Brystkreftens historie

Erik Wist, leder NBCG

---

Opprinnelsen til ordet cancer krediteres oftest til den greske legen Hippokrates (460 -370 f. Kr.). Han brukte begrepene carcinos og carcinoma for å beskrive tumores og sår (ulcera). Disse ordene refererer seg til ordet for krabbe; sannsynligvis p.g.a. likhetene mellom en krabbe og de fingerlignende utløperne fra en cancer. Den romerske legen Celsus (25 f. Kr – 50 e. Kr) oversatte de greske begrepene til cancer som er det latinske ordet for krabbe. Galen (130 – 200 e. Kr) brukte ordet oncos – hevelse – for å beskrive tumores. Det er som kjent bakgrunnen for at spesialiteten heter onkologi.

Brystkreftens historie dateres langt tilbake. I hva som benevnes Edwin Smiths Papyrus og som er en kopi av en del av en egyptisk lærebok i traumatologi og som daterer seg tilbake til 3500 år f.Kr., finner man en beskrivelse av 8 tumores eller ulcera i bryst. Disse ble forsøkt fjernet ved kauterisering ved hjelp av et instrument man kalte «ilddrill». Men selv da var man innforstått med at dette ikke var noen god behandling. Men det var det man hadde.

Brystkreft beskrives i alle historiske epoker. Dette skyldes sikkert at brystkreft – spesielt i de senere stadier av sykdommen – presenterer seg som en synlig tumor til forskjell fra maligne tilstander i viscera. Brystkreftsykdommen var tabubelagt og ble sjeldent nevnt utenfor de medisinske lærebøker. Å snakke åpent om sykdommen, er en særdeles nylig foreteelse.

Brystkreft i kunsten

Brystene har opp gjennom tidene vært tildekket av bluferdighetshensyn. Utenom legene var det én yrkesgruppe som hadde anledning til å se kvinnebryster, studere dem inngående og også forevige dem – nemlig kunstnerne. De gjenga meget nøye brystenes utseende. Av denne grunn er det en rekke malerier som gjengir kvinner med en tumor i brystet. Den første vi kjenner er La Fornarina, Rafaels verk fra ca. 1518. Her får man inntrykk av en tumor i øvre venstre kvadrant. Riktigheten av dette er blitt utfordret av mange deriblant den kjente engelske kirurg, professor Michael Baum som setter et stort spørsmålstegn ved om det er en cancer. Andre meget kjente kunstverk er Rembrandts «Bathseba i badet». Her ser man også en tumor i øvre laterale venstre kvadrant. Kvinnen som satt modell som Bathseba het Hendrickje Stoffels (1626 – 1663) var Rembrandts husholderske og elskerinne. Hun ble ansatt som Rembrandts husholderske og sykepleier for Rembrandts sønn Titus etter tapet av konen Saskia ca. i år 1649. Stoffels ble bare 37 år gammel.Det hevdes at hun døde av metastatisk brystkreft, mens andre hevder hun døde av en pest i 1663. Et tredje bilde verdt å trekke fram er Il Ceranos ”Madonna frir Milano fra pesten” hvor en kvinne med barn viser et høyre bryst med en ulcererende tumor.

 

Historien om årsaker til kreft

Galen mente at brystkreft ble forårsaket av for mye svart galle. Han tok til orde for at enkelte svulster var mer aggressive enn andre. På den tiden var brystkreft en systemsykdom og kirurgi var ikke aktuelt.

Galens lære kastet sine lange skygger over medisinen fram til 1600-tallet. I 1680, utfor-
dret den franske legen Francois de la Boe Sylvius
Galens teorier om for mye svart galle som årsak til kreft. Han mente det var en kjemisk prosess som omdannet lymfevæske fra å være sur til å være etsende/gjennomtrengende.

I 1730-årene mente Pariserlegen Claude-Deshais Gendron at kreft utviklet seg når
nerve og kjertelvev blandet seg med lymfekar.

I 1713 kom Bernardino Ramazzini med hypotesen om at den høye forekomst av brystkreft hos nonner skyldtes mangel på sex. Uten regulær seksuell aktivitet ville de reproduktive organer forfalle og kreft utvikles. Observasjonen av at nonner hadde mer brystkreft, står seg også i dag, men det er ikke selve mangelen på sex som det nå forklares med, men at nonner ikke drar nytte av svangerskaps beskyttende effekt.

