Forekomsten av anemi øker med bruk av kjemoterapi, immunterapi, hormonbehandling og strålebehandling. Anemi er assosiert med redusert livskvalitet og overlevelse ved mange kreftformer [1, 2, 3, 4]. En studie gjennomført av Cella undersøkte ­konsekvensen av anemi på livskvaliteten til kreftpasienter. Studien avdekket at pasienter med hemoglobinverdier >12 g/dL opplevde betydelig mindre tretthet, færre anemisymptomer, bedre fysisk og funksjonelt velvære og generelt høyere livskvalitet enn pasienter med hemoglobin <12 g/dL.

Anemi og tumorhypoksi under strålebehandling

Ved flere krefttyper er det vist at pasienter med lave hemoglobin­verdier (< 10-13 g/dL) har signifikant dårligere lokoregional kontroll og overlevelse etter strålebehandling enn pasienter med normale verdier [1, 5, 6, 7, 8]. En del av forklaringen på denne negative prognostiske effekten av anemi er assosiasjonen med tumor­hypoksi. Når en svulst vokser, vokser den raskt ut av blodtilførselen, og etterlater deler av svulsten med områder hvor oksygenkonsentrasjonen er betydelig lavere enn i friskt vev. Tumorhypoksi kan bidra til endret celleatferd i retning av økt angiogenese, migrasjon og metastasering og medfører samtidig manglende (re)oksygenering og mindre dannelse av frie radikaler i det strålebehandlede vevet, noe som er knyttet til økt stråleresistens [9, 10, 11, 12]. Siden anemi er en sterkt medvirkende årsak til tumorhypoksi, er det nærliggende å tenke at optimalisering av Hb-nivået under strålebehandling kan bidra til bedre strålerespons.

De fleste studier som har undersøkt påvirkningen av anemi på behandlingsresultatet har fokusert på Hb-nivået før behandlingsstart. Samtidig har enkelte studier vist at Hb-nivået under og ved slutten av strålebehandlingen kan være vel så viktig som nivået før oppstart [13, 14, 15, 16, 17, 18]. Wagner og medarbeidere gjorde en liten fase II-studie der 43 pasienter med avansert hode-halskreft ble behandlet med preoperativ radiokjemoterapi før planlagt kirurgi som involverte tumorreseksjon og halsdisseksjon [19]. Radiokjemoterapi ga anemi hos en høy andel av pasientene, og Hb-nivået ved slutten av radiokjemoterapi (Hb > 11.5 g/dl vs < 11.5 g/dl) var en signifikant prognostisk ­faktor for lokal kontroll og overlevelse.

Disse dataene har beredt grunnen for eksperimentelle forsøk på å forebygge og/eller korrigere anemi under stråle­behandling, særlig hos pasienter i kurativ setting.

Blodtransfusjon hos ­pasienter som ­gjennomgår kurativ stråle­behandling 

Transfusjon av røde blodlegemer er en rask og vanligvis effektiv måte å øke hemoglobinnivået på og gir ofte god lindring av anemirelaterte symptomer hos kreftpasienter. Spørsmålet om transfusjon også kan bedre lokal tumorkontroll og overlevelse etter radikal strålebehandling har blitt diskutert i lengre tid [29]. To danske randomiserte studier, DAHANCA 5 og 7, som totalt inkluderte nesten 1200 pasienter med hode-/halskreft av type plateepitelcarcinom, subrandomiserte 465 pasienter med lave hemoglobinverdier før strålebehandling (kvinner Hb <13 g/dl; menn Hb <14,5 g/dl) til transfusjon eller ikke transfusjon [20]. Begge studiene hadde andre primære målsettinger; DAHANCA 5 skulle kartlegge nytten av nimorazol som radiosensitizer mens DAHANCA 7 skulle undersøke fordeler og ulemper ved akselerert stråle­behandling. Transfusjon ble gitt med konsentrerte røde blodlegemer for å oppnå “høye verdier” av hemoglobin. Pasientgruppen med lav Hb før stråle­behandling hadde signifikant dårligere lokoregional sykdoms­kontroll (Hazard Ratio (HR) 0.83, 0.70-0.98], p=0.03) og kortere totaloverlevelse (HR 0.77, [0.67-0.89], p=0.0004) sammen­liknet med gruppen med normal Hb. Transfusjon forbedret imidlertid ikke behandlingsresultatet for lokoregional kontroll, sykdomsspesifikk eller total­overlevelse i pasient­gruppen med lavt hemoglobin.

