«Cisplatin-sommeren» ved Radiumhospitalet 1978

Av Olbjørn Klepp, klinisk gammelonkolog, prof emeritus

---

Et dramatisk paradigmeskifte innen (testikkel-) kreft-behandlingen i Norge 

Testikkelkreft var en hyppig dødsårsak for unge, norske menn

Gjennom 1960-og 70-tallet var antall tilfeller av testikkelkreft sterkt stigende i Norge, både på grunn av biologisk betinget insidensøkning av (fortsatt) ukjent årsak, og det sterkt økende antall unge menn som følge av baby-boomingen i etterkrigsårene. Litt over halvparten døde av sykdommen, oftest få år etter diagnosen. Non-seminom, med median-alder for debut omkring 25 år, hadde spesielt alvorlig prognose. Testikkelkreft var faktisk den somatiske sykdomsdiagnose som hyppigst/minst sjelden var anført som dødsårsak hos norske menn mellom 18 og 30 år på den tiden.

Gjennom hele 1970-tallet fikk de fleste (90 %) norske menn med testikkelkreft behandling ved Radiumhospitalet. Bakgrunnen var utstrakt bruk av profylaktisk og salvage stråleterapi med høyvoltutstyr, samt etter hvert noe bruk av den tids kjemoterapi. Særlig ved rene seminomer kunne man se gode remisjoner ved cyklofosfamid, – bl.a. brukt for skrumpning av bestrålt volum ved de utbredte lymfeknutemetastaser man ofte så den gangen.

Etter hvert ble det dokumentert brukbar terapeutisk effekt (etter den tids målestokk..) av andre cytostatika ved germinalcellesvulster, -som metotrexat, actinomycin D, mitramycin, vinblastin, bleomycin, doxorubicin, både i monoterapi og i forskjellige kombinasjoner.  Så vidt jeg vet, var post partum choriocarcinom hos kvinner den første solide kreftsykdom som i enkelte tilfelle kunne varig kureres via kjemoterapi. I perioden medio 74 til medio-78 benyttet vi ved Radiumhospitalet en kombinasjon av Cosmegen (act D), Adriamycin (tidlig betegnelse for doxorubicin), Oncovin (vincristin) og Sendoxan (cyklofosfamid), med forkortelsen CAOS ved disseminert testiscancer. Dette regimet var for øvrig utprøvet som Cy-VA-Dact i internasjonale sarkom – miljøer.

Fase-II-resultater for 43 pasienter behandlet med dette kjemoterapi-regimet (O. Klepp et al, Cancer 1977 Aug; 40(2):638-46) var faktisk blant de responsdata for testiscancer (73% RR, 33% CR, stipulert 10 -15% kurasjonsrate) oppnådd før cisplatin – epoken. Publikasjonen var kanskje medvirkende til at Radiumhospitalet var blant de europeiske sentra som først fikk tilgang til cisplatin. Ellers var intensiv kombinasjon av vinblastin og kontinuerlig infusjon av bleomycin blant de mest effektive og brukte kjemoterapi-regimer internasjonalt ved testiscancer medio 1970-dekaden.

Cisplatin, -reddet av gongongen

Den tankevekkende bakgrunns-historien for cis-diamminedichloroplatinum II bør være kjent for alle onkologer. Man fant på slutten av 1960-tallet at likestrøm sendt gjennom cellekulturer hemmet celledelingen, og trodde først dette var en interessant effekt av elektron-strømmen som sådan. Videre forskning viste at platina-elektrodene avga cytotoksiske salter. Utprøving i dyreforsøk indikerte meget lovende effekt på aggressive svulster, men de første fase I og fase II forsøk hos kreftpasienter viste skuffende dårlig terapeutisk effekt og uttalte bivirkninger, spesielt nyre-toksisitet. Cisplatin var derfor i ferd med å bli skrotet som et av de mange lovende-i-dyreforsøk-men ubrukelig-som-kreftmedisin-hos-mennesker, som utprøvende onkologi er sørgelig full av.

I absolutt siste liten kom så fase-I resultater av cisplatin monoterapi gitt som sistelinje-behandling til unge menn med disseminert testiscancer. De unge menn hadde bedre toleranse for bivirkninger av cisplatin enn fragile, eldre pasienter med «vanlige, dødelige kreftsykdommer». Ni av 11 pasienter med testiscancer responderte, herav tre med CR. (Higby DJ et al, Cancer 33:1219-25, 1974). Cisplatin var ikke patentbeskyttet, og relativt enkelt å syntetisere. En rekke sentra «kastet seg rundt» med fase-I og fase II utprøving av cisplatin kombinert med andre cytostatika hos menn med avansert testiscancer.

