Bruk av avanserte MR-teknikker for forbedret responsevaluering og behandling av pasienter med hjernekreft

Line Brennhaug Nilsen og Kyrre Eeg Emblem. Avdeling for Diagnostisk Fysikk, Oslo Universitetssykehus

---

Magnetisk resonans (MR)-avbildning har i dag en sentral rolle innen diagnostisering, behandling og oppfølging av de fleste kreftformer, deriblant hjernekreft. I tillegg til å gi svært god framstilling av tumorvevets utbredelse, kan mer avanserte MR-teknikker også brukes til å måle fysiologiske egenskaper i vevet. Eksempler på dette er måling av diffusjon av vann og blodstrøm. Disse egenskapene vil typisk være forskjellig i tumor- og normalvev, og også endre seg som følge av behandling. Slike avanserte MR-teknikker har et stort potensial innen persontilpasset kreftbehandling. Håpet er at teknikkene kan brukes til å forstå hvilke – og hvordan – kreftpasienter responderer på de ulike behandlingene. Vår forskningsgruppe ved Avdeling for Diagnostisk Fysikk, Oslo Universitetssykehus (OUS), anvender slike teknikker i kliniske studier av pasienter med hjernekreft med mål om å forbedre responsevalueringen, og gjennom dette optimalisere kreftbehandlingen. Her beskriver vi nærmere to av gruppens pågående studier. Den første er et prospektivt  observasjonsstudium, TREATMENT, som bruker den funksjonelle MR-teknikken Vessel Architectural Imaging til å bedre forstå responsen på stereotaktisk strålebehandling og immunterapi i pasienter med metastaser til hjernen. I tillegg ble gruppens leder, Kyrre Emblem, nylig tildelt forskningsstøtte fra det Europeiske Forskningsrådet (ECR) for et annet prosjekt, ImPRESS, hvor vi blant annet ønsker å etablere en MR-teknikk i Norge for måling av stivhet i hjernevevet.

Hjernekreft inkluderer noen av de mest dødbringende kreftformene vi kjenner. Det primære målet for behandling er først og fremst å begrense tumorvekst. Selv etter mange år med dedikert forskning på sykdommen består konvensjonell behandling fremdeles hovedsakelig av kirurgi, kjemoterapi og stråleterapi. Miljøet ved OUS diagnostiserer, behandler og følger opp over 100 pasienter med primær hjernekreft hvert år. I tillegg behandler sykehuset opp mot det dobbelte antall pasienter med metastatser til hjernen. Forskerne ved OUS har omfattende erfaring med denne pasientgruppen, hvorpå hjernen også muliggjør uovertruffen MR-diagnostikk av svært høy kvalitet og kompleksitet. Dette skyldes hovedsakelig godt utviklede modeller og minimal bevegelse. Forskerprosjektene omtalt her er finansiert av uavhengige, ikke-kommersielle aktører. Disse inkluderer hovedsakelig Norges Forskningsråd, Helse
Sør-Øst, Kreftforeningen og ERC. Alle pasienter er voksne og av begge kjønn.

TREATMENT – forbedret vurdering av behandlingsrespons i pasienter med metastase til hjernen

Stadige forbedringer innen diagnostikk og behandling av kreftsykdom gjør at pasientene lever lenger. Likevel opplever mange tilbakefall, og en økende andel kreftpasienter får spredning til hjernen (20–35 % av alle kreftpasienter¹). Forventet levetid for denne pasientgruppen varierer og kan være så kort som få måneder. Behandlingsalternativer for pasienter med én eller flere metastaser til hjernen inkluderer kirurgi, kjemoterapi og strålebehandling av hele hjernen, hvor sistnevnte nå i vesentlig grad erstattes av målrettet strålebehandling med høy dose fra 15-25 Gy fordelt på en til tre fraksjoner (stereotaktisk strålebehandling). Immunterapi er også blitt aktuelt for noen undergrupper av pasienter med hjernemetastaser.