Utover disse er det en mangel på prospektive komparative studier som undersøker nytten av transfusjon i forbindelse med radikal stråle­behandling. En østerriksk retrospektiv studie av pasienter med cervixcancer som gjennomgikk kurativt rettet stråle­behandling, analyserte effekten av blodtransfusjon ved hemoglobin < 11.0 g/dL [21]. Studien fant at anemi generelt var en negativ prognostisk faktor med hensyn til lokal sykdomskontroll og overlevelse og at pasienter som ikke responderte med Hb-stigning etter transfusjon hadde signifikant dårligere prognose. Pasienter som i utgangspunktet var anemiske, men fikk sin Hb-verdi korrigert som følge av transfusjon hadde tilsvarende sykdomsspesifikk-overlevelse som ikke-anemiske pasienter, men totalt sett var effekten av transfusjon skuffende liten. En canadisk retrospektiv analyse av radikalt strålebehandlede pasienter med cervixcancer fant at gjennomsnittlig ukentlig nadir Hb under strålebehandling (Hb > 12 g/dL vs Hb < 12 g/dL) var signifikant korrelert til lokal kontroll og overlevelse, og at dette var uavhengig av om Hb-verdien var spontan eller oppnådd via transfusjon [22]. Ut ifra dette konkluderte forfatterne med at transfusjon virker å kunne motvirke den negative prognostiske effekten av anemi for denne pasientgruppen. 

En systematisk oversiktsartikkel fra 2022 oppsummerer at det samlet sett foreligger lite høykvalitetsdata for å guide klinisk praksis og etablere klare transfusjonsgrenser for kreftpasienter under strålebehandling [12]. Det ­finnes ingen overbevisende evidens for at transfusjon før og under radikal strålebehandling bedrer sykdoms­utfall inklusive lokal tumorkontroll og overlevelse. Man kan således argumentere for at konvensjonelle transfusjonsgrenser ut ifra et indremedisinsk perspektiv samt pasientens eventuelle symptomer på anemi bør være retningsgivende for transfusjons­praksis. Ved symptomgivende anemi vil det ofte være god indikasjon for blodtransfusjon, både for å bedre pasientenes livskvalitet og for å sikre at de klarer å gjennomføre potensielt kurativ behandling på en tilfredsstillende måte.

Bruk av erytropoietin (EPO) hos kreftpasienter 

Selv om blodtransfusjon er den raskeste måten å korrigere lave Hb-nivåer på, er effekten forbigående og behandlingen assosiert med potensielle komplikasjoner slik som transfusjonsreaksjoner, overføring av infeksiøse agens, volumoverbelastning og hyperkalemi. På 1990-tallet ble rekombinant erytropoietin lansert som en alternativ behandlings­metode for kreft-assosiert anemi [24]. Erytropoietin er et glykokprotein­hormon som hovedsakelig syntetiseres i nyrene og som stimulerer produksjonen av erytrocytter [25]. Flere typer rekombinant humant erytropoietin er nå tilgjengelig, inklusive epoetin og darbepoetin alfa. Erytropoietin gir en langsom, men mer langvarig effekt på hemoglobinnivået, og bruk av erytropoietin er vist å redusere behovet for transfusjon av røde blodlegemer og bedre den hematologiske responsen hos kreftpasienter. 

Utover 2000-tallet begynte det imidler­tid å komme rapporter om mulig økt dødelighet hos kreftpasienter etter behandling med erytropoiese-stimulerende midler. I 2003 publiserte Henke og medarbeidere (26) resultater fra en randomisert, placebokontrollert studie hvor man hadde undersøkt effekten av stråleterapi +/- erytropoietin hos pasienter med plate­epitelkarsinom i hode/hals-regionen. Gruppen som fikk erytropoietin hadde signifikant høyere Hb-verdier, men kortere progresjonsfri overlevelse og totaloverlevelse enn placebo­gruppen. Ved nærmere undersøkelse fant man at overlevelsen var dårligere hos pasienter som fikk erytropoietin og hadde kreftceller som uttrykte erytropoietin-reseptorer, mens erytropoietin ikke påvirket utfallet negativt hos pasientene uten uttrykk av erytropoietin-reseptorer.