Utover i 1976 publiserte flere grupper oppløftende resultater, før Larry Einhorn fikk ut sin første, og senere mest kjente fase II publikasjon med det som senere ble kalt «Enhorn-regimet», – kombinasjon av cisplatin, vinblastin og bleomycin, – primært kombinert med immunterapi med BCG scarifikasjon, som var på moten den gang. Han presenterte respons rate på 100 %, og 90 % komplett respons rate hos 20 evaluerbare pasienter (Einhorn LH, Donohue JP, J Urol. 1977 Jan; 117(1):65-9).

Einhorn hadde presentert preliminære data som foredrag /abstracts i 1975-76. Den første reaksjon (også hos undertegnede…) var selvsagt at «This is too good to be true..!». Ganske raskt så heldigvis erfarne klinikere at det hadde skjedd et stort gjennombrudd i kjemoterapi av solide svulster, riktignok for en tumorform med spesiell biologi. Resultatene var så åpenbart gode, at cisplatin som tillegg til andre cytostatika aldri gjennomgikk klassisk randomisert fase III utprøving, Vel og merke har senere utvikling av cisplatin-baserte kombinasjonsregimer i stor grad vært basert på fase III studier, – f eks hva gjelder antall kurer, og bruk av etoposid i stedet for vinblastin sammen med cisplatin og bleomycin. Og det hører med til historien, at nye fase II studier, med tilstrekkelig hydrering, viste bra terapeutisk effekt av cisplatin ved flere tumorformer man i første utprøvingsrunde hadde avskrevet som resistente.

Radiumhospitalet primo 1978

Vi forsto at cisplatin var et wonder drug ved testiscancer. Vi fikk entusiastisk støtte fra avdelingssjef professor Herman Høst for å ta det i bruk snarest mulig. Det var imidlertid frustrerende vanskelig å få tak i medikamentet i Europa. Cisplatin var ikke patentbeskyttet (utviklet i regi av National Cancer Institute (NCI), USA). Vi innledet forhandlinger med et polsk farmasifirma (bak Jernteppet, den gang..), som lovet å syntetisere medikamentet dersom vi donerte dem et halvt kg platina metall! Jeg tror faktisk at vi hadde fulgt opp dette, dersom vi ikke ettervinteren 1978 fikk lovnad om tilgang på cisplatin via NCI. I påvente av leveransen, som ble flere måneder forsinket, akkumulerte det seg over 20 unge menn med til dels hyperavansert testiscancer ved Radiumhspitalet, og som progredierte tross alle tilgjengelige knep.  Herunder total lungebestråling og alt annet vi i desperasjon og kreativitet kunne hente i bunnen av onkologiens verktøykasser. Vi sto formelt sett mye friere den gang enn under dagens strenge medisinske regelstyring. Og flere holdt seg så vidt i live, uker og måneder på overtid.

Disse unge menn, mange småbarns-foreldre, ble forståelig desperate i påvente av vidundermidlet alle håpet på. Jeg var ass overlege ved den nye sengepost 2C, som var spesialbygget for intensiv kjemoterapi. Vi fikk helhjertet støtte i arbeidet for å implementere cisplatin, fra avdelingsledelsen (Herman Høst og Arne Foss Abrahamsen), LIS-leger ( Stein Kvaløy, Steinar Aamdal og andre) og ikke minst engasjerte kreftsykepleiere ved sengeposten. Det gode renome Radiumhospitalet og professor Høst hadde internasjonalt, samt vårt medlemsskap i Early Clinical Trials Group i EORTC, var nok medvirkende til at vi kom høyt på prioriteringslisten for cisplatin.

Den første, etterlengtede cisplatin-pakke ankom sent på etter-middagen 16. mai 1978. Vi fant det ikke opportunt å starte de to første CVB-kurene før morgenen 18/5, – men så braket det virkelig løs. CVB-kurene krevde intensiv hydrering og løpende overvåking, var ekstremt emetogent (lenge før effektive antiemetika) og svært ressurskrevende å overvåke for leger og sykepleierne. På sensommeren 1978 hadde vi ansvaret for hele 36 unge menn med vital indikasjon for CVB kjemoterapi for avansert testiscancer, herav 28 med progresjon tross all annen, tidligere prøvet kjemoterapi.