Dagens internasjonale retningslinjer for responsvurdering etter kreftbehandling er utformet av RANO-gruppen (Response Assessment in Neuro-Oncology) og baserer seg i stor grad på å måle tumorstørrelse på kontrastforsterkede MR-bilder. Her vil tumor «lyse opp» som følge av kontrastmiddelet som blir injisert under MR-undersøkelsen (Figur 1). En utfordring for størrelsesbasert responsvurdering er at behandlinger som stereotaktisk strålebehandling og immunterapi, kan føre til nekrose eller endringer i hjernevevet som også gir økt kontrastoppladning og lyser opp på MR-bildene. Pseudoprogresjon kan lett forveksles med ekte tumorvekst og gjør den radiologiske responsvurderingen svært utfordrende (Figur 1).

For å adressere behovet for ny kunnskap i responsvurderingen av pasienter med metastaser til hjernen, startet forskergruppen i 2016 opp et samarbeid med radiologer, onkologer, fysikere, radiografer og studiesykepleiere fra OUS, Sørlandet sykehus, Sykehuset Østfold og St. Olavs Hospital/NTNU. Studien fikk navnet TREATMENT (‘Improved Therapy Response Assessment in Metastatic Brain Tumors’) med et mål om å etablere en ny diagnostisk rutine for pasienter med hjernemetastaser fra lungekreft og malignt melanom. Hypotesen er at stereotaktisk strålebehandling og immunterapi påvirker blodårene i og rundt metastasene, og at vaskulære biomarkører dermed vil gi innsikt i de fysiologiske mekanismer som har betydning for behandlingsresponsen. Studien inkluderer prospektive MR-undersøkelser hver tredje måned, hvor vi blant annet måler det vaskulære nettverket ved bruk av Vessel Architectural Imaging (VAI)^2,3. Ved tradisjonelle MR-baserte blodstrømsmålinger, såkalt perfusjonsavbildning, kan man få et mål på mengden blod i tumor og omkringliggende vev. Med VAI metoden kan man i tillegg hente ut viktig informasjon om hvilke typer blodårer som finnes i tumor, hvor store de er og hvor godt disse blodårene vil være i stand til å levere næring og oksygen til omkringliggende vev. Metoden er utviklet i samarbeid med et forskningsmiljø på Harvard Universitetet og Massachusetts General Hospital i Boston, USA. Her har metoden blitt brukt til å vise at anti-neoplastisk terapi kan forbedre mikrosirkulasjonen og oksygenmetning, samt redusere blodårestørrelsen i pasienter med glioblastom. I TREATMENT-studien er det så langt inkludert 56 pasienter av et ønsket antall på 100 pasienter med opp til 18 måneders oppføling.

Analyse av vaskulære MR-mål fra de 29 første pasientene tyder på at de vaskulære forholdene i og rundt metastasene allerede før stereotaktisk strålebehandling kan gi en pekepinn på hvordan pasientene vil respondere på behandlingen⁴. Det viser seg at metastaser som har et normalfungerende vaskulært nettverk i omkringliggende vev før stereotaktisk strålebehandling responderer godt på behandlingen. Metastaser som før behandling derimot har et unormalt vaskulært nettverk i omkringliggende vev, karakterisert av store områder med lav blodstrøm (Figur 1, F) og et dårlig fungerende kar-nettverk, i større grad utvikler forbigående stråleskader i vevet gjenspeiles med økt kontrastoppladning og tilsynelatende tumorvekst. Etter hvert som det inkluderes flere pasienter, ønsker vi også å undersøke om det før behandling er mulig å skille metastaser som vil få slik forbigående stråleskade fra metastaser som kun vil oppleve videre tumorvekst.