DAHANCA 10-studien randomiserte danske og norske pasienter med plate­epitelcarcinom i hode/hals-regionen og lavt hemoglobin til akselerert strålebehandling med eller uten darbepoetin alfa (27). Etter at en planlagt interim-analyse viste dårligere utfall hos gruppen som fikk darbepoetin alfa, ble studien stoppet for videre inklusjon i oktober 2006.  Studien ble oppsummert i 2013 hvor 513 pasienter med en median observasjonstid på 103 måneder ble evaluert. Darbepoetin alfa medførte Hb-stigning til ønsket nivå hos 81% av pasientene, men resulterte i signifikant dårligere lokal sykdomskontroll (HR: 1.53 [1.16-2.02]), event-free overlevelse (HR: 1.36 [1.09-1.69]) og totaloverlevelse (HR: 1.30 [1.02-1.64]). Også en studie som undersøkte bruk av erytropoietin hos brystkreftpasienter under palliativ behandling med kjemoterapi fant en mulig negativ effekt på overlevelse [28]. 

Flere systematiske oversikter og metaanalyser har forsøkt å oppsummere fordeler og ulemper ved erytropoiese -stimulerende midler hos kreft­pasienter. En Cochrane-oversiktsartikkel fra 2012 konkluderte med at bruk av EPO-likende derivater ga redusert behov for blodtransfusjon og mulig noe bedring av livskvalitet, men samtidig økt risiko for venøs tromboembolisme (relativ risiko (RR) 1.52 [1.34-1.74]) og hypertensjon [25].  Det ble videre beskrevet sterk evidens for at erytropoiese-stimulerende midler øker dødeligheten under pågående behandling (HR 1.17, [1.06-1.29] og moderat evidens for lett økt total­dødelighet (HR 1.05 [1.00-1.11]. Når analysen ble begrenset til studier av pasienter under kjemoterapi, var det imidlertid bare en ikke-signifikant trend i retning av økt mortalitet. Metaanalyser som har undersøkt om EPO og liknende derivater direkte øker risikoen for tumorvekst/-progresjon, har ikke funnet holdepunkter for dette, med et mulig unntak ved høye Hb-verdier (>13 g/dL) [30].

«Det er et stort behov for nye prospektive studier og retningslinjer som undersøker nytten av transfusjon og EPO»

Retningslinjer og ­anbefalinger fra ­ekspertgrupper

European Medicines Agency (EMA), 2008:

• Blodtransfusjoner bør foretrekkes fremfor erytropoiese-stimulerende midler hos anemiske kreftpasienter med lang forventet levetid.

American Society of Clinical ­Oncology (ASCO), 2019:

• ­Erytropoiese-stimulerende midler kan tilbys pasienter med kjemoterapi-assosiert anemi som er under palliativ behandling og har Hb < 10 g/dL. Erytropoietin og liknende derivater skal ikke gis til pasienter med kjemo­terapi-assosiert anemi som er under kurativ behandling og bør som hovedregel ikke gis til kreftpasienter ved anemi som ikke er relatert til kjemoterapi (med visse unntak for myelodys­plastiske ­syndromer og pasienter med ­nyresvikt) (31).

National Comprehensive Cancer Network (NCCN), 2023: (32). 

• Transfusjon: Avgjørelsen om å gi erytrocytt-transfusjon til kreftpasienter bør ikke baseres på en bestemt Hb-grense, men vurderes individuelt ut ifra en avveining mellom risiko og fordeler ved transfusjon i det enkelte tilfelle. Det anbefales å operere med tre kategorier av kreftpasienter: 

1. Asymptomatiske pasienter uten signifikant komorbiditet: tilstrekkelig med observasjon/monitorering.
2. a) Høy-risiko pasienter; progressivt fall i Hb med nylig intensiv kjemoterapi eller strålebehandling eller
   b) asymptomatiske pasienter med signifikant komorbiditet (hjertesykdom, kronisk lungesykdom, cerebrovaskulær sykdom): transfusjon kan vurderes.
3. Pasienter med symptom­givende anemi (vedvarende takykardi, takypnoe, brystsmerter, anstrengelses­dyspnoe, synkope eller uttalt fatigue): transfusjon bør utføres.

• Erytropoiese-stimulerende midler: Aktuelt hos anemiske kreftpasienter dersom a) kronisk nyresykdom eller b) kjemoterapiindusert anemi uten andre korrigerbare årsaker i palliativ setting.
  Anbefales ikke til kreftpasienter som ikke får myelosuppressiv kjemoterapi eller som er under behandling med kurativ intensjon.