Det ble en hypertravel, men også meget givende cisplatin-sommer på sengepost 2C i 1978. Dette var i Gode(?) Gamle Dager, da tjenesteplaner og overtids-føring i beste/verste fall var tentative. Vi opplevde at nesten alle pasienter med langtkommet testiscancer responderte, ofte med utrolig raske og primært gode remisjoner. Men også dramatiske komplikasjoner som pneumothorax eller fatal leverblødning, fordi det gikk hull på metastaser under nekrose. Samt selvsagt paralytisk ileus (vinblastin-indusert), bleomycin-lunger, sepsis, overhydrering/elektrolytt-forstyrrelser etc etc. I langt større grad enn nå, kunne vi ha pasientene hospitalisert i avdelingen også en tid mellom kurene.  Men det ble også en del dramatiske akutte, og iblant fatale bivirkninger etter hjemkomst til hjem og lokalsykehus, fra Lindesnes til Nordkapp.

Utover høsten-78 begynte også residivene å komme, først og fremst blant de 28 som hadde vært gjennom en rekke forskjellige regimer med kjemoterapi og stråleterapi før CVB. På lang sikt var det vel 8 av de 28 som ble varig kurert, Av de mange som fikk CVB som primær kjemoterapi, så vi etter hvert at majoriteten (70-80%) kunne helbredes, tross utbredt metastatisk sykdom.

Via Early Clinical Trials Group i EORTC var vi blant annet med på første internasjonale fase II-utprøving av etoposid monoterapi ved testiscancer, hos de som progredierte tross CVB. Etoposid erstattet som kjent senere vinblastin, til de mer effektive, og mindre toksiske BEP-kurer, som fortsatt er første linje standard kjemoterapi ved testiscancer.

Under et viktig europeisk møte omkring behandling av testiscancer i Lugano sommeren 1979, ble Sophie Fosså, Eva Cavallin Ståhl, Pelle Flodgren (Lund i Sverige) og undertegnede inspirert til å starte planlegging av det som senere ble svensk-norsk testiscancergruppe, SWENOTECA. Dette utviklet seg til et meget verdifullt faglig samarbeids-nettverk for testiscancer-ansvarlige onkologer og urologer i de to land. Klinisk og vitenskapelig fikk SWENOTECA svært positiv effekt, ikke minst i å samle pasient-materialer og multisenter-erfaring innen uro-onkologi under og etter den viktige overgangs-periode fra ekstrem sentralisering, til regionalisering og etter hvert fornuftig grad av spredning av onkologien i Norge. Ikke minst grunnet den iherdige forskningsmessige innsats fra Sophie Fosså, har norske studier omkring testiscancer gitt viktig impact også internasjonalt sett.

Clondyke-prisingen av kreftmedisiner ikke bærekraftig

Vi som fikk oppleve dette store fremskrittet innen kjemoterapi av en solid, aggressiv kreftsykdom sommeren -78, fikk en livslangt virkende infusjon av optimisme for onkologiens muligheter. Vi ser nå konturene av lignende kvantesprang ved nye, sofistikerte former for immunterapi og målretta kjemoterapi. Desto mer frustrerende må det være for dagens klinikere å ikke kunne ta veldokumenterte, lovende kreftbehandlinger i tidlig bruk, av rent økonomiske årsaker.

Det er inderlig å håpe at onkologer, offentlige helsemyndigheter og sykeforsikringsselskaper i Norden, Europa, Canada og USA skaper en felles front mot den Wild West råkapitalisme som nå preger farmasøytisk industri sin prising av nye kreftmedisiner. Alle innser at dagens prisnivå ikke er bærekraftig hverken for offentlig eller privat finansiert kreftbehandling.  Og at noe lavere, bærekraftig pristilbud til det enorme volum av kreftpasienter som kan og bør hjelpes, totalt sett vil gi industrien bedre refusjon av utviklingskostnader og et sikrere aksjeutbytte enn dagens Clondyke- filosofi om «grab it when you find it».

En viktig faktor bak den raske implementering av ressurskrevende kreftbehandling vi gjennomførte ved Radiumhospitalet cisplatin-sommeren 19878, var helhjertet entusiasme og støtte fra gode, klinisk orienterte og motiverte avdelingsledere. Som i større grad enn dagens norske helsesjefer hadde opprettholdt direkte pasient-kontakt og ansvar via poliklinikk-tjeneste og visitt-runder. Og derved med egne øyne og hjerter opplevde hvor mye forlenging av leve-utsikter og nytt potensiale for kurasjon betyr for våre medmennesker. Dagens bekymringsfulle blanding av sendrektig, tildels irrelevante beregning av QALY’s, foretatt av helse-økonomer uten hands-on erfaring med klinisk kreftforskning, rå-kapitalistisk prising fra industrien, boostet av MVA i Norge, samt skifte av hovedfokus til budsjett mer enn fag for de onkologer som avanserer lengst administrativt, gjør at cisplatin-sommeren 1978 nok vil fremtre som en nostalgisk skrøne for dagens kreftleger.