I motsetning til total hjernebestråling, er det ved stereotaktisk strålebehandling mulig å gi svært høye doser til tumor uten å gi tilsvarende høye doser til omkringliggende hjernevev. Dette åpner for rebestråling med stereotaksi ved utvikling av nye metastaser. Det viser seg imidlertid at dersom en stor nok andel av det normale hjernevevet får relativt høye stråledoser (10-15 Gy), øker sannsynligheten for å utvikle strålenekrose. Strålenekrose kan være forbigående uten å påvirke pasienten, men kan alternativt føre til endret kognitiv tilstand og redusert livskvalitet, og i enkelte tilfeller død⁵. I TREAMENT-studien ønsker vi også å undersøke om vaskulære MR-mål kan gi økt kunnskap om hvilke stråledoser som fører til strålenekrose og andre vaskulære endringer i omkringliggende hjernevev. Dette kan ha betydning for hvordan vevet er i stand til å tåle nye runder med stereotaktisk strålebehandling og bidra til å optimalisere stråleplanleggingen. Preliminære resultater tyder på at selv i områder som får svært lave stråledoser, vil det være forbigående endringer i det vaskulære nettverket⁶. Hvilken klinisk betydning dette har er det foreløpig for tidlig å si noe om.

ImPRESS – redusert blodstrøm i hjernekreft grunnet økt trykk

Selv om et nytt terapeutisk legemiddel effektivt påvirker en helt spesiell mekanisme eller en svært spesifikk molekylær variant, tar de fleste kreftmedisiner ikke hensyn til mange av de andre komponentene i mikromiljøet som også regulerer tumorvekst. Hovedhypotesen bak ImPRESS- (‘Imaging Perfusion Restrictions from Extracellular Solid Stress’) studien er at mekaniske krefter begrenser perfusjonen i kreftsvulstens mikromiljø og dermed øker behandlingsresistensen mot de fleste behandlingsformer. Mer kunnskap om disse mekanismene kan derfor ha svært stor nytte for fremtidig pasientbehandling.

ImPRESS-prosjektet ønsker å etablere et nytt paradigme innen medisinsk avbildning basert på følgende observasjoner; (I) dyrestudier antyder at en voksende kreftsvulst med tilhørende økt stivhet i det omkringliggende bindevevet kan presse kreftsvulstens blodårer sammen og dermed redusere blodstrømmen; (II) redusert blodstrøm som følge av slike mekaniske krefter er enda ikke påvist i pasienter med kreft; og (III) det finnes ingen tilgjengelige radiologiske metoder for å måle respons av medisiner som potensielt kan redusere slike mekaniske krefter. ImPRESS-studien inkluderer pasienter med primær og metastatisk hjernekreft, og vil bruke nye bildeteknikker som måler både mekaniske krefter og perfusjon ved bruk av MR. Fordi de mekaniske kreftene fra en kreftsvulst er mye høyere i mennesker (35-142 mmHg) enn hos dyr (2-60 mmHg), vil ikke en preklinisk analog gi tilstrekkelig kunnskap. Håpet er å bedre forstå hvilke mekanismer som reduserer effekten av dagens kreftmedisiner direkte i mennesker.

MR perfusjon utføres som ved standard undersøkelse, inkludert måling av blodårestørrelse. For avbildning av stivhet i hjernevevet vil vi utføre såkalt MR Elastografi (MRE). MRE utføres ved å bruke et MR-kompatibelt oppsett for å fremskaffe mekaniske bølger i bløtvev. Oppsettet består av en mekanisk vibrator som styres via en dedikert PC på utsiden av MR-rommet. Vibratoren legges mot pasientens hode og induserer lav-frekvente (10-60 Hz) mekaniske bølger inn i hjernevevet. Dette er en veletablert teknikk for avbildning av lever, hvor den har lang brukserfaring. Etter flere års bruk innen forskning ansees metoden også som harmløs for hjerneavbildning. Via en PC utenfor MR-rommet synkroniseres så vibrasjonene med MR-opptaket for å fremskaffe MR-bilder som viser den mekaniske bølgens forplantning i vevet. Dette gir oss mulighet til å måle bølgeforplantningen og dermed stivheten i vevet (Figur 2). MR-målingene vil deretter sammenlignes med vevsprøver av pasienten under bildeveiledet nevrokirurgi.