UpToDate (oppdatert 2022): 

• Transfusjon: Kreftpasienter som er under kurativ behandling bør transfunderes tilsvarende andre medisinske pasienter med trans­fusjon ved symptomer og ved Hb <7-8 g/dL i fravær av symptomer og annen betydelig komorbiditet [33].  Transfusjon anbefales fremfor erytropoiese-stimulerende midler ved behov for rask korreksjon av Hb-nivå (innen 2 uker) og hos pasienter med økt risiko for tromboemboli eller ukontrollert hypertensjon.
• Erytropoiese-stimulerende midler: Denne type medikamenter bør forbeholdes kreftpasienter som har symptomatisk, kjemoterapi-assosiert anemi, Hb < 10 g/dL, ingen andre korrigerbare ­årsaker til anemi og ingen kontra­indikasjoner [34]. Det foreligger ikke tilstrekkelig evidens for et absolutt skille mellom pasienter som får behandling med kurativ og ­palliativ intensjon.

Oppsummering

Anemi forekommer hyppig hos kreftpasienter som gjennomgår radikal strålebehandling og er assosiert med dårligere lokoregional sykdoms­kontroll og overlevelse etter behandlingen. På nåværende tidspunkt foreligger imidlertid ingen konklusiv evidens for at transfusjon utenom konvensjonelle transfusjonsgrenser bedrer sykdomsutfall hos disse pasientene. Det er et stort behov for nye prospektive studier som undersøker nytten av transfusjon i en slik setting. Ved symptomgivende anemi vil det ofte være fornuftig å tilby blodtransfusjon, både for å bedre livskvalitet og for å sikre gjennomføring av potensielt kurativ behandling på en tilfredsstillende måte. Erytropoiese-stimulerende medikamenter anbefales ikke til anemiske kreftpasienter under radikal strålebehandling.

---

Referanser: 

1. Prosnitz RG, Yao B, Farrell CL, Clough R, Brizel DM. Pretreatment anemia is correlated with the reduced effectiveness of radiation and concurrent chemotherapy in advanced head and neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 Mar 15;61(4):1087-95. doi: 10.1016/j.ijrobp.2004.07.710

2. R.T. Means, S. Krantz, Progress in understanding the pathogenesis of anemia of chronic disease Blood, 80 (1992), pp. 1639-1647

3. L.B. Harrison, M. Chadha, R.J. Hill, et al. Impact of tumor hypoxia and anemia on radiation therapy outcomes

4. W.R. Lee, B. Berkey, V. Marcial, et al. Anemia is associated with decreased survival and increased locoregional failure in patients with locally advanced head and neck carcinoma: A secondary analysis of RTOG 85-27

5. L.B. Harrison, D. Shasha, C. White, B. Ramdeen Radiotherapy-associated anemia: The scope of the problem. Oncologist, 5 (2000), pp. 1-7

6. Hansen HS, Overgaard J, Jørgensen K. DAHANCA – 20 års samarbejde. Ugeskr læger 1998;160:8216.

7. M. Grogan, G.M. Thomas, I. Melamed, et al. The importance of hemoglobin levels during radiotherapy for carcinoma of the cervix, 86 (1999), pp. 1528-1536

8. Logsdon MD, Eifel PJ. FIGO IIIB squamous cell carcinoma of the cervix: an analysis of prognostic factors emphasizing the balance between external beam and intracavitary radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;43:763–75.

9. Gilkes DM, Semenza GL, Wirtz D (June 2014). “Hypoxia and the extracellular matrix: drivers of tumour metastasis”. Nature Reviews. Cancer. 14 (6): 430–9. doi:10.1038/nrc3726. PMC 4283800. PMID 24827502.

10.Spill F, Reynolds DS, Kamm RD, Zaman MH (August 2016). “Impact of the physical microenvironment on tumor progression and metastasis”. Current Opinion in Biotechnology. 40: 41–48.