Friedrich Hoffman fra Preussen fulgte opp Ramazzini teori og postulerte at kvinner som
hadde regulær seksuell aktivitet, men som likevel utviklet kreft, praktiserte en form for kraftfull sex. Dette kunne i sin tur føre til lymfeblokade som igjen kunne føre til kreft..

Andre årsaksteorier som ble lansert, var brystmelk som klumpet seg (Morgagni), pussfylte betennelser i brystet (de Gorter), mentale forstyrrelser (Le Cat de Rouen), barnløshet (Heister) og inaktivitet (diverse).

Kirurgi

 

I 1757 foreslo den franske legen Henri Le Dran å behandle brystkreft ved å fjerne tumor kirurgisk så lenge man også fjernet infiserte lymfeknuter i armhulen. Claude-Nicolas Le Cat delte dette synspunktet og hevdet at kirurgi var den eneste måten å behandle brystkreft på. Dette førte etter hvert til utviklingen av radikal mastektomi og meget ekstensiv fjernelse av brystet.

På 1800-tallet kom utviklingen av antiseptikk, anestesi og blodtransfusjon som økte sjansene for å overleve det kirurgiske inngrepet. Transfusjoner var imidlertid ikke alltid vellykket da man ikke kjente blodtypen.

New Yorkeren William Halsted gjorde radikal mastektomi til gullstandard. I 1898 presenterte han 76 mastektomikasuistikker for American Surgical Association. Dette ble et gjennombrudd. Halsteds operasjons forble den vanligste operasjonsmåten for brystkreft til siste tredel av det 20. århundret.  Foruten å fjerne hele brystet, skar kirurgen bort hele pectoralismuskulaturen som dekket brystveggen. De mindre musklene ble også fjernet for at kirurgen skulle få lettere tilgang til armhulen (aksillen) og kunne ta ut lymfeknuter og omkringliggende fettvev. Selv om denne operasjonsmetode nok reddet mange kvinneliv – kanskje millioner – var det mange kvinner som ikke ønsket denne behandlingen pga. det skjemmende utseendet som fulgte og komplikasjonene som f.eks. groteske lymfødemtilstander.

George Beatson hadde i 1895 vist at å fjerne ovariene hos kvinner med lokalavansert bryst-
kreft, fikk tumor til å krympe. Haldsteds radikale mastektomi ble etter dette ofte kombinert med ooforektomi. Senere forsøkte man også adrenalektomi (Charles Huggins, 1952) og hypofysektomi (Svenskene Rolf Luft (endokrinolog) og Herbert Olivecrona (neurokirurg), 1953) for å stoppe annen østro-
genproduksjon når eggstokkene var fjernet.

Brystbevarende operasjone

 

Bernhard Fisher utfordret ”more is better” dogmet. Fisher startet brystbevarende operasjoner i 1973 og gjennomførte randomiserte studier hvor han sammenlignet mastektomi med lumpektomi og lumpektomi pluss strålebehandling og fant at lumpektomi pluss stråling var like bra som mastektomi. Men det tok tid å overbevise kollegene om riktigheten og viktigheten av dette. Umberto Veronesi i Italia gjorde mye av det samme, men valgte kvadrantektomi i stedet for lumpektomi. Også han fant at begrenset kirurgi med strålebehandling var like godt som mastektomi. I Norge tok det lang tid før metoden kom i bruk og fremdeles er vi i en situasjon hvor langt flere kvinner kunne bli operert brystbevarende enn hva som gjøres.

Adjuvant behandling

Kunnskapen om at brystkreft kunne spre seg på et tidlig tidspunkt og dermed ikke var kurabel ved kirurgi eventuelt kirurgi pluss strålebehandling alene, økte i siste halvdel av 1900-tallet.. Det førte til tanken på potensiell nytte av tilleggsbehandling med hormoner og/eller cytostatika som hadde som mål å utrydde maligne celler på avveie. Det fikk benevnelsen adjuvant behandling. I Norge var hematologen Roar Nissen-Meyer (1914 – 2008) en pioner. Allerede i 1965 startet han en skandinavisk multisenterstudie med seks dager cyklofosfamid 5 mg/kg legemsvekt/dag i seks dager inkludert operasjonsdagen.

