OnkoNytt

AXL – et potensielt mål innen kreftbehandling?

onkoadmin

Av Marius Lund-Iversen, Overlege, Avdeling for patologi, Oslo universitetssykehus

Marius Lund-Iversen.

Marius Lund-Iversen.

AXL er et protein som er del av TAM (tyro, axl, mer) familien innenfor tyrosin kinase reseptorer. Genet som koder for proteinet er lokalisert på kromosom 19q13.2 og består av 20 eksoner. Proteinet ble beskrevet med navnet axl første gang i 1991 etter at det ble isolert i celler fra kronisk myelogen leukemi (1). Liganden er gas 6 (growth arrest specific 6), et vitamin K avhengig protein som har 44% homologi med protein S (2).

AXL ekspresjon er påvist i mange typer svulster, men det er ikke påvist noen kjent mutasjon i genet som årsak til overuttrykk av proteinet (3).

Både AXL og gas 6 er vist å ha viktige roller innenfor vaskulær hemostase, samt som en faktor i tumorutvikling(4).

Både in vivo og in vitro undersøkelser av AXL ekspresjonen har vist at høy ekspresjon er korrelert til dårligere overlevelse og mer avansert tumorstadium i ikke småcellede lungekarsinomer (5, 6).

I samarbeid med en gruppe på Stanford undersøkte vi (Lund-Iversen M, Helland Å og Brustugun OT) 127 ikke småcellede lungekarsinomer for uttrykk av AXL. Dette ble presentert som en poster på ”American Society of Clinical Pathology, annual meeting” i Boston i november 2012.

Figure 1 A: Negativt tumorvev. De positive strukturene er små karspalter.

Figure 1 B: Tumorvev med middels uttrykk av AXL.

Figure 1 C: Tumorvev med sterkt uttrykk av AXL.

Alle tumorene vi undersøkte var i opererte i tidlig stadium. Det ble laget TMA (tissue micro array) av alle tumorene med tre 1mm stanser fra hver tumor. Tilstedeværelsen av AXL ble undersøkt med immunhistokjemi og fargingen ble vurdert som negativ, middels og sterk (figur 1).

Figur 2: Ciliert bronkialt epitel med uttrykk av AXL i basale celler og i underliggende små kar.

Vi fant også at AXL er uttrykt i basallaget i normalt bronkialt epitel og i små karspalter (figur 2). Dette kan tolkes som at AXL har en rolle også i normal vevshemostase.

Våre funn viste at høyt uttrykk av AXL var forbundet med dårligere overlevelse, mens de svulstene som var negative for AXL hadde bedre overlevelse.  Disse funnene er i overenstemmelse med det en finner ved litteratursøk (4-7).

AXL er et aktuelt terapeutisk mål i flere typer maligniteter, og det er vist i in vitro og in vivo forsøk at målrettet hemming bremser tumorutviklingen (7-9).

Per i dag er det ikke kommersielt tilgjengelige anti-Axl medisiner til humant bruk, men AXL hemmes trolig til dels av de tyrosinkinasehemmerene som per i dag brukes, samtidig er det vist at aktivering av AXL er forbundet med resistens mot EGFR hemmere (10). Tyrosinkinasehemmere som brukes i dag er således ikke tilstrekkelige for inaktivering av signalene som oppstår som følge av AXL aktivering.

AXL er et protein som det forskes mye på, og det er utført en fase 1a studie der man så på toleransen av selektiv AXL kinase hemmer hos 32 friske forsøkspersoner (11). Det er en begynnelse, men det ligger nok fortsatt noe frem i tid før det kan tilbys AXL hemming som del av rutinebehandlingen for maligniteter.  Ettersom overuttrykk av proteinet er påvist i flere typer maligniteter og mye data tyder på AXL sin essensielle rolle i tumorutviklingen kan potensialet for en AXL hemmer være stort.

Referanser:
  1. O´Bryan JP, Frye RA, Cogswell PC et al. Axl, a transforming gene isolated from primary human myeloid leukemia cells, encodes a novel receptor thyrosine kinase. Mol cell biol, 1991 Oct; 11(10): 5016-31.
  2. Manfioletti G, Brancolini C, Avanzi G et al. The protein encoded by a growth arrest-specific gene (gas6) is a new member of the vitamin K-dependent proteins related to protein S, a negative coregulator in the blood coagulation cascade. Mol cell biol, 1993 Aug;13(8): 4976-85.
  3. http://atlasgeneticsoncology.org/Genes/GC_AXL.html
  4. Laurance S, Lemarié CA, Blostein MD. Growth arrest-spesific gene (gas6) and vascular hemostasis. Adv. Nutr. 3: 196-203, 2012
  5. Shieh YS, Lai CY, Kao YR et al. Expression of Axl in lung adenoacrcinomas and correlation with tumor progression. Neoplasia, Vol 7, No 12 Dec 2005, 1058 – 64.
  6. Ishikawa M, Sonobe M, Nakayama E et al. Higher expression of receptor tyrosine kinase Axl, and differential expression of its Ligand, Gas6, predict poor survival in lungadenocarcinoma patients. Ann Surg Oncol (2013) 20: S467-S476.
  7. Ye X, Stawicki S, Couto S et al. An anti-Axl monoclonal antibody attenuates xenograft tumor growth and enhances the effect of multiple anticancer therapies. Oncogene 2012;29:5254-64.
  8. Leconet W, Larbouret C, Thomas G et al. Preclinical validation of AXL receptor as a target for antibody-based pancreatic cancer immuntherapy. Oncogene 2013 (November);1-10.
  9. Demarest SJ, Gardner J, Vendel MC et al. Evaluation of Thyro3 expression, Gas6-mediated Akt phosphorylation, and the impact of anti-Thyro3 antibodies in melanoma cell lines. Biochemistry 2013 May 7;52:3012-18.
  10. Zhang Z, Lee JC, Lin L et al. Activation of the AXL kinase causes resistance to EGFR- targeted therapy in lung cancer. Nature genetics, Vol 44;8: AUG 2012, 852 – 860.
  11. http://www.bergenbio.com/news_events/view/pr_1397143286
Exit mobile version