11. S.L. Green, A.J. Giaccia Tumor hypoxia and the cell cycle: Implications for malignant progression and response to therapy. Cancer J Sci Am, 4 (1998), pp. 218-223

12. Deschner M, Vasanthamohan L, Zayed S, Lazo-Langner A, Palma D, D’Souza D, Omar Gilani S, Gabriel Boldt R, Solh Z. The impact of red blood cell transfusion on mortality and treatment efficacy in patients treated with radiation: A systematic review. Clin Transl Radiat Oncol. 2021 Dec 16;33:23-29. doi: 10.1016/j.ctro.2021.12.002.

13. Dunst J, Kuhnt T, Pelz T, et al. Anemia in cervical cancers: patterns of relapse and association with tumor hypoxia and angiogenesis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;56:778–87.

14. Grogan M, Thomas GM, Melamed I, et al. The importance of maintaining high hemoglobin levels during radiation treatment of carcinoma of the cervix. Cancer 1999;86:1531–6.

15. Munstedt K, Volzing M, Georgi R von. Hemoglobin levels during radiation therapy and their influence on local control and survival of patients with endometrial carcinoma. Oncol Rep 2004;11:711–7.

16. Tarnawski R, Skladowski K, Maciejewski B. Prognostic value of hemoglobin concentration in radiotherapy for cancer of the supraglottic larynx. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;38:1007–11.

17. Van Acht MJ, Hermans J, Boks DE, et al. The prognostic value of hemoglobin and a decrease in hemoglobin during radiotherapy in laryngeal carcinoma. Radiother Oncol 1992;23:229–35.

18. Dunst J, Kuhnt T, Pelz T, et al. Anemia in cervical cancers: patterns of relapse and association with tumor hypoxia and angiogenesis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;56:778–87.

19. Wagner W, Hermann R, Hartlapp J, et al. Prognostic value of hemoglobin concentrations in patients with advanced head and neck cancer treated with combined radio-chemotherapy and surgery. Strahlenther Onkol 2000; 176:73–80.

20. Hoff CM, Lassen P, Eriksen JG, et al. Does transfusion improve the outcome for HNSCC patients treated with radiotherapy? – results from the randomized DAHANCA 5 and 7 trials. Acta Oncol 2011;50:1006–14.

21. K.S. Kapp, J. Poschauko, E. Geyer, et al. Evaluation of the effect of routine packed red blood cell transfusion in anemic cervix cancer patients treated with radical radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 54 (2002), pp. 58-66

22. M. Grogan, G.M. Thomas, I. Melamed, et al. The importance of hemoglobin levels during radiotherapy for carcinoma of the cervix, 86 (1999), pp. 1528-1536

24. Wisløff F. Epoetin i kreftbehandling – er spillet slutt? Tidsskriftet Nor Lægeforen 2007 (18), s.127

25.Tonia T, Mettler A, Robert N, et al. Erythropoietin or darbepoetin for patients with cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 12. DOI: 10.1002/14651858.CD003407.

26. Henke M, Laszig R, Rube C et al. Erythropoietin to treat head and neck cancer patients with anaemia undergoing radiotherapy: randomised, double-blind, placebo- controlled trial. Lancet 2003; 362:1255-60.

27. Overgaard J, Hoff CM, Hansen HS, Specht L, Overgaard M, Lassen P, Andersen E, Johansen J, Andersen LJ, Evensen JF, Alsner J, Grau C. DAHANCA 10 – Effect of darbepoetin alfa and radiotherapy in the treatment of squamous cell carcinoma of the head and neck. A multicenter, open-label, randomized, phase 3 trial by the Danish head and neck cancer group. Radiother Oncol. 2018 Apr;127(1):12-19. doi: 10.1016/j.radonc.2018.02.018. 

28. Leyland-Jones B, and BEST Investigators and Study Group. Breast cancer trial with erythropoietin terminated unexpectedly. Lancet Oncol 2004;5:206–7.

30. Loprinzi CL, Patnaik MM: Role of erythropoiesis-stimulating agents in the treatment of anemia in patients with cancer. I: UpToDate, Drews RE (Red), Waltham, MA.

31. Management of Cancer-Associated Anemia With Erythropoiesis-Stimulating Agents: ASCO/ASH Clinical Practice Guideline Update. Bohlius J, Bohlke K, Castelli R, et al. J Clin Oncol. 2019;37(15):1336. 

32. National Comprehensive Cancer Network, https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=3&id=1493 (hentet 08.Mai, 2023)

33. Carson JL, Kleinman S: Indications and hemoglobin thresholds for red blood cell transfusion in the adult. I: UpToDate, Post TW (Red), Waltham, MA