I siste del av denne studien ønsker vi å teste medisiner som muligens kan redusere vevsstivheten i kreftsvulstens mikromiljø. Retrospektive metaanalyser i mennesker har vist at en bestemt type blodtrykksmedikamenter, såkalte angiotensin reseptorblokkere, kan forlenge tiden før tilbakefall og sykdomsforverring, samt forlenge total overlevelse i kreftpasienter⁷. Basert på funn fra dyrestudier tror vi dette skyldes en ekstra egenskap ved disse medisinene som reduserer trykket omkring blodårene i kreftsvulsten og dermed bedrer effekten av tradisjonell kreftbehandling⁸. Selv om dette er såkalt ‘off-label’ behandling, har denne typen blodtrykksmedikamenter vært godkjent i flere tiår for pasienter med høyt blodtrykk og er således en relativt billig behandlingsform med en god sikkerhetsprofil.

Konklusjon

Radiologisk størrelsesbasert responsvurdering etter SRS av metastaser til hjernen, især i kombinasjon med immunterapi, er svært utfordrende på grunn av pseudoprogresjon. Størrelsesbasert responsevaluering er også utilstrekkelig for mange andre kreftdiagnoser der effektiv behandling ikke nødvendigvis fører til umiddelbar reduksjon i tumor. I fremtiden bør radiologiske responskriterier ikke bare være basert på tumorstørrelse, men også reflektere vaskulære, metabolske og strukturelle forandringer i kreftsvulsten og dets mikromiljø. Optimal avlevering av medikamenter er avhengig av mikromiljøets funksjonelle egenskaper, og robuste metoder for å kartlegge disse egenskapene vil kunne bidra til mer effektiv behandling. I TREATMENT- og ImPRESS-studiene er det etablert nye paradigmer i diagnostisering av hjernekreft som inkluderer MR-basert måling av vaskulære parametere utover tradisjonelle perfusjonsmål, samt stivheten i vevet. Forskningsgruppen ved OUS håper at MR-teknikkene kan bedre responsevalueringen og behandlingen til kreftpasienter i nær fremtid.

Radiologisk størrelsesbasert responsvurdering etter SRS av metastaser til hjernen, især i kombinasjon med immunterapi, er svært utfordrende på grunn av pseudoprogresjon

---

Referanser:

1. Arvold et al. Updates in the management of brain metastases. Neuro Onocl. 2016 Aug;18(8):1043–65.
2. Emblem et al. Vessel architectural imaging identifies cancer patient responders to anti-angiogenic therapy. Nat Med. 2013 Sep;19(9):1178–83 .
3. Digernes et al. A theoretical framework for determining cerebral vascular function and heterogeneity from dynamic susceptibility contrast MRI. J Cereb Blood Flow Metab. 2017 June;37(6):2237-48 .
4. Digernes et al.  Brain metastases with poor vascular function are susceptible to pseudoprogression following stereotactic. Adv Radiat Oncol 2018 May; In press
5. Chao et al. Challenges with the diagnosis and treatment of cerebral radiation necrosis. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013 Nov 1; 87(3):449-57.
6. Nilsen et al. Vascular responses to stereotactic radiosurgery of metastases to the brain. 2018 April;ESTRO37.
7. Sun et al. Do renin-angiotensin system inhibitors influence the recurrence, metastasis, and survival in cancer patients?: Evidence from a meta-analysis including 55 studies. Medicine (Baltimore). 2017;Mar;96(13):e6394.
8. Chauhan et al. Angiotensin inhibition enhances drug delivery and potentiates chemotherapy by decompressing tumour blood vessels. Nat Commu. 2013;4:2516.