Fra 1970-tallet og til nå har det skjedd en enorm utvikling når det gjelder adjuvant behandling. Sammen med mammografiscreening har tilleggsbehandling med cytostatika og antiøstrogener/aromatasehemmere og introduksjon av ett års behandling med trastuzumab i adjuvant behandling av HER2-positiv brystkreft, ført til en stadig bedring av prognosen for brystkreft. Tendensen i dag er at kirurgien blir stadig mindre omfattende uten at det skjer en forverring av prognosen. Cytostatika, endokrin behandling og strålebehandling kompenserer for dette. Spørsmålet er i dag: Går det en grense og i så fall hvor er den.

Behandling av metastatisk brystkreft

Endokrin behandling:

Endokrin behandling:

Ca. 75 % av all brystkreft er endokrint følsom reflektert i østrogenreseptor (ER) og progesteronreseptor (PgR) positivitet. Det gjør det mulig å påvirke sykdommen med endokrine midler.

Som nevnt tidligere viste George Beatson i 1895 at å fjerne ovariene hos kvinner med lokalavansert brystkreft, fikk inoperable tumores til å krympe. Det var imidlertid James Stanley Boyd – også fra England – som best dokumenterte effekten ooforektomi på avansert/metastatisk cancer. Den 4. februar 1899 publiserte han sine første observasjoner i British Medical Journal. Han rapporterte en responsrate på 35 % (19/54).

I de følgende 50 årene eksperimenterte leger med et utvalg av menneskeskapte østrogenlignende kjemikalier som f.eks. stilbøstrol (1937). Selv om man kunne registrere effekter,
var bivirkningene av en slik art at det ikke egnet seg for utstrakt bruk. På midten av 60-tallet hadde man møtt veggen. På omtrent samme tid forsket man i ICI (nå Astra Zeneca)
på forskjellige østrogenlignende kjemikaliers virkning på rotters reproduksjonssystem. Man var på leting etter p-piller og kolesterolsenkende medikamenter. Man utviklet et stoff som man kalte ICI 46474, men på grunn av manglende støtte og konkurrerende aktiviteter, ble utviklingen satt på hold.

En blanding av flaks og god bedømmelsesevne, vurdering fram og tilbake på begge sider av Atlanteren og Nixons lansering av «The war on cancer», førte til fornyet interesse i å utvikle
en østrogenblokker for behandling av brystkreft.

ICI 46474 ble utviklet til tamoxifen. Tidlig på syttitallet begynte man å gi det til pasienter. Stoffet fikk lisens i Storbritannia i 1972 under navnet Nolvadex®. Man var i begynnelsen usikker på hva som var den optimale dosen av tamoxifen. På 70-tallet ble det derfor gjort mange studier både i Europa og USA. Utover i 80-årene begynte resultatene å komme når det gjaldt behandling av metastatisk sykdom, men man fant også at antiøstrogenet kunne redusere risikoen for tilbakefall. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) kom med sine første publikasjoner.

“Tamoxifen is the most important drug in the history of medical oncology.” sa Dr. Harold J. Burstein, Dana-Farber Cancer Institute, Boston til The New York Times i 2004. ”It has saved more lives than anything we do for cancer patients.”

Tamoxifen ble en ubestridt ener i behandlingen av hormon reseptor positive sykdom. Man brukte også megestrol acetat (Megace®) og medroxyprogesteron acetat (Farlutal®, Provera®) i behandlingen. Effekten var ganske lik tamoxifenets, men bivirkningene var langt flere og alvorligere. Aminoglutetemid (Orimeten®) var den første aromatasehemmeren som ble tatt i bruk i behandling av metastatisk brystkreft for 30 – 35 år siden. Rundt millenniumskiftet kom 3. generasjons aromatasehemmere (anastrozol (Arimidex®), exemestan (Aromasin®), letrozol (Femar®)). Aromatasehemmere brukes hos postmenopausale kvinner både i metastatisk sammenheng, men også adjuvant.

I det første tiåret etter milleniumskiftet kom antiøstrogenet fulvestrant (Faslodex®) som nå er en etablert del av vårt armamentarium.

Everolimus (Afinitor®) er en mTor-hemmer som synes å heve endokrin resistens og bedre effekten av endokrin behandling. Den er gitt både i kombinasjon med aromatasehemmer og tamoxifen.

Andre stoffer som prøves ut i kombinasjon med endokrine midler er PI3K-hemmere og Cyklin D kinasehemmere.

Kjemoterapi

Tidlig på 1900-tallet begynte den berømte tyske kjemiker Paul Ehrlich å utvikle medikamenter for å behandle infeksjonssykdommer. Han brukte begrepet kjemoterapi. Han
var også interessert medikamenter som kunne
brukes mot kreft, men var ikke veldig optimistisk. Over døren der han jobbet hang et skilt hvor det stod: “Give up all hope oh ye who enter.” Fram til midt på 60-tallet domi-
nerte kirurgi og strålebehandling i brystkreftbehandlingen. Mot slutten av 60-tallet begynte man å prøve kjemoterapi ved avansert brystkreft med oppløftende resultater.

L-PAM (L-phenylalanin mustrad) og CMF var virksomme i metastatisk kreft med responsrater opp til 50 % og komplett remisjon hos 20%. De kunne også bli gitt poliklinisk.

Dermed ble de også kandidater for bruk i adjuvant setting.

Doxorubicin var i bruk i Norge fra sent på 70-tallet, enten i kombinasjon eller som monoterapi (Lavdose adriamycin). Fu-Mi (5-FU og Mitomycin C) som kom senere, var et regime med lite toksisitet. FAC-kurene stod sentralt på 90-tallet FAC ble til FEC med epirubicin i stedet for doxorubicin. Først på slutten av 90-tallet ble taxanene tatt i bruk i Norge. De hadde da lenge vært i bruk i behandlingen av ovarialcancer og i våre naboland også mot brystkreft. En nordisk samt en canadisk studie endret dette.

De nyeste tilskudd av cellegifter er vinorelbine (Navelbine®), capecitabine (Xeloda®), gemcitabine (Gemzar®), og eribulin (Halaven®).

Anti-HER2-behandling 

Bioteknologiselskapet Genentech utviklet trastuzumab (Herceptin®) sammen med UCLA og fikk FDA-godkjenning i 1998. Medikamentet ble først oppdaget av Ullrich og Shepard, men det er Dennis Slamons arbeid som er mest kjent for oss brystonkologer. «Living proof» er en film som er laget om hans arbeid. Historien begynner i 1979 da Robert Weinberg identifiserte HER2-genet. Det gikk 5 år fra påvisningen av HER2-genet (neu-onkogenet) til man identifiserte det proteinet genet koder for. Deretter gjenstod det å finne ut hvilken rolle dette proteinet har i forskjellige kreftsykdommer. Dennis Slamon kom inn i bildet i 1986. I 1987 kom publikasjonen som viste at overekspresjon av HER2 medførte større risiko for tilbakefall og død. Veien derfra og til bruken av trastuzumab var lang og kronglete og det var langt fra selvfølgelig at trastuzumab skulle utvikles videre. Det var ikke langt unna at det ble vraket. Slik gikk det heldigvis ikke. Historien om trastuzumab og senere anti-HER2-behandlinger er en suksesshistorie. Pivotalstudiene som begynte i 1995, stoppet inklusjonen i 1997 og ble publisert i New England Journal og Medisin i 2001, endret dramatisk prognosen for kvinner med HER2-positiv metastatisk brystkreftsykdom.

Senere har en rekke andre medikamenter
rettet mot HER2-reseptor kommet: tyrosinkinase-hemmeren lapatinib (Tyverb®, antistoffet pertuzumab (Perjeta®) og antistoff/cytostatikum-konjugatet trastuzumab/emtansine (Kadzyla®).

Pertuzumab binder seg til en annen region på HER2-reseptor enn trastuzumab og gir en tilleggseffekt. Cleopatra-studien viste at å kombinere docetaxel/trastuzumab og pertuzumab førte til nesten 16 måneder i forlenget totaloverlevelse sammenlignet med docetaxel og trastuzumab alene. Detter er ganske enestående i behandling av metastatisk cancer. Så langt har det ikke imponert Beslutningsforum som tar stilling til innføring av dyre medikamenter. Det har også avslått bruken av trastuzumab/emtansine som bl.a. er anbefalt av ASCO (og NBCG) som 2. linjes behandling av metastatisk HER2-positiv brystkreft.

Trastuzumab i adjuvant sammenheng ble innført i 2005. Både pertuzumab og trastuzumab/emtansine er nå med i prospektive randomiserte studier for å se om de kan løfte overlevelsen ytterligere.

Behandlingen av brystkreft er i rivende utvikling. Kirurgien blir gradvis mindre omfattende. Det kommer stadig nye medikamenter. «Det er vanskelig å spå – især om fremtiden» sa Storm P. Det er ikke vanskelig å spå at brystkreftbehandlingen om 15 – 20 fra i dag, vil være vesentlig annerledes enn hva den er